Składniki aktywne: Dronedaron
MULTAQ 400 mg tabletki powlekane
Dlaczego stosuje się Multaq? Po co to jest?
MULTAQ zawiera substancję czynną o nazwie dronedaron. Należy do grupy leków zwanych antyarytmikami, które pomagają regulować bicie serca.
MULTAQ stosuje się, jeśli u pacjenta występują problemy z biciem serca, takie jak bicie serca o nieregularnym rytmie (migotanie przedsionków), a leczenie zwane kardiowersją przywróciło częstość akcji serca do normy.
MULTAQ zapobiega nawrotowi problemu nieregularnego bicia serca. Lekarz rozważy wszystkie dostępne opcje leczenia przed przepisaniem MULTAQ.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować preparatu Multaq
Nie należy przyjmować MULTAQ:
- jeśli pacjent ma uczulenie na dronedaron lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
- jeśli u pacjenta występują problemy dotyczące nerwów serca (blok serca). Twoje serce może bić bardzo wolno lub możesz odczuwać zawroty głowy. Jeśli masz wszczepiony rozrusznik serca z powodu tego typu problemu, możesz wziąć MULTAQ
- jeśli masz bardzo wolne tętno (mniej niż 50 uderzeń na minutę),
- a EKG (elektrokardiogram) wykazał problem z sercem zwany „rozciągniętym odstępem QTc” (ten odstęp jest dłuższy niż 500 milisekund)
- jeśli masz rodzaj migotania przedsionków (AF) zwanego trwałym migotaniem przedsionków. W utrwalonym migotaniu przedsionków AF jest obecne od dłuższego czasu (co najmniej 6 miesięcy) i lekarz postanowił nie przywracać rytmu serca do prawidłowego rytmu przedsionków za pomocą leczenia zwanego kardiowerencją.
- jeśli u pacjenta występuje lub występował problem, który uniemożliwia sercu pompowanie krwi w organizmie tak, jak powinno (stan zwany niewydolnością serca). Mogą wystąpić obrzęki stóp lub nóg, problemy z oddychaniem podczas leżenia lub snu lub duszność podczas ruchu
- jeśli procent krwi, która pompuje serce za każdym razem, gdy się kurczy, jest zbyt niski (stan zwany dysfunkcją lewej komory)
- jeśli pacjent przyjmował wcześniej amiodaron (inny lek przeciwarytmiczny) i miał problemy z płucami lub wątrobą
- jeśli pacjent przyjmuje leki na „infekcje (w tym zakażenia grzybicze lub AIDS), na alergie, na zaburzenia rytmu serca, na depresję lub po przeszczepie (patrz „Inne leki i MULTAQ” poniżej. o rodzaju leków, których nie można przyjmować razem z lekiem MULTAQ)
- jeśli masz poważne problemy z wątrobą
- jeśli u pacjenta występują poważne problemy z nerkami
- jeśli pacjent przyjmuje dabigatran (patrz punkt poniżej „Inne leki i MULTAQ”).
Jeśli którekolwiek z powyższych dotyczy Ciebie, nie należy przyjmować MULTAQ.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Multaq
Przed rozpoczęciem stosowania leku MITAQ należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli:
- masz problem, który powoduje niski poziom potasu lub magnezu we krwi. Ten problem należy rozwiązać przed rozpoczęciem leczenia preparatem MULTAQ
- ma ponad 75 lat
- mieć stan, w którym naczynia wieńcowe dostarczające krew do serca twardnieją i kurczą się (choroba wieńcowa).
Podczas leczenia lekiem MULTAQ należy poinformować lekarza, jeśli:
- migotanie przedsionków staje się trwałe podczas przyjmowania leku MULTAQ. Musisz przerwać przyjmowanie MULTAQ
- jeśli występują obrzęki stóp lub nóg, trudności w oddychaniu podczas leżenia lub snu, duszność podczas poruszania się lub przybieranie na wadze (które są objawami niewydolności serca)
- Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z następujących objawów problemów z wątrobą: ból lub dyskomfort żołądka (brzucha), utrata apetytu, nudności, wymioty, zażółcenie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka), nietypowy kolor ciemny mocz zmęczenie (szczególnie w związku z innymi objawami opisanymi powyżej), swędzenie
- masz duszność lub suchy kaszel. Powiedz swojemu lekarzowi, który sprawdzi twoje płuca.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub nie ma pewności), przed zastosowaniem leku MULTAQ należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.
Badania serca, płuc i krwi
Lekarz może przeprowadzać badania podczas przyjmowania leku MULTAQ w celu sprawdzenia stanu zdrowia i działania leku.
- Lekarz może sprawdzić aktywność elektryczną serca za pomocą EKG (elektrokardiogram).
- Lekarz zleci badania krwi w celu sprawdzenia czynności wątroby przed rozpoczęciem przyjmowania leku MULTAQ oraz w trakcie leczenia.
- Jeśli pacjent przyjmuje pewne leki zapobiegające powstawaniu zakrzepów krwi, takie jak warfaryna, lekarz przepisze badanie krwi zwane INR, aby sprawdzić, czy lek działa prawidłowo
- Lekarz może również wykonać inne badania krwi. Wyniki jednego z badań krwi oceniających czynność nerek (poziom kreatyniny we krwi) mogą ulec zmianie po podaniu MULTAQ. Twój lekarz weźmie to pod uwagę podczas sprawdzania twoich badań krwi i użyje innego punktu odniesienia "normalnego" poziomu kreatyniny we krwi.
- Twój lekarz może przeprowadzić ocenę kliniczną twoich płuc.
W niektórych przypadkach może być konieczne przerwanie terapii MULTAQ.
Poinformuj każdą osobę, która sprawdza badania krwi, że przyjmuje MULTAQ.
Dzieci i młodzież
MULTAQ nie jest zalecany dla dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Multaq
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki.
W zależności od stanu zdrowia lekarz może zalecić stosowanie leku przeciw tworzeniu się skrzepów krwi (przeciwzakrzepowego).
MULTAQ i niektóre inne leki mogą wchodzić ze sobą w interakcje i powodować poważne skutki uboczne. Lekarz może zdecydować o zmianie dawki innych przyjmowanych leków.
Nie należy przyjmować żadnego z następujących leków razem z lekiem MULTAQ:
- inne leki stosowane w celu kontrolowania nieregularnego lub szybkiego bicia serca, takie jak flekainamid, propafenon, chinidyna, dyzopiramid, dofetylid, sotalol, amiodaron
- niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych, takie jak ketokonazol, worykanazol, itrakonazol lub posakonazol
- niektóre leki na depresję zwane trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi
- niektóre leki uspokajające zwane fenotiazynami
- beprydyl na ból w klatce piersiowej spowodowany chorobą serca
- telitromycyna, erytromycyna lub klarytromycyna (antybiotyki na infekcje)
- terfenadyna (lek przeciwalergiczny)
- nefazodon (lek na depresję)
- cyzapryd (lek do cofania pokarmu lub kwaśnego płynu z żołądka do ust)
- rytonawir (lek na AIDS)
- dabigatran (lek zapobiegający powstawaniu zakrzepów krwi).
Należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków:
- inne leki stosowane w nadciśnieniu, bóle w klatce piersiowej spowodowane chorobami serca lub innymi chorobami serca, takie jak werapamil, diltiazem, nifedypina, metoprolol, propranolol lub digoksyna
- niektóre leki stosowane w celu obniżenia stężenia cholesterolu we krwi (takie jak symwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna lub rozuwastatyna)
- niektóre leki przeciw tworzeniu się zakrzepów krwi, takie jak warfaryna
- niektóre leki na padaczkę zwane fenobarbitalem, karbamazepiną lub fenytoiną
- sirolimus, takrolimus, ewerolimus i cyklosporyna (stosowane po przeszczepie)
- ziele dziurawca zwyczajnego (dziurawiec zwyczajny) - lek ziołowy na depresję
- ryfampicyna - na gruźlicę.
MULTAQ z jedzeniem i piciem
Nie należy pić soku grejpfrutowego podczas przyjmowania leku MULTAQ.Napój ten może zwiększać stężenie dronedaronu we krwi i zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, podejrzewa, że może być w ciąży lub planuje mieć dziecko, przed zastosowaniem tego leku należy zasięgnąć porady lekarza.
- MULTAQ nie jest zalecany, jeśli jesteś w ciąży lub uważasz, że jesteś w ciąży.
- Nie należy przyjmować leku MULTAQ, jeśli jesteś kobietą, która może mieć dzieci i nie stosujesz skutecznej antykoncepcji.
- W przypadku zajścia w ciążę podczas przyjmowania MULTAQ należy przerwać przyjmowanie tabletek i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem.
- Jeśli jesteś matką karmiącą dziecko piersią, przed zażyciem MULTAQ zaleca się skonsultowanie się z lekarzem.
Prowadzenie i używanie maszyn
MULTAQ zwykle nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być jednak zaburzona przez działania niepożądane, takie jak zmęczenie (jeśli występuje).
MULTAQ zawiera laktozę
Laktoza to rodzaj cukru. Jeśli lekarz poinformował Cię, że występuje „nietolerancja niektórych rodzajów cukrów”, przed przyjęciem tego leku należy skontaktować się z lekarzem.
Dawkowanie i sposób użycia Jak stosować Multaq: Dawkowanie
Leczenie preparatem MULTAQ będzie prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu chorób serca.
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Jeśli musisz zmienić amiodaron (inny lek na nieregularne bicie serca) na MULTAQ, lekarz zachowa ostrożność.
Ile leku wziąć
Zazwyczaj stosowana dawka to jedna tabletka 400 mg dwa razy na dobę. Brać:
- jedna tabletka podczas śniadania e
- jedna tabletka podczas obiadu.
W przypadku wrażenia, że działanie leku jest za mocne lub za słabe, należy poinformować o tym lekarza lub farmaceutę.
Jak zażywać ten lek
Tabletkę należy połknąć w całości, popijając wodą podczas posiłku.Tabletki nie wolno dzielić na równe dawki.
Pominięcie przyjęcia leku MULTAQ
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Następną dawkę należy przyjąć o tej samej porze dnia, o której zwykle ją przyjmujesz.
Przerwanie stosowania leku MULTAQ
Nie należy przerywać przyjmowania tego leku bez uprzedniej konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Multaq
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub najbliższym oddziałem ratunkowym lub szpitalem.Zabierz ze sobą opakowanie leku.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Multaq
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Podczas stosowania tego leku zgłaszano następujące działania niepożądane: Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpi którekolwiek z poniższych ciężkich działań niepożądanych – może być konieczna pilna pomoc medyczna
Bardzo często (dotyczy więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- dolegliwość spowodowana nieprawidłowym pompowaniem krwi w organizmie przez serce (zastoinowa niewydolność serca). W badaniach klinicznych to działanie niepożądane obserwowano z podobną częstością u pacjentów leczonych MULTAQ iu pacjentów nieleczonych. Objawy zaburzenia obejmują obrzęk stóp lub nóg, trudności w oddychaniu podczas leżenia lub snu, duszność podczas ruchu lub przyrost masy ciała.
Często (dotyczy do 1 na 10 pacjentów)
- Biegunka, wymioty, gdy są nadmierne, ponieważ mogą prowadzić do problemów z nerkami.
- Wolne bicie serca.
Niezbyt często (dotyczy do 1 na 100 pacjentów)
- Zapalenie płuc (w tym bliznowacenie i zgrubienie płuc). Objawy obejmują duszność lub bezproduktywny kaszel.
Rzadko (dotyczy do 1 na 1000 pacjentów)
- Problemy z wątrobą, w tym zagrażająca życiu niewydolność wątroby. Objawy obejmują ból lub dyskomfort żołądka (w okolicy brzucha), utratę apetytu, nudności, wymioty, zażółcenie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka), nieprawidłowe ciemne zabarwienie moczu, zmęczenie (szczególnie w połączeniu z innymi objawami wymienionymi powyżej). , swędzenie.
- Reakcje alergiczne, w tym obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła.
Inne skutki uboczne obejmują:
Bardzo często (dotyczy więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- zmiany w wynikach badania krwi: stężenie kreatyniny we krwi
- zmiany w EKG (elektrokardiogram), nazywane według Bazetta wydłużeniem odstępu QTc.
Często (dotyczy do 1 na 10 pacjentów)
- problemy trawienne, takie jak biegunka, nudności, wymioty i ból brzucha
- czuć się zmęczonym
- problemy skórne, takie jak wysypka lub swędzenie
- zmiany w wynikach badań krwi stosowanych do sprawdzenia czynności wątroby.
Niezbyt często (dotyczy do 1 na 100 pacjentów)
- inne problemy skórne, takie jak zaczerwienienie skóry lub wyprysk (zaczerwienienie, swędzenie, pieczenie lub pęcherze)
- skóra bardziej wrażliwa na słońce
- zmiana smaku.
Rzadko (dotyczy do 1 na 1000 pacjentów)
- utrata smaku
- zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń, w tym leukocytoklastyczne zapalenie naczyń).
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą.
Możesz również zgłaszać skutki uboczne bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu raportowania.
Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku po „EXP”. Termin ważności odnosi się do ostatniego dnia wskazanego miesiąca.
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
Nie stosować tego leku, jeśli widoczne są oznaki zepsucia (patrz punkt 6 „Opis wyglądu MULTAQ i co zawiera opakowanie”).
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Inne informacje
Co zawiera MULTAQ
- Substancją czynną jest dronedaron. Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg dronedaronu (w postaci chlorowodorku).
- Pozostałe składniki rdzenia tabletki to: hypromeloza (E464), skrobia kukurydziana, krospowidon (E1202), poloksamer 407, laktoza jednowodna, koloidalna krzemionka bezwodna, magnezu stearynian (E572).
- Pozostałe składniki otoczki tabletki to: hypromeloza (E464), makrogol 6000, dwutlenek tytanu (E171), wosk Carnauba (E903).
Opis jak wygląda MULTAQ i zawartość opakowania
MULTAQ to biała, owalna tabletka (tabletka) powlekana z wytłoczoną podwójną falą po jednej stronie i liczbą „4142” po drugiej stronie.
MULTAQ tabletki powlekane dostarczany jest w nieprzezroczystych blistrach z PVC i aluminium po 20, 50, 60 tabletek oraz w opakowaniach po 100 x 1 tabletka w nieprzezroczystych blistrach z PVC i aluminium perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
MULTAQ 400 MG TABLETKI POWLEKANE FOLIĄ
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 400 mg dronedaronu (w postaci chlorowodorku).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Każda tabletka zawiera również 41,65 mg laktozy (w postaci jednowodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana (tabletka).
Białe, podłużne tabletki z wytłoczoną podwójną falą po jednej stronie i liczbą „4142” po drugiej stronie.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
MULTAQ jest wskazany do utrzymania rytmu zatokowego po udanej kardiowersji u stabilnych klinicznie dorosłych pacjentów z napadowym lub przetrwałym migotaniem przedsionków (AF). Biorąc pod uwagę jego profil bezpieczeństwa (patrz punkty 4.3 i 4.4), MULTAQ należy przepisywać wyłącznie po ocenie alternatywnych opcji leczenia.
MULTAQ nie powinien być podawany pacjentom z dysfunkcją skurczową lewej komory ani pacjentom z przebytą lub obecną niewydolnością serca.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie preparatem MULTAQ należy rozpoczynać i monitorować wyłącznie pod nadzorem lekarza specjalisty (patrz punkt 4.4).
Leczenie preparatem MULTAQ można rozpocząć w warunkach ambulatoryjnych.
Leczenie lekami przeciwarytmicznymi klasy I lub III (takimi jak flekainid, propafenon, chinidyna, dyzopiramid, dofetylid, sotalol, amiodaron) należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia MULTAQ.
Informacje na temat optymalnego czasu przejścia z amiodaronu na MULTAQ są ograniczone. Należy wziąć pod uwagę, że amiodaron może mieć długi czas działania po jego odstawieniu ze względu na długi okres półtrwania. Jeśli planowana jest zmiana, należy to zrobić pod nadzorem lekarza specjalisty (patrz punkty 4.3 i 5.1).
Dawkowanie
U dorosłych zalecana dawka to 400 mg dwa razy na dobę. Zaleca się brać
• jedna tabletka podczas śniadania e
• jedna tabletka podczas kolacji
Soku grejpfrutowego nie należy przyjmować jednocześnie z MULTAQ (patrz punkt 4.5).
W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć następną dawkę o zwykłej porze i nie powinien przyjmować dawki podwójnej.
Populacja pediatryczna
Bezpieczeństwo i skuteczność MULTAQ u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie zostały jeszcze ustalone.Brak dostępnych danych.
Starsi mieszkańcy
Skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego były porównywalne u pacjentów w podeszłym wieku bez innych zaburzeń sercowo-naczyniowych oraz u młodszych pacjentów Należy zachować ostrożność u pacjentów w wieku ≥ 75 lat z chorobami współistniejącymi (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Chociaż ekspozycja w osoczu u kobiet w podeszłym wieku była większa w badaniu farmakokinetycznym u zdrowych osób, dostosowanie dawki nie jest uważane za konieczne (patrz punkty 5.1 i 5.2).
Niewydolność wątroby
Ze względu na brak danych, MULTAQ jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Niewydolność nerek
MULTAQ jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CrCl)
Sposób podawania
Stosowanie doustne
Zaleca się połykać tabletkę w całości, popijając szklanką wody podczas posiłku.Tabletki nie można dzielić na równe dawki.
04.3 Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, całkowity blok odnogi, blok dystalny, dysfunkcja węzła zatokowego, zaburzenia przewodzenia przedsionkowego lub choroba węzła zatokowego (chyba że lek jest stosowany w połączeniu z działającym stymulatorem).
• Bradykardia uderzeń na minutę (bpm)
• Stałe migotanie przedsionków (czas trwania AF ≥ 6 miesięcy lub nieznany) i próby przywrócenia rytmu zatokowego nie są już uznawane przez lekarza za wykonalne
• Niestabilne warunki hemodynamiczne
• Przebyta lub obecna niewydolność serca lub dysfunkcja lewej komory
• Toksyczność wątroby i płuc związana z wcześniejszym stosowaniem amiodaronu
• Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów cytochromu P 450 (CYP) 3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, nefazodon i rytonawir (patrz punkt 4.5)
• Leki zdolne do wywoływania „torsades de pointes”, takie jak fenotiazyna, cyzapryd, beprydil, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, terfenadyna i niektóre doustne makrolidy (takie jak erytromycyna), leki przeciwarytmiczne klasy I i III (patrz punkt 4.5).
• Odstęp QTc (wzór Bazetta) ≥ 500 milisekund
• Ciężka niewydolność wątroby
• Ciężka niewydolność nerek (CrCl
• Jednoczesne podawanie dabigatranu
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Zaleca się ścisłe monitorowanie podczas podawania dronedaronu poprzez okresową ocenę czynności serca, wątroby i płuc (patrz poniżej). W przypadku nawrotu migotania przedsionków należy rozważyć odstawienie dronedaronu. Leczenie dronedaronem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z warunków, które mogą prowadzić do przeciwwskazań wymienionych w punkcie 4.3. Należy monitorować jednoczesne podawanie leków, takich jak digoksyna i antykoagulanty.
Pacjenci, u których w trakcie leczenia rozwinie się trwałe migotanie przedsionków
Badanie kliniczne u pacjentów z utrwalonym migotaniem przedsionków (czas trwania migotania przedsionków przez co najmniej 6 miesięcy) i z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego zostało przedwcześnie zakończone z powodu nadmiernej liczby zgonów związanych z przyczynami sercowo-naczyniowymi, udarem i niewydolnością serca u pacjentów, którzy otrzymywali MULTAQ (patrz pkt 5.1). Zaleca się okresowe wykonywanie EKG, nie rzadziej niż co 6 mies. Jeżeli u pacjentów leczonych MULTAQ wystąpi utrwalone migotanie przedsionków, należy przerwać leczenie MULTAQ.
Pacjenci z przebytą lub obecną niewydolnością serca lub dysfunkcją skurczową lewej komory.
MULTAQ jest przeciwwskazany u pacjentów z niestabilnymi hemodynamicznie stanami, z przebytą lub obecną niewydolnością serca lub dysfunkcją skurczową lewej komory (patrz punkt 4.3).
Pacjentów należy dokładnie zbadać pod kątem objawów zastoinowej niewydolności serca. W trakcie leczenia produktem MULTAQ spontanicznie zgłaszano przypadki wystąpienia lub nasilenia się epizodów niewydolności serca. Pacjentom należy zalecić, aby skonsultowali się z lekarzem, jeśli wystąpią lub wystąpią objawy niewydolności serca, takie jak przyrost masy ciała, obrzęk zależny od niewydolności serca lub zwiększona duszność.W przypadku rozwoju niewydolności serca leczenie produktem MULTAQ należy przerwać.
Podczas leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem rozwoju dysfunkcji skurczowej lewej komory. W przypadku wystąpienia dysfunkcji skurczowej lewej komory należy przerwać leczenie produktem MULTAQ.
Pacjenci z chorobą wieńcową
Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobą wieńcową.
Starsi mieszkańcy
Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku ≥ 75 lat z licznymi chorobami współistniejącymi (patrz punkty 4.2 i 5.1).
Uszkodzenie wątroby
U pacjentów leczonych preparatem MULTAQ po jego wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia komórek wątroby, w tym zagrażającą życiu ostrą niewydolność wątroby.Przed rozpoczęciem leczenia dronedaronem, po tygodniu i po miesiącu od rozpoczęcia leczenia należy wykonać badania czynności wątroby oraz następnie powtarzać co miesiąc przez sześć miesięcy, w 9. i 12. miesiącu, a następnie okresowo.
Jeśli poziom aminotransferazy alaninowej (AlAT) jest równy lub większy niż 3-krotność górnej granicy normy (GGN), poziom AlAT należy ponownie zmierzyć w ciągu 48 do 72 godzin. W przypadku potwierdzenia, że aktywność AlAT wynosi 3 x GGN lub więcej, leczenie dronedaronem należy przerwać.
Odpowiednie badania i uważną obserwację pacjentów należy kontynuować aż do normalizacji poziomu AlAT.
Pacjenci powinni niezwłocznie zgłaszać lekarzowi wszelkie objawy potencjalnego uszkodzenia wątroby (takie jak nowo pojawiający się silny ból brzucha, anoreksja, nudności, wymioty, gorączka, złe samopoczucie, zmęczenie, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu lub swędzenie).
Postępowanie w przypadku „wzrostu kreatyninemii”
U osób zdrowych i pacjentów po podaniu dronedaronu 400 mg dwa razy na dobę zaobserwowano wzrost stężenia kreatyniny we krwi (średni wzrost o 10 μmol/l). U większości pacjentów wzrost ten występuje wkrótce po rozpoczęciu leczenia i osiąga plateau po 7 dniach.Zaleca się pomiar stężenia kreatyniny w osoczu przed i 7 dni po rozpoczęciu leczenia dronedaronem. Jeśli obserwuje się wzrost stężenia kreatyniny w surowicy, należy ponownie zmierzyć stężenie kreatyniny w surowicy po kolejnych 7 dniach. Jeżeli nie obserwuje się dalszego wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy, wartość tę należy przyjąć jako nową wyjściową wartość referencyjną, biorąc pod uwagę, że tego wzrostu można się spodziewać po podaniu dronedaronu. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy nadal rośnie, należy rozważyć dalsze badania i przerwanie leczenia.
Wzrost stężenia kreatyniny we krwi nie musi koniecznie prowadzić do przerwania leczenia inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II (sartany).
Większy wzrost stężenia kreatyniny po rozpoczęciu leczenia dronedaronem odnotowano po jego wprowadzeniu do obrotu.W niektórych przypadkach zgłaszano również wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi, prawdopodobnie z powodu hipoperfuzji wtórnym do rozwoju zastoinowej niewydolności serca (wcześniejszego stadium azotu mocznikowego we krwi). . W takich przypadkach należy odstawić dronedaron (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaleca się okresowe monitorowanie czynności nerek i rozważenie dalszych badań, jeśli to konieczne.
Brak równowagi elektrolitowej
Ponieważ leki antyarytmiczne mogą być nieskuteczne lub arytmogenne u pacjentów z hipokaliemią, wszelkie niedobory potasu lub magnezu należy uzupełnić przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia dronedaronem.
Wydłużenie odcinka QT
Aktywność farmakologiczna dronedaronu może wywołać umiarkowane wydłużenie odstępu QTc obliczonego według wzoru Bazetta (około 10 milisekund) związane z przedłużoną repolaryzacją.Wahania te są związane z działaniem terapeutycznym dronedaronu i nie odzwierciedlają jego toksyczności. Podczas leczenia zalecana jest obserwacja, w tym EKG (elektrokardiogram) Leczenie dronedaronem należy przerwać, jeśli odstęp QTc (wzór Bazetta) wynosi ≥ 500 milisekund (patrz punkt 4.3).
Na podstawie doświadczenia klinicznego w badaniu ATHENA dronedaron wykazywał słabe działanie proarytmiczne i zmniejszenie liczby zgonów związanych z zaburzeniami rytmu serca (patrz punkt 5.1).
Jednak działanie proarytmiczne może wystąpić w szczególnych sytuacjach, takich jak jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które sprzyjają arytmii i (lub) zaburzeniom elektrolitowym (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym zapalenia płuc i zwłóknienia płuc.Występowanie duszności lub kaszlu bez odkrztuszania może być związane z toksycznym działaniem na płuca, dlatego pacjentów należy dokładnie ocenić klinicznie. Potwierdzono toksyczność płucną, należy przerwać leczenie .
Interakcje (patrz punkt 4.5)
Digoksyna.
Podawanie dronedaronu pacjentom leczonym digoksyną może prowadzić do zwiększenia stężenia digoksyny w osoczu, a tym samym do nasilenia objawów i oznak związanych z toksycznością digoksyny.
Zaleca się monitorowanie kliniczne, biologiczne i EKG, a dawkę digoksyny należy zmniejszyć o połowę. Ponadto może wystąpić synergistyczny wpływ na częstość akcji serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe.
Współadministracja beta-blokery lub blokery kanału wapniowego które wywierają depresyjny wpływ na węzeł zatokowy i węzeł przedsionkowo-komorowy, należy podejmować ostrożnie. Te produkty lecznicze należy początkowo podawać w małych dawkach, a decyzję o zwiększeniu dawki należy podejmować dopiero po ocenie za pomocą EKG.Zaleca się wykonanie EKG i dostosowanie dawki, jeśli to konieczne, u pacjentów już przyjmujących blokery kanału wapniowego lub beta-adrenolityki przed rozpoczęciem leczenia dronedaronem .
Antykoagulanty
Pacjenci powinni być odpowiednio leczeni lekami przeciwzakrzepowymi, zgodnie z wytycznymi klinicznymi dotyczącymi leczenia AF. Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) powinien być ściśle monitorowany po rozpoczęciu leczenia dronedaronem u pacjentów przyjmujących antagonistów witaminy K, jak wskazano w drukach tych produktów.
Nie zaleca się stosowania cewek indukcyjnych silny CYP 3A4 takie jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina lub ziele dziurawca zwyczajnego (dziurawiec zwyczajny).
Inhibitory monoaminooksydazy (MAO) może zmniejszać klirens aktywnego metabolitu dronedaronu i dlatego należy go stosować ostrożnie.
Statyny należy stosować ostrożnie. Należy rozważyć zastosowanie niższych dawek początkowych i podtrzymujących statyn, a pacjentów należy monitorować pod kątem klinicznych objawów toksyczności mięśniowej.
Pacjentom należy zalecić unikanie napojów zawierających: sok grejpfrutowy podczas podawania dronedaronu.
Laktoza
Ten lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Dronedaron jest metabolizowany głównie przez CYP 3A4 (patrz punkt 5.2). Dlatego inhibitory i induktory CPY 3A4 mogą wchodzić w interakcje z dronedaronem.
Dronedaron jest umiarkowanym inhibitorem CYP 3A4, CYP 2D6 i silnym inhibitorem P-glikoproteiny (P-gp). Dlatego dronedaron może wchodzić w interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami Pgp, CYP 3A4 lub CYP 2D6. Wykazano również dronedaron i/lub jego metabolity in vitro do hamowania białek transportowych należących do rodziny transporterów anionów organicznych (OAT), polipeptydów transportowych anionów organicznych (OATP) i transporterów kationów organicznych (OCT).
Dronedaron nie ma znaczącego potencjalnego wpływu na hamowanie substratów CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 i CYP 2B6.
Można również spodziewać się potencjalnej interakcji farmakodynamicznej z beta-blokerami, blokerami kanału wapniowego i naparstnicą.
Leki zdolne do wywoływania „torsades de pointes”
Leki zdolne do wywoływania „torsades de pointes”, takie jak fenotiazyny, cyzapryd, beprydyl, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, niektóre doustne makrolidy (takie jak erytromycyna), terfenadyna oraz leki antyarytmiczne klasy I lub III są przeciwwskazane ze względu na potencjalne ryzyko rozwoju proarytmii (patrz akapit 4.3). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania beta-adrenolityków lub naparstnicy.
Wpływ innych produktów leczniczych na MULTAQ
Silne inhibitory CYP 3A4
Powtarzane dobowe dawki 200 mg ketokonazolu powodowały 17-krotne zwiększenie ekspozycji na dronedaron, dlatego jednoczesne stosowanie ketokonazolu i innych silnych inhibitorów CYP 3A4, takich jak itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, rytonawir, telitromycyna, klarytromycyna lub nefazodon 4.3).
Umiarkowane/słabe inhibitory CYP 3A4
• Erytromycyna
Erytromycyna, doustny makrolid, może wywoływać torsade de pointes i jako taka jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3) Powtarzane dawki erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę przez 10 dni) powodowały 3,8-krotne zwiększenie ekspozycji na dronedaron w stanie stacjonarnym. .
• Antagoniści wapnia
Blokery kanału wapniowego, diltiazem i werapamil, są umiarkowanymi substratami i/lub inhibitorami CYP 3A4. Ponadto, ze względu na ich działanie bradykardiowe, werapamil i diltiazem mogą wchodzić w interakcje z dronedaronem z farmakodynamicznego punktu widzenia.
Powtarzane dawki diltiazemu (240 mg dwa razy na dobę), werapamilu (240 mg raz na dobę) i nifedypiny (20 mg dwa razy na dobę) powodowały zwiększenie ekspozycji na dronedaron odpowiednio o 1,7-1,4 i 1,2 razy. powodowało zwiększenie ekspozycji na blokery kanału wapniowego (1,4 razy werapamil i 1,5 razy nizoldypinę).W badaniach klinicznych 13% pacjentów otrzymywało blokery kanału wapniowego w skojarzeniu z dronedaronem Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka niedociśnienia, bradykardii i niewydolności serca.
Zasadniczo, ze względu na interakcje farmakokinetyczne i możliwe interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność podczas stosowania antagonistów kanału wapniowego węzła zatokowego i przedsionkowo-komorowego, takich jak werapamil i diltiazem, w skojarzeniu z dronedaronem. Te produkty lecznicze należy początkowo podawać w małych dawkach, a zwiększanie dawki należy przeprowadzać dopiero po ocenie za pomocą EKG. Zaleca się wykonanie EKG i dostosowanie dawki antagonisty kanału wapniowego, jeśli to konieczne, u pacjentów już poddawanych leczeniu antagonistami wapnia przed rozpoczęciem leczenia. leczenia dronedaronem (patrz punkt 4.4).
• Inne słabe/umiarkowane inhibitory CYP 3A4
Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 mogą również zwiększać ekspozycję na dronedaron.
Induktory CYP 3A4
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę) zmniejsza ekspozycję na dronedaron o 80% bez istotnej zmiany ekspozycji na jego aktywny metabolit, dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania ryfampicyny i innych silnych induktorów CYP 3A4, takich jak fenobarbital, karbamazepina, fenytoina lub ziele dziurawca. ponieważ zmniejszają narażenie na dronedaron.
Inhibitory MAO
W studio in vitro MAO przyczyniły się do metabolizmu aktywnego metabolitu dronedaronu.
Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Wpływ MULTAQ na inne produkty lecznicze
Interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP 3A4
• Statyny
Dronedaron może zwiększać ekspozycję na statyny będące substratami CYP 3A4 i/lub P-gp.
Dronedaron (400 mg dwa razy na dobę) zwiększa narażenie na symwastatynę i kwas symwastatyny odpowiednio 4-krotnie i 2-krotnie Oczekuje się również, że dronedaron zwiększy ekspozycję na lowastatynę w tym samym zakresie co kwas symwastatyny. Zaobserwowano słabą interakcję między dronedaronem i atorwastatyną (co spowodowało 1,7-krotny wzrost średniej ekspozycji na atorwastatynę). Zaobserwowano słabą interakcję między dronedaronem a statynami przenoszonymi przez OATP, takimi jak rowastatyna (co skutkuje średnio 1,4-krotnym wzrostem ekspozycji na rowastatynę).
Badania kliniczne nie wykazały obaw dotyczących bezpieczeństwa, gdy dronedaron był podawany w skojarzeniu ze statynami metabolizowanymi przez CYP 3A4. Jednakże spontanicznie zgłaszano przypadki rabdomiolizy, gdy dronedaron był podawany w skojarzeniu ze statyną (zwłaszcza simwastatyną), dlatego jednoczesne stosowanie statyn należy podejmować z ostrożnością.
Należy rozważyć stosowanie mniejszych dawek początkowych i podtrzymujących zgodnie z ChPL poszczególnych statyn, a pacjentów należy monitorować pod kątem klinicznych objawów toksyczności mięśniowej (patrz punkt 4.4).
• Antagoniści wapnia
Interakcja dronedaronu z blokerami kanału wapniowego została opisana powyżej (patrz punkt 4.4).
• leki immunosupresyjne
Dronedaron może zwiększać stężenia leków immunosupresyjnych w osoczu (takrolimus, syrolimus, ewerolimus i cyklosporyna). W przypadku równoczesnego podawania z dronedaronem zaleca się monitorowanie stężeń w osoczu i odpowiednie dostosowanie dawki.
• Doustne środki antykoncepcyjne
Nie zaobserwowano zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu i lewonorgestrelu u zdrowych ochotników otrzymujących dronedaron (800 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.
Interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP 2D6: beta-adrenolityki, leki przeciwdepresyjne
• beta-blokery
Sotalol należy odstawić przed rozpoczęciem leczenia produktem MULTAQ (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Dronedaron może zwiększyć ekspozycję na beta-blokery metabolizowane przez CYP 2D6.Ponadto beta-blokery mogą wchodzić w interakcje z dronedaronem z farmakodynamicznego punktu widzenia.Dronedaron podawany w dawce 800 mg na dobę zwiększa ekspozycję. krotnie metoprolol i 1,3-krotnie propranolol (tj. znacznie mniej niż 6-krotna różnica obserwowana między osobami słabo i intensywnie metabolizującymi CYP 2D6). Epizody bradykardii obserwowano częściej w badaniach klinicznych, gdy dronedaron podawano w skojarzeniu z beta-blokerami.
Ze względu na interakcje farmakokinetyczne i możliwe interakcje farmakodynamiczne, beta-adrenolityki należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z dronedaronem. Te produkty lecznicze powinny być początkowo podawane w małych dawkach, a zwiększanie dawki powinno odbywać się dopiero po ocenie za pomocą EKG.Zaleca się wykonanie EKG i dostosowanie dawki beta-adrenolityków, jeśli to konieczne, u pacjentów już leczonych beta-adrenolitykami. rozpoczęcie leczenia dronedaronem (patrz punkt 4.4).
• Antydepresanty
Ponieważ dronedaron jest słabym inhibitorem CYP 2D6 u ludzi, zakłada się, że interakcje z lekami przeciwdepresyjnymi metabolizowanymi przez CYP 2D6 są ograniczone.
Oddziaływania z substratem P-gp
• Digoksyna
Dronedaron (400 mg dwa razy dziennie) zwiększa 2,5-krotnie ekspozycję na digoksynę poprzez hamowanie funkcji transportu P-gp.Ponadto naparstnica może wchodzić w interakcje z dronedaronem z farmakodynamicznego punktu widzenia.Można stwierdzić synergistyczny wpływ na częstość akcji serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe.W badaniach klinicznych, gdy dronedaron podawano w skojarzeniu z naparstnicą, obserwowano zwiększone stężenie naparstnicy i/lub zaburzenia żołądkowo-jelitowe, będące wskaźnikami toksyczności naparstnicy.
Zaleca się zmniejszenie dawki digoksyny o około 50%, ścisłe monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy oraz monitorowanie kliniczne i EKG.
• Dabigatran
Gdy eteksylan dabigatranu 150 mg raz na dobę podawano w skojarzeniu z dronedaronem 400 mg dwa razy na dobę, AUC 0-24 i Cmax dabigatranu wzrosły odpowiednio o 100% i 70%. u pacjentów z migotaniem przedsionków Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Interakcje z warfaryną i losartanem (substraty CYP 2C9)
• Warfaryna i inni antagoniści witaminy K
Dronedaron (600 mg dwa razy dziennie) zwiększa ekspozycję na S-warfarynę 1,2-krotnie bez zmian w R-warfarynie i tylko ze wzrostem międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) tylko 1,07 razy.
Jednak u pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe zgłaszano klinicznie istotny wzrost INR (≥ 5), zwykle w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia dronedaronem. W związku z tym INR należy ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia dronedaronem u pacjentów leczonych antagonistami witaminy K zgodnie z zatwierdzoną literaturą.
• Losartan i inne AIIRA (antagoniści receptora angiotensyny II)
Nie zaobserwowano interakcji między dronedaronem i losartanem i nie oczekuje się interakcji między dronedaronem a innymi AIIRA.
Interakcje z teofiliną (substrat CYP 1A2)
Dronedaron podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę nie zwiększa ekspozycji w stanie stacjonarnym na teofilinę.
Interakcje z metforminą (podstan OCT1 i OCT2)
Nie zaobserwowano interakcji między dronedaronem i metforminą, substratem OCT1 i OCT2.
Interakcje z omeprazolem (substratem cytochromu CYP 2C19)
Dronedaron nie wpływa na farmakokinetykę omeprazolu, substratu cytochromu CYP 2C19.
Interakcje z klopidogrelem
Dronedaron nie wpływa na farmakokinetykę klopidogrelu i jego aktywnego metabolitu.
Inne informacje
Pantoprazol (40 mg raz na dobę), lek zwiększający pH soku żołądkowego bez wpływu na CYP, nie wpływa znacząco na farmakokinetykę dronedaronu.
Sok grejpfrutowy (inhibitor CYP 3A4)
Powtarzane dawki 300 ml soku grejpfrutowego trzy razy na dobę zwiększają 3-krotnie ekspozycję na dronedaron, dlatego pacjentom należy zalecić, aby podczas podawania dronedaronu unikali picia soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.4).
04.6 Ciąża i laktacja
Kobiety w wieku rozrodczym i w ciąży
Dane dotyczące stosowania dronedaronu u kobiet w ciąży nie istnieją lub są ograniczone liczebnie.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
MULTAQ nie jest zalecany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.
Czas karmienia
Nie wiadomo, czy dronedaron i jego metabolity przenikają do mleka. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne na zwierzętach wykazały przenikanie dronedaronu i jego metabolitów do mleka.Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt.
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać/wstrzymać się od terapii MULTAQ, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.
Płodność
Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzeń płodności, które można przypisać dronedaronowi.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Multaq nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Jednak zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona przez działania niepożądane, takie jak zmęczenie.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ocena częstości występowania działań niepożądanych, które wystąpiły podczas leczenia, takich czynników wewnętrznych, jak płeć lub wiek, wykazała interakcje z płcią (kobiety) w zakresie występowania działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych.
W badaniach klinicznych wczesne przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 11,8% pacjentów leczonych dronedaronem i 7,7% w grupie placebo. Najczęstszymi przyczynami przerwania terapii MULTAQ były zaburzenia żołądkowo-jelitowe (3,2% pacjentów leczonych dronedaronem wobec 1,8% pacjentów otrzymujących placebo).
Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi w 5 badaniach przeprowadzonych z dronedaronem w dawce 400 mg dwa razy na dobę były: biegunka, nudności i wymioty, zmęczenie i astenia.
Tabela działań niepożądanych
Profil bezpieczeństwa dronedaronu w dawce 400 mg dwa razy na dobę podawanej pacjentom z migotaniem przedsionków (AF) lub trzepotaniem przedsionków (FLA) opiera się na 5 badaniach kontrolowanych placebo, w których zrandomizowano łącznie 6285 pacjentów. z dronedaronem 400 mg dwa razy na dobę i 2875 pacjentów otrzymywało placebo). Średnia ekspozycja w badaniach wynosiła 13 miesięcy W badaniu ATHENA maksymalny okres obserwacji wynosił 30 miesięcy Niektóre działania niepożądane zidentyfikowano podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.
Działania niepożądane są klasyfikowane według układów i narządów.
Częstotliwości definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥1 / 10); często (≥1/100,
Tabela 1: Działania niepożądane
* (≥ 10%) 5 dni po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4)
** (> 450 ms. mężczyzna > 470 ms. kobieta) (patrz punkt 4.4)
Opis wybranych działań niepożądanych
W 5 badaniach kontrolowanych placebo, zastoinową niewydolność serca stwierdzono w grupie dronedaronu z częstością porównywalną do grupy placebo (bardzo często, 11,2% w porównaniu z 10,9%). Odsetek ten należy rozpatrywać w kontekście wysokiej częstości występowania zastoinowej niewydolności serca u pacjentów z migotaniem przedsionków.Przypadki zastoinowej niewydolności serca zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu (częstość nieznana) (patrz punkt 4.4).
W 5 badaniach kontrolowanych placebo zdarzenia płucne wystąpiły u 0,6% pacjentów w grupie dronedaronu w porównaniu z 0,8% pacjentów w grupie placebo. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym zapalenia płuc i zwłóknienia płuc (częstość nieznana).Wielu pacjentów otrzymywało wcześniej amiodaron (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, które występują po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, jest ważne. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego są proszone o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.”Załącznik V.
04.9 Przedawkowanie
Nie wiadomo, czy dronedaron i (lub) jego metabolity mogą być usuwane za pomocą dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).
Nie ma swoistego antidotum. W przypadku przedawkowania zaleca się objawowe leczenie wspomagające mające na celu złagodzenie objawów.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leczenie kardiologiczne, leki przeciwarytmiczne klasy III.
Kod ATC: C01BD07.
Mechanizm akcji
U zwierząt dronedaron zapobiega migotaniu przedsionków lub przywraca prawidłowy rytm zatokowy w zależności od zastosowanego modelu.Dronedaron zapobiega również tachykardii i migotaniu komór w kilku modelach zwierzęcych.Działania te najprawdopodobniej wynikają z jego właściwości elektrofizjologicznych należących do wszystkich czterech.Klasa Vaughana-Williamsa Dronedaron jest wielokanałowy bloker, który hamuje prądy potasowe (m.in. IK (Ach), IKur, IKr, IKs), wydłużając w ten sposób potencjał czynnościowy serca i okresy refrakcji (klasa III). Hamuje również prądy sodowe (klasa Ib) i wapniowe (klasa IV). Dronedaron antagonizuje aktywność adrenergiczną (klasa II) w sposób niekonkurencyjny.
Właściwości farmakodynamiczne
W modelach zwierzęcych dronedaron zmniejsza częstość akcji serca. Wydłuża cykl Wenckebacha i odstępy AH, -PQ i -QT bez wyraźnego efektu lub nieznacznego wydłużenia odstępów QTc i bez zmiany odstępów HV i -QRS. Dronedaron zwiększa efektywne okresy refrakcji (PRE) przedsionka, węzła przedsionkowo-komorowego, a komorowy PRE jest nieznacznie wydłużony przy minimalnym stopniu częstości – odwrotnej zależności.
Dronedaron obniża ciśnienie krwi i kurczliwość mięśnia sercowego (dP/dTmax) bez zmiany frakcji wyrzutowej lewej komory oraz zmniejsza zużycie tlenu przez mięsień sercowy.
Dronedaron ma właściwości rozszerzające naczynia w tętnicach wieńcowych (związane z aktywacją szlaku tlenku azotu) oraz w tętnicach obwodowych.
Dronedaron wykazuje pośrednie działanie antyadrenergiczne i częściowy antagonizm w stosunku do stymulacji adrenergicznej. Zmniejsza odpowiedź ciśnieniową receptorów alfa-adrenergicznych na adrenalinę oraz odpowiedzi receptorów beta1 i beta2 na izoproterenol.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu AF
Skuteczność dronedaronu w zmniejszaniu ryzyka hospitalizacji z powodu AF wykazano u pacjentów z AF lub z AF w wywiadzie oraz z dodatkowymi czynnikami ryzyka w badaniu ATHENA, wieloośrodkowym, wielonarodowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu ATHENA z podwójnie ślepą próbą .
Pacjenci musieli mieć co najmniej jeden czynnik ryzyka (w tym wiek, nadciśnienie, cukrzycę, wcześniejszy incydent mózgowo-naczyniowy, średnica lewego przedsionka ≥ 50 mm lub LVEF
Cztery tysiące sześćset dwadzieścia osiem (4628) pacjentów zostało zrandomizowanych i leczonych przez okres do 30 miesięcy (średni okres obserwacji: 22 miesiące) albo dronedaronem w dawce 400 mg dwa razy na dobę (2301 pacjentów) albo placebo (2327 pacjentów). , a także otrzymywanie konwencjonalnej terapii obejmującej beta-blokery (71%), inhibitory ACE lub AIIRA (69%), naparstnica (14%), blokery kanału wapniowego (14%), statyny (39%), doustne leki przeciwzakrzepowe (60). %), przewlekłe leczenie przeciwpłytkowe (6%) i/lub diuretyki (54%).
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do pierwszej hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.
Pacjenci byli w wieku od 23 do 97 lat, a 42% było w wieku powyżej 75 lat. Czterdzieści siedem procent (47%) pacjentów stanowiły kobiety, a większość była rasy białej (89%).
Większość pacjentów miała nadciśnienie (86%) i strukturalną chorobę serca (60%) (w tym choroba wieńcowa: 30%; zastoinowa niewydolność serca (CHF): 30%; LVEF
Dwadzieścia pięć procent (25%) pacjentów miało migotanie przedsionków na początku badania.
Dronedaron zmniejszył częstość hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów z jakiejkolwiek przyczyny o 24,2% w porównaniu z placebo (p
Zmniejszenie liczby hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów z jakiejkolwiek przyczyny było porównywalne we wszystkich podgrupach, niezależnie od początkowej charakterystyki lub podawanego leku (inhibitory ACE lub AIIRA; beta-adrenolityki, naparstnica, statyny, blokery kanału wapniowego, diuretyki).
Utrzymanie rytmu zatokowego
W badaniach EURIDIS i ADONIS łącznie 1237 pacjentów z wcześniejszym epizodem AF lub FLA zostało zrandomizowanych w warunkach ambulatoryjnych i leczonych dronedaronem w dawce 400 mg dwa razy na dobę (n = 828) lub placebo (n = 409) oprócz konwencjonalne terapie (m.in. doustne antykoagulanty, beta-blokery, inhibitory ACE lub AIIRA, leki przeciwpłytkowe stosowane przewlekle, diuretyki, statyny, naparstnica i blokery kanałów wapniowych). Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 3 miesięcy wystąpił co najmniej jeden epizod AF/FLA udokumentowany za pomocą EKG i którzy mieli rytm zatokowy przez co najmniej jedną godzinę, byli monitorowani przez 12 miesięcy. pierwsze podanie leku w celu zweryfikowania jego dobrej tolerancji Inne leki antyarytmiczne musiały zostać zawieszone na co najmniej 5 okresów półtrwania w osoczu przed podaniem leku po raz pierwszy.
Wiek pacjentów wahał się od 20 do 88 lat, głównie rasy kaukaskiej (97%), mężczyzn (69%), Najczęściej obserwowanymi chorobami współistniejącymi były: nadciśnienie tętnicze (56,8%) i strukturalna choroba serca (41,5%), w tym choroba wieńcowa choroba (21,8%).
Zbiorcze dane z badań EURIDIS i ADONIS, a także z badań indywidualnych wykazały, że dronedaron konsekwentnie opóźnia pierwszy nawrót AF/FLA (pierwszorzędowy punkt końcowy).
Dronedaron zmniejszył ryzyko pierwszego nawrotu AF/FLA podczas 12-miesięcznego czasu trwania badania o 25% (p = 0,00007) w porównaniu z placebo. Mediana czasu od randomizacji do pierwszego nawrotu AF/FLA w grupie dronedaronu wyniosła 116 dni, czyli 2,2 razy dłużej niż w grupie placebo (53 dni).
W badaniu DIONYSOS porównywano skuteczność i bezpieczeństwo dronedaronu (400 mg dwa razy na dobę) z amiodaronem (600 mg na dobę przez 28 dni, a następnie 200 mg na dobę) przez okres 6 miesięcy. Łącznie 504 pacjentów z udokumentowanym AF, 249 leczonych dronedaronem amiodaronem było 255. Pacjenci byli w wieku od 28 do 90 lat, 49% miało powyżej 65 lat. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, zdefiniowanego jako pierwszy nawrót AF lub przedwczesne odstawienie badanego leku z powodu nietolerancji lub braku skuteczności po 12 miesiącach, wyniosła 75% w grupie dronedaronu i 59% w grupie dronedaronu. współczynnik = 1,59, wartość p w logarytmie rang
Nawroty AF (w tym brak kardiowersji) były częstsze w grupie dronedaronu, natomiast przedwczesne odstawienie badanego leku z powodu nietolerancji było częstsze w grupie amiodaronu.Częstość głównego punktu końcowego bezpieczeństwa, definiowanego jako wystąpienie specyficznego , płucne, neurologiczne, skórne, oczne lub żołądkowo-jelitowe lub przedwczesne odstawienie badanego leku po jakimkolwiek zdarzeniu niepożądanym, zmniejszyło się o 20% w grupie dronedaronu w porównaniu z grupą leczoną amiodaronem (p = 0,129). Zmniejszenie to wynikało głównie z pojawienia się mniejszej liczby zdarzeń tarczycowych i neurologicznych, tendencji do mniejszej liczby chorób skóry i oczu oraz mniejszej liczby przedwczesnego odstawienia badanego leku z powodu zdarzeń niepożądanych w porównaniu z grupą leczoną amiodaronem.
Więcej działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, głównie biegunki, zaobserwowano w grupie dronedaronu (12,9% vs 5,1%).
Pacjenci z objawami niewydolności serca w spoczynku lub z minimalnym wysiłkiem w ciągu miesiąca przed hospitalizacją lub pacjenci hospitalizowani z powodu niewydolności serca w ciągu miesiąca Poprzedni.
Badanie ANDROMEDA przeprowadzono u 627 pacjentów z dysfunkcją lewej komory, hospitalizowanych z powodu nowej lub zaostrzonej niewydolności serca i którzy mieli przynajmniej jeden epizod duszności przy minimalnym wysiłku lub spoczynku (klasa III lub IV wg NYHA) lub napadowej duszności nocnej w ciągu miesiąca poprzedzającego do przyjęcia. Pacjenci byli w wieku od 27 do 96 lat, 68% było w wieku powyżej 65. Badanie zostało zakończone przedwcześnie z powodu braku równowagi w liczbie zgonów obserwowanych w grupie dronedaronu [n = 25 vs 12 (placebo), p = 0,027] (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Pacjenci z utrwalonym migotaniem przedsionków:
Badanie PALLAS było randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem, w którym oceniano kliniczną korzyść ze stosowania dronedaronu 400 mg dwa razy na dobę jako uzupełnienia standardowej terapii u pacjentów z utrwalonym migotaniem przedsionków i dodatkowymi czynnikami ryzyka (pacjenci z zastoinową niewydolnością serca? 69%, choroba wieńcowa serca „41%, przebyty udar mózgu lub TIA„27%, LVEF ≤40%„20,7% oraz pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą ≥75 lat ≥18%).Badanie zostało przedwcześnie zakończone po randomizacji 3149 pacjentów (placebo = 1577; dronedaron = 1572) z powodu znacznego wzrostu niewydolności serca (placebo = 33; dronedaron = 80; HR = 2,49 (1,66-3, 74)]); udaru [placebo = 8; dronedaron = 17; HR = 2,14 (0,92-4,96)] oraz zgonów związanych z układem krążenia [placebo = 6; dronedaron = 15; HR = 2, 53 (0,98-6,53)] (patrz punkty 4.3 i 4.4) .
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po podaniu doustnym, po posiłku, dronedaron jest dobrze wchłaniany (co najmniej 70%). Jednak całkowita biodostępność dronedaronu (podawanego z pokarmem) wynosi 15% ze względu na metabolizm pierwszego przejścia leku. Jednoczesne przyjmowanie pokarmu zwiększa biodostępność dronedaronu około 2-4 razy Maksymalne stężenie dronedaronu w osoczu i głównego krążącego aktywnego metabolitu (metabolitu N-debutylu) osiągane jest w ciągu 3-6 godzin po podaniu doustnym. 8 dni leczenia po wielokrotnych dawkach 400 mg dwa razy na dobę, a średni wskaźnik akumulacji dronedaronu wynosi od 2,6 do 4,5 Średnia wartość Cmax dronedaronu w stanie stacjonarnym wynosi 84-147 ng/ml, a ekspozycja na główny metabolit N-debutyl wynosi podobny do związku macierzystego. Zarówno farmakokinetyka dronedaronu, jak i jego metabolitu N-debutylu umiarkowanie odbiega od proporcjonalności dawki: dwukrotne zwiększenie dawki powoduje około 2,5-3,0-krotne zwiększenie Cmax i „AUC.
Dystrybucja
In vitro, Wiązanie dronedaronu i jego metabolitu N-debutylowego z białkami osocza wynosi odpowiednio 99,7% i 98,5% i nie ulega nasyceniu. Oba związki wiążą się głównie z albuminą Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi od 1200 do 1400 l po podaniu dożylnym (iv).
Biotransformacja
Dronedaron jest intensywnie metabolizowany, głównie przez CYP 3A4 (patrz punkt 4.5). Najważniejszy szlak metaboliczny obejmuje proces N-debutylacji, w wyniku którego powstaje główny krążący aktywny metabolit, po którym następuje utlenianie, deaminacja oksydacyjna z wytworzeniem nieaktywnego metabolitu kwasu propanowego, a następnie utlenianie i bezpośrednie utlenianie. MAO częściowo biorą udział w metabolizmie aktywnego metabolitu dronedaronu (patrz punkt 4.5).
Metabolit N-debutylowy wykazuje 3-10 razy słabsze działanie farmakodynamiczne niż dronedaron, który przyczynia się do aktywności farmakologicznej dronedaronu u ludzi.
Eliminacja
Po podaniu doustnym około 6% dawki znakowanej radioizotopem jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów (żadne związki nie są wydalane w postaci niezmienionej z moczem), a 84% jest wydalane z kałem, głównie w postaci metabolitów.Klirens osoczowy dronedaronu waha się od 130 do 150 l/h po podaniu dożylnym Okres półtrwania dronedaronu w końcowej fazie eliminacji wynosi około 25-30 godzin, a jego metabolitu N-debutyl około 20-25 godzin. U pacjentów dronedaron i jego metabolit są całkowicie usuwane z osocza w ciągu 2 tygodni od zakończenia leczenia w dawce 400 mg dwa razy na dobę.
Populacje specjalne
Farmakokinetyka dronedaronu u pacjentów z AF jest porównywalna z obserwowaną u osób zdrowych. Płeć, wiek i masa ciała to czynniki wpływające na farmakokinetykę dronedaronu.
Każdy z tych czynników ma ograniczony „wpływ na dronedaron.
Seks
U kobiet ekspozycja na dronedaron i jego metabolit N-debutyl jest średnio 1,3-1,9 razy większa niż u mężczyzn.
Starsi mieszkańcy
Całkowita liczba osób biorących udział w badaniach klinicznych dronedaronu składała się z 73% pacjentów w wieku 65 lat (i więcej) i 34% osób w wieku 75 lat (i starszych). Ekspozycja na dronedaron była o 23% większa u pacjentów w wieku 65 lat (i starszych) w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat.
Niewydolność wątroby
U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na wolną frakcję dronedaronu była dwukrotnie większa, a aktywnego metabolitu zmniejszona o 47% (patrz punkt 4.2).
Nie oceniano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dronedaronu (patrz punkt 4.3).
Niewydolność nerek
W specjalnym badaniu nie oceniano wpływu niewydolności nerek na farmakokinetykę dronedaronu. Nie oczekuje się, że zaburzenie czynności nerek zmieni farmakokinetykę dronedaronu, ponieważ niezmienione związki nie są wydalane z moczem, a jedynie około 6% dawki jest wydalane z moczem w postaci metabolitów (patrz punkt 4.2).
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Na podstawie testu mikrojądrowego u myszy in vivo i czterech testów in vitrodronedaron nie wykazywał działania genotoksycznego.
W dwuletnich badaniach rakotwórczości najwyższa dawka dronedaronu podawana doustnie w okresie 24 miesięcy wynosiła 70 mg/kg/dobę u szczurów i 300 mg/kg/dobę u szczurów i myszy.
Zwiększoną częstość występowania guzów sutka u samic myszy, mięsaka histiocytarnego u myszy i naczyniaka krwionośnego węzłów chłonnych krezkowych u szczurów obserwowano tylko po najwyższych badanych dawkach (odpowiadających 5-10-krotnie większej ekspozycji. w porównaniu z dawką terapeutyczną u ludzi ).
Naczyniaki nie są zmianami przedrakowymi i nie ewoluują w złośliwe naczyniaki krwionośne ani u zwierząt, ani u ludzi. Żadna z tych obserwacji nie została uznana za istotną dla ludzi.
W badaniach toksyczności przewlekłej zaobserwowano odwracalną i łagodną fosfolipidozę (nagromadzenie makrofagów piankowatych) w węzłach chłonnych krezki, głównie u szczurów. Ten efekt jest uważany za specyficzny dla gatunku i nie dotyczy ludzi.
Dronedaron wywierał znaczący wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy szczura po podaniu dużych dawek, taki jak zwiększona utrata poimplantacyjna, zmniejszenie masy płodu i łożyska oraz wady zewnętrzne, trzewne i szkieletowe.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Rdzeń tabletek:
hypromeloza (E464),
skrobia kukurydziana,
krospowidon (E1202),
poloksamer 407,
monohydrat laktozy,
bezwodna krzemionka koloidalna,
stearynian magnezu (E572).
Powlekanie tabletek:
hypromeloza (E464),
makrogol 6000,
dwutlenek tytanu (E171),
wosk karnauba (E903).
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
3 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
• Nieprzezroczyste blistry PVC/Aluminium w opakowaniach zawierających 20, 50, 60 tabletek powlekanych
• Nieprzezroczysty blister z PVC/Aluminium, perforowany na dawki pojedyncze, w opakowaniach zawierających 100x1 tabletek powlekanych
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Grupa Sanofi-Aventis
54, rue La Boétie
F-75008 Paryż
Francja
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU / 1/09/591/001 - Pudełko zawierające 20 tabletek powlekanych
039589015
EU / 1/09/591/002 - Pudełko zawierające 50 tabletek powlekanych
039589027
EU / 1/09/591/003 - Pudełko zawierające 60 tabletek powlekanych
039589039
EU / 1/09/591/004 - Pudełko zawierające 100x1 tabletek powlekanych
039589041
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszej autoryzacji: 26 listopada 2009 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
OPINIA 21.03.2017