Depresja i neuroprzekaźniki
Depresja to poważna choroba psychiczna, która dotyka wielu ludzi. Obejmuje nastrój, umysł i ciało pacjentów, którzy czują się beznadziejni i doświadczają poczucia beznadziejności, bezużyteczności i bezradności.
Neuroprzekaźniki są syntetyzowane w presynaptycznym zakończeniu nerwu, przechowywane w pęcherzykach i ostatecznie uwalniane w ścianie synaptycznej (przestrzeni między presynaptycznymi i postsynaptycznymi zakończeniami nerwów) w odpowiedzi na określone bodźce.
Po uwolnieniu ze złogów monoaminy oddziałują z własnymi receptorami – zarówno presynaptycznymi, jak i postsynaptycznymi – w celu realizacji swojej aktywności biologicznej.
W ten sposób możliwa jest transmisja impulsu nerwowego z jednego neuronu do drugiego.
Po spełnieniu swojej funkcji monoaminy są wychwytywane przez specyficzne transportery i wprowadzane z powrotem do presynaptycznego zakończenia nerwu.
W tym momencie interweniuje monoaminooksydaza (lub MAO), które są enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm i degradację monoamin.
Inhibitory monoaminooksydazy (lub MAOI) są w stanie blokować te enzymy; w ten sposób zwiększają stężenie, a co za tym idzie aktywność, neuroprzekaźników monoaminergicznych, co powoduje poprawę patologii depresyjnej.
Historia
Odkrycie MAOI stało się przypadkiem, dzięki opracowaniu pochodnych leku stosowanego w leczeniu gruźlicy, izoniazydu (hydrazydu kwasu nikotynowego).
Hyproniazyd — struktura chemiczna
Pierwszym zsyntetyzowanym analogiem izoniazydu był „iproniazyd. W fazie badań klinicznych tej pochodnej zaobserwowano znaczną poprawę nastroju u chorych na gruźlicę, jednak stwierdzono, że iproniazyd jest hepatotoksyczny w dawkach terapeutycznych niezbędnych do uzyskania zarówno działania przeciwgruźliczego, jak i przeciwdepresyjnego.
Odkrycie przeciwdepresyjnego działania iproniazydu dało jednak impuls do poszukiwań nowych inhibitorów oksydazy monoaminowej. Impuls ten doprowadził do syntezy pochodnych hydrazyny i pochodnych niehydrazyny o mniejszej toksyczności niż iproniazyd.
Klasyfikacja
Klasyfikację inhibitorów monoaminooksydazy można przeprowadzić zasadniczo na dwa sposoby.
Pierwszy podpodział to ten, który dzieli MAOI na:
- Pochodne hydrazyny, takie jak fenelzyna;
- Pochodne niehydrazyny, takich jak tranicylpromina, chlorgilina i selegilina.
Druga klasyfikacja jest prowadzona na podstawie selektywności lub nie względem różnych izoform oksydazy monoaminowej.
W rzeczywistości znane są dwie izoformy MAO, monoaminooksydaza typu A (MAO-A) i typu B (MAO-B).
MAO-A i MAO-B różnią się swoistością względem określonych substratów oraz różnym rozmieszczeniem w tkankach organizmu. Na podstawie tego podziału możemy zatem wyróżnić:
- Nieselektywne i nieodwracalne inhibitory MAOtakie jak fenelzyna i tranicylpromina;
- Selektywne inhibitory MAO-A, takie jak moklobemid;
- Selektywne inhibitory MAO-B, takich jak selegilina. Jednak lek ten jest stosowany nie tyle w leczeniu depresji, co w leczeniu choroby Parkinsona, która charakteryzuje się obniżoną transmisją dopaminergiczną ośrodkowo, w obszarach nigrostriatalnych.
Mechanizm akcji
Oksydazy monoaminowe to enzymy znajdujące się głównie w tkankach nerwowych, wątrobie i płucach.
Ich zadaniem jest katalizowanie deaminacji oksydacyjnej (tj. eliminacji grup aminowych) niektórych substratów endogennych (monoamin), w tym adrenaliny, noradrenaliny, serotoniny, dopaminy, tyraminy i fenyloetyloaminy.
Jak wspomniano, znane są dwie izoformy oksydazy monoaminowej, MAO-A i MAO-B, które różnią się specyficznością względem poszczególnych monoamin i rozmieszczeniem w różnych tkankach.
- MAO-A są bardziej selektywne dla metabolizmu noradrenaliny i serotoniny.
- Z drugiej strony MAO-B wykazują większą selektywność dla metabolizmu tyraminy i dopaminy.
Pozostałe monoaminy są metabolizowane przez obie izoformy bez szczególnej selektywności.
Niezależnie od rodzaju hamowanej izoformy enzymatycznej mechanizm działania MAOI jest zawsze taki sam. Leki te są zdolne do hamowania oksydazy monoaminowej, zapobiegając metabolizmowi i degradacji endogennych monoamin.
Jeśli monoaminy nie są metabolizowane, ich stężenie wzrasta; w związku z tym wzrasta również ich aktywność biologiczna. Prowadzi to do poprawy patologii depresyjnej.
Jednak przed wykonaniem działania farmakologicznego, MAOI mogą potrzebować pierwszego okresu utajenia trwającego od kilku dni do kilku miesięcy.
Z drugiej strony raz wywołany efekt antydepresyjny może trwać nawet tygodnie po przerwaniu terapii.
