Wiązanie leku z białkami osocza

Dystrybucja to szereg zjawisk leżących u podstaw transferu leku we wszystkich przedziałach naszego organizmu, aż do miejsca docelowego. Główne przedziały wodne, w których można rozprowadzać lek, to:

OSOCZE
PŁYN ZEWNĄTRZKOMÓRKOWY
PŁYN MIĘDZYKOMÓRKOWY

Gdy lek dostanie się do krwi, nie jest wolny, ale wiąże się z białkami osocza (globulinami i albuminami). Leki o charakterystyce kwasowej wiążą się z albuminą. Te o podstawowych cechach wiążą się z globulinami.

Wiązanie leku/białka osocza może być bardzo ważnym czynnikiem w dystrybucji leku. Interakcja między lekiem a białkiem osocza może być słaba (np. wiązania elektrostatyczne, siły Van der Waalsa i wiązania wodorowe), ale także silna.Jeśli rozważane wiązanie jest słabe, lek łatwo odrywa się od białka osocza, wychodzi z krwiobiegu i dociera do Z drugiej strony, jeśli wiązanie między cząsteczką a białkiem osocza jest bardzo stabilne, lek nie może odłączyć się od samego białka, a w konsekwencji nie może prowadzić swojej aktywności w miejscu docelowym.

Innym powodem, dla którego lek pozostaje we krwi i nie jest rozprowadzany, jest to, że nie posiada właściwości chemiczno-fizycznych odpowiednich do wchłaniania.

WIĄZANIE Z BIAŁKAMI PLAZMATYCZNYMI

F + P

Gdzie F oznacza lek, P białka osocza, a FP kompleks utworzony przez lek i białko osocza.

Stopień wiązania F-P wyraża się zależnością

[Powiązane stężenie leku] / [Całkowite stężenie leku].

Na podstawie tego stosunku można określić, czy lek wiąże się silnie (stosunek bliski 1) czy słabo (stosunek bliski 0). Jak wspomniano powyżej, tylko słabo wiążący lek wchodzi do krążenia w celu dotarcia do miejsca docelowego.

Podsumowując, leki w osoczu można znaleźć w dwóch postaciach:

Darmowy

Związany

Ilość leku związanego z białkiem zależy od:

Stężenie wolnego leku;

Jego powinowactwo do miejsc wiążących;

Koncentracja białek.

POWIĄZANIE LEKÓW Z BIAŁKAMI PLAZMATYCZNYMI:

Umożliwia transport we krwi substancji tak lipofilnych, że nierozpuszczalnych w wodzie osocza;

Zmniejsza stężenie wolnego leku w osoczu → utrzymanie gradientu stężeń między światłem jelita a osoczem → zwiększone wchłanianie jelitowe.

Ogranicza filtrację kłębuszkową (a tym samym eliminację leku) i przejście przez pszczołę i łożysko.

Kompleks lek-białko stanowi krążący depozyt, który uwalnia im więcej leku, tym więcej wolnego leku jest metabolizowane lub eliminowane; wiązanie zmniejsza zatem intensywność efektu farmakologicznego, ale wydłuża jego czas trwania.

Wiązanie nie jest selektywne i różne leki mogą konkurować o te same białka (możliwość wypierania).

Leki wiążą się w większości przypadków z albuminą (jeśli jest kwaśna) lub z kwaśną glikoproteiną α1 (jeśli jest zasadowa).

Ilość związanego leku różni się w zależności od leku (barbital 5%; warfaryna 98%).

Więź jest, z rzadkimi wyjątkami, słaba i odwracalna; kompleks lek-białko jest zatem łatwo dysocjowany.

Udział związanego leku pozostaje w równowadze z wolnym udziałem w osoczu; jeśli to wzrasta, udział związany również wzrasta do maksimum (nasycenie zdolności wiązania białek).

Zwiększając stężenie leku dawką terapeutyczną zbliżoną do wysycenia wiązań albuminowych, stężenie wolnego leku zwiększa się w sposób nieliniowy.

KONKURS (przemieszczenie)

Zawsze mówi się o związku między białkami osocza a lekiem, ale istnieje możliwość, że lek występuje w stężeniach znacznie wyższych niż białka osocza. Najbardziej logiczną rzeczą jest to, że będzie konkurencja między substancją a białkiem; konkurencja ta mogłaby zatem modyfikować działanie leku podczas terapii wieloma lekami, czego najbardziej znanym przykładem jest ta między Aspirin® a doustnymi antykoagulantami. Doustne antykoagulanty mają niski indeks terapeutyczny i mają wpływ na rozwój zarodka (teratogenezę). Leki te podaje się pacjentom z problemami sercowo-naczyniowymi lub po operacji. Dla tych pacjentów kluczowe jest utrzymanie „płynnej” krwi „aby zapobiec tworzeniu się nieprawidłowych skrzepów. Wszyscy pacjenci stosujący te antykoagulanty są zawsze pod ścisłą kontrolą lekarza, który kalibruje dawkę antykoagulantu zgodnie z potrzebami każdego pacjenta (to wyjaśnia niebezpieczeństwo takich leków). Pacjent leczony antykoagulantem odczuwa łagodny ból głowy i spontanicznie przyjmuje tabletkę Aspirin®, aby go złagodzić.

Co się stało?

Kwas acetylosalicylowy ma „powinowactwo do białek osocza 98%, dlatego jest umieszczony w miejscu antykoagulantu w miejscu wiązania (przemieszczenia). Konkurencja między antykoagulantem a Aspiryną® powoduje zatem nagły wzrost stężenia w osoczu tworzą antykoagulant, z możliwym ryzykiem przełomu krwotocznego.

Leki klasy I

Jeśli dawka leku jest mniejsza niż zdolność wiązania albuminy, liczba miejsc wiązania jest większa niż dostępnego leku, a ilość związanego leku jest duża (większość związków klinicznych)

Leki klasy II

Lek podaje się w dawkach znacznie wyższych niż. liczba miejsc wiążących albuminy Wysoki udział wolnego leku

Wypieranie narkotyków

Stwierdzono, że lek klasy I (tolbutamid, insulina sulfonylomocznikowa) jest w 95% związany i w 5% wolny. Jeśli podawany jest lek klasy II (sulfonamid), to wypiera tolbutamid, powodując szybki wzrost w osoczu (uwaga: stężenie tolbutamidu w osoczu nie pozostaje wysokie, ponieważ lek opuszcza osocze w kierunku płynu śródmiąższowego)