Składniki aktywne: Kapecytabina
Xeloda 150 mg tabletki powlekane
Ulotki informacyjne Xeloda są dostępne dla wielkości opakowań:- Xeloda 150 mg tabletki powlekane
- Xeloda 500 mg tabletki powlekane
Dlaczego stosuje się Xeloda? Po co to jest?
Xeloda należy do grupy leków zwanych „lekami cytostatycznymi”, które hamują wzrost komórek nowotworowych. Xeloda zawiera 150 mg kapecytabiny, która sama w sobie nie jest lekiem cytostatycznym. Dopiero po wchłonięciu przez organizm przekształca się w aktywny lek przeciwnowotworowy (w większym stopniu w tkankach nowotworowych niż w tkankach normalnych).
Lek Xeloda jest przepisywany przez lekarzy w leczeniu raka okrężnicy, odbytnicy, żołądka lub piersi. Ponadto lek Xeloda jest przepisywany w celu zapobiegania pojawieniu się nowego raka okrężnicy po całkowitym chirurgicznym usunięciu guza.
Xeloda można stosować samodzielnie lub w skojarzeniu z innymi lekami.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować produktu Xeloda
Nie przyjmować leku Xeloda:
- jeśli pacjent ma uczulenie na kapecytabinę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent ma uczulenie lub nadmierną reakcję na ten lek,
- jeśli u pacjenta wystąpiła w przeszłości ciężka reakcja na leczenie fluoropirymidyną (grupa leków przeciwnowotworowych, takich jak fluorouracyl),
- jeśli jesteś w ciąży lub karmisz piersią,
- jeśli u pacjenta występuje nadmiernie niski poziom białych krwinek i płytek krwi (leukopenia, neutropenia lub trombocytopenia),
- jeśli u pacjenta występują poważne problemy z wątrobą lub nerkami,
- jeśli u pacjenta stwierdzono niedobór enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) biorącego udział w metabolizmie uracylu i tyminy lub
- jeśli pacjent jest obecnie leczony lub był leczony w ciągu ostatnich 4 tygodni brywudyną, sorywudyną lub substancjami podobnej klasy w ramach leczenia półpaśca (ospa wietrzna lub ogień św. Antoniego).
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Xeloda
Przed rozpoczęciem stosowania leku Xeloda należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą:
- jeśli u pacjenta występuje choroba nerek lub wątroby,
- jeśli u pacjenta występowały lub występują problemy z sercem (na przykład nieregularna częstość akcji serca lub bóle promieniujące z klatki piersiowej do szczęki i odwrotnie spowodowane wysiłkiem fizycznym i zaburzeniami dopływu krwi do serca),
- jeśli u pacjenta występuje choroba mózgu (na przykład guz, który rozprzestrzenił się do mózgu) lub uszkodzenie nerwów (neuropatia),
- jeśli u pacjenta występują zaburzenia równowagi poziomu wapnia (wykrywane w badaniach krwi),
- jeśli masz cukrzycę,
- jeśli nie możesz utrzymać jedzenia lub wody w organizmie z powodu silnych nudności i wymiotów,
- jeśli cierpisz na biegunkę,
- czy jesteś lub możesz się odwodnić,
- jeśli u pacjenta występują zaburzenia równowagi jonowej we krwi (zaburzenia równowagi elektrolitowej, które można stwierdzić w badaniach krwi),
- jeśli u pacjenta wystąpiły problemy z oczami, ponieważ może być konieczne dodatkowe monitorowanie wzroku.
- jeśli masz ciężką reakcję skórną.
Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD): Niedobór DPD jest rzadką chorobą występującą przy urodzeniu, która na ogół nie wiąże się z problemami zdrowotnymi, chyba że przyjmuje się pewne leki. Jeśli pacjent ma nieznany niedobór DPD i przyjmuje lek Xeloda, działania niepożądane wymienione w punkcie 4 „Możliwe działania niepożądane” mogą wystąpić w ciężkiej postaci. Należy poinformować lekarza, jeśli którekolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce (patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”).
Dzieci i młodzież
Xeloda nie jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży. Nie należy podawać leku Xeloda dzieciom i młodzieży.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Xeloda
Inne leki i Xeloda
Przed rozpoczęciem leczenia należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki. Ma to fundamentalne znaczenie, ponieważ jednoczesne przyjmowanie kilku leków może wzmocnić lub osłabić ich działanie.Szczególną uwagę należy zwrócić w przypadku jednoczesnego przyjmowania:
- leki na dnę (allopurynol),
- leki rozrzedzające krew (kumaryna, warfaryna),
- niektóre leki przeciwwirusowe (sorywudyna i brywudyna),
- leki stosowane w leczeniu drgawek lub drżenia (fenytoina),
- interferon alfa,
- radioterapia i niektóre leki stosowane w leczeniu raka (kwas folinowy, oksaliplatyna, bewacyzumab, cisplatyna, irynotekan),
- leki stosowane w leczeniu niedoboru kwasu foliowego.
Xeloda z jedzeniem i piciem
Lek Xeloda należy przyjąć w ciągu 30 minut od zakończenia posiłku.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować lekarza o ciąży, podejrzeniu lub planowaniu ciąży. Nie należy przyjmować leku Xeloda, jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że jest w ciąży. Nie wolno karmić piersią podczas przyjmowania leku Xeloda. Przed zastosowaniem tego leku należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty.
Prowadzenie i używanie maszyn
Xeloda może powodować zawroty głowy, nudności lub zmęczenie. Dlatego możliwe jest, że Xeloda może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Xeloda zawiera bezwodną laktozę
Jeśli lekarz poinformował Cię o „nietolerancji niektórych cukrów”, przed przyjęciem tego leku należy skontaktować się z lekarzem.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować lek Xeloda: dawkowanie
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. Jeśli nie masz pewności, skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Xeloda powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarza specjalizującego się w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Tabletki Xeloda należy połykać w całości, popijając wodą w ciągu 30 minut od zakończenia posiłku.
Lekarz zaleci odpowiednie dla Ciebie dawkowanie i schemat leczenia. Dawkowanie leku Xeloda zależy od powierzchni ciała. Oblicza się to na podstawie wzrostu i masy ciała.Zwykła dawka dla dorosłych wynosi 1250 mg/m2 powierzchni ciała dwa razy dziennie (rano i wieczorem).Proponowane są dwa przykłady: osoba o masie ciała 64 kg i wzroście 1,64 m ma powierzchnia ciała 1,7 m2 i musi przyjmować 4 tabletki po 500 mg i 1 tabletkę 150 mg dwa razy dziennie Osoba o masie ciała 80 kg i wzroście 1,80 m ma powierzchnię ciała 2,00 m2 i musi przyjmować 5 tabletek po 500 mg dwa razy dziennie.
Tabletki Xeloda są zwykle przyjmowane przez 14 dni, po których następuje 7-dniowy okres przerwy (podczas którego nie przyjmuje się żadnych tabletek). Te 21 dni odpowiadają cyklowi terapii.
W skojarzeniu z innymi lekami, zwykle stosowana dawka dla dorosłych może być mniejsza niż 1250 mg/m2 powierzchni ciała, a tabletki mogą wymagać innego czasu (np. codziennie, bez przerwy).
Lekarz poinformuje pacjenta, jaką dawkę należy przyjąć, kiedy i jak długo należy ją przyjmować.
Lekarz może przepisać kombinację tabletek 150 mg i 500 mg dla każdej mocy.
- Tabletki należy przyjmować rano i wieczorem zgodnie z zaleceniami lekarza.
- Tabletki należy przyjmować w ciągu 30 minut od zakończenia posiłku (śniadania i kolacji).
- Ważne jest, aby przyjmować wszystkie leki zgodnie z zaleceniami lekarza.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Xeloda
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Xeloda
W przypadku przyjęcia większej niż zalecana dawki leku Xeloda, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem kolejnej dawki.
W przypadku przyjęcia większej niż zalecana dawki leku Xeloda mogą wystąpić następujące działania niepożądane: nudności lub wymioty, biegunka, zapalenie lub owrzodzenie jelita lub jamy ustnej, ból lub krwawienie z jelita lub żołądka lub zahamowanie czynności szpiku kostnego (zmniejszenie pewnego rodzaj komórek krwi). Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Pominięcie przyjęcia leku Xeloda:
Nie należy przyjmować pominiętej dawki i nie podwajać kolejnej. Zamiast tego kontynuuj normalne dawkowanie i skontaktuj się z lekarzem.
Przerwanie stosowania leku Xeloda:
Przerwanie leczenia kapecytabiną nie powoduje działań niepożądanych.Przerwanie leczenia kapecytabiną, jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny (zawierające np. fenprokumon), może wymagać od lekarza zmiany dawki leku przeciwzakrzepowego.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego produktu należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne leku Xeloda
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
NATYCHMIAST PRZERWAĆ przyjmowanie leku Xeloda i skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którykolwiek z następujących objawów:
- Biegunka: jeśli masz 4 lub więcej wypróżnień dziennie w porównaniu z normalnymi wypróżnieniami lub nocną biegunką.
- Wymioty: jeśli wymiotujesz więcej niż raz na 24 godziny.
- Nudności: jeśli stracisz apetyt, a ilość spożywanego pokarmu w ciągu dnia jest znacznie mniejsza niż normalnie.
- Zapalenie jamy ustnej: ból, zaczerwienienie, obrzęk lub owrzodzenie jamy ustnej lub gardła.
- Reakcja skórna dłoni i stóp: jeśli odczuwasz ból, obrzęk i zaczerwienienie lub mrowienie dłoni i (lub) stóp.
- Gorączka: jeśli masz temperaturę ciała 38 ° C lub wyższą.
- Zakażenie: jeśli masz jakiekolwiek oznaki zakażenia bakteriami, wirusami lub innymi organizmami.
- Ból w klatce piersiowej: jeśli odczuwasz ból zlokalizowany w środku klatki piersiowej, zwłaszcza jeśli pojawia się podczas ćwiczeń.
- Zespół Stevena-Johnsona: jeśli u pacjenta wystąpi bolesna czerwona lub fioletowa wysypka, która rozprzestrzenia się i pęcherze i (lub) inne zmiany, które zaczynają pojawiać się na błonie śluzowej (np. usta i usta), szczególnie jeśli wcześniej występowała nadwrażliwość na światło, infekcje układu oddechowego (np. zapalenie oskrzeli) i/lub gorączka.
Jeśli zostaną wykryte wcześnie, te działania niepożądane zwykle ustępują w ciągu 2-3 dni od odstawienia leku. Jeśli objawy utrzymują się, natychmiast skontaktuj się z lekarzem. Lekarz może zalecić wznowienie przyjmowania leku w mniejszej dawce.
Oprócz wymienionych powyżej, inne bardzo częste działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania samego leku Xeloda, które mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób, to:
- ból brzucha
- wysypka, suchość lub swędzenie skóry
- zmęczenie
- utrata apetytu (anoreksja).
Te skutki uboczne mogą stać się poważne. Dlatego zawsze należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, gdy zauważysz działanie niepożądane. Lekarz zaleci zmniejszenie dawki i (lub) czasowe przerwanie leczenia lekiem Xeloda. Pomoże to zmniejszyć prawdopodobieństwo utrzymywania się efektu ubocznego lub przekształcenia go w poważny skutek uboczny.
Inne skutki uboczne to:
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 osób) obejmują:
- zmniejszenie liczby białych lub czerwonych krwinek we krwi (obserwowane w badaniach),
- odwodnienie, utrata wagi,
- brak snu (bezsenność), depresja,
- ból głowy, senność, zawroty głowy, nieprawidłowe czucie skóry (drętwienie lub mrowienie), zmiana smaku,
- podrażnienie oczu, zwiększone łzawienie, zaczerwienienie oka (zapalenie spojówek),
- zapalenie żył (zakrzepowe zapalenie żył),
- duszność, krwawienie z nosa, kaszel, katar,
- opryszczka wargowa lub inne infekcje opryszczkowe,
- infekcje płuc lub układu oddechowego (np. zapalenie płuc lub oskrzeli),
- krwawienie z jelit, zaparcia, ból w górnej części brzucha, niestrawność, nadmiar powietrza, suchość w ustach,
- wysypka skórna, wypadanie włosów (łysienie), zaczerwienienie skóry, suchość skóry, swędzenie, przebarwienia skóry, wypadanie skóry, stany zapalne skóry, zmiany paznokci,
- bóle stawów lub kończyn (kończyn), w klatce piersiowej lub plecach,
- gorączka, obrzęk kończyn, złe samopoczucie,
- zaburzenia czynności wątroby (obserwowane w badaniach krwi) i zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (wydzielanej przez wątrobę).
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób) obejmują:
- zakażenia krwi, zakażenia dróg moczowych, zakażenia skóry, zakażenia nosa i gardła, zakażenia grzybicze (w tym jamy ustnej), grypa, zapalenie żołądka i jelit, ropień,
- miękkie obrzęki pod skórą (tłuszczak),
- zmniejszenie liczby komórek krwi, w tym płytek krwi, rozrzedzenie krwi (obserwowane w badaniach),
- alergia,
- cukrzyca, zmniejszenie stężenia potasu we krwi, niedożywienie, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi,
- stan splątania, napady paniki, depresja nastroju, zmniejszenie libido,
- trudności w mówieniu, zaburzenia pamięci, utrata koordynacji ruchowej, zaburzenia równowagi, omdlenia, uszkodzenie nerwów (neuropatia) i problemy ze zmysłami,
- niewyraźne lub podwójne widzenie,
- zawroty głowy, ból ucha,
- nieregularne bicie serca i kołatanie serca (arytmia), ból w klatce piersiowej i zawał serca (atak serca),
- zakrzepy krwi w żyłach głębokich, wysokie lub niskie ciśnienie krwi, uderzenia gorąca, zimno w kończynach (kończynach), fioletowe plamy na skórze,
- zakrzepy krwi w żyłach płucnych (zatorowość płucna), zapaść płuca, utrata krwi z kaszlem, astma, duszność podczas wysiłku,
- niedrożność jelit, nagromadzenie płynu w jamie brzusznej, zapalenie jelita cienkiego lub grubego, żołądka lub przełyku, ból w podbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej, zgaga (cofanie się pokarmu z żołądka), krew w stolcu,
- żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu),
- owrzodzenie skóry i pęcherze, reakcje skórne na światło słoneczne, zaczerwienienie dłoni, obrzęk lub ból twarzy,
- obrzęk lub sztywność stawów, ból kości, osłabienie lub sztywność mięśni,
- nagromadzenie płynów w nerkach, zwiększona częstość oddawania moczu w nocy, nietrzymanie moczu, krew w moczu, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (objaw dysfunkcji nerek),
- nietypowe krwawienie z pochwy,
- obrzęk (obrzęk), dreszcze i sztywność.
Niektóre z tych działań niepożądanych są częste, gdy kapecytabina jest stosowana z innymi lekami w leczeniu raka. Inne skutki uboczne obserwowane w tym kontekście to:
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 osób) obejmują:
- zmniejszenie stężenia sodu, magnezu i wapnia we krwi, wzrost poziomu cukru we krwi,
- nerwoból,
- dzwonienie w uszach (szumy uszne), utrata słuchu,
- zapalenie żył,
- czkawka, zmieniony głos,
- ból lub zmienione/nieprawidłowe czucie w jamie ustnej, ból szczęki,
- pocenie się, nocne poty,
- skurcz mięśni,
- trudności w oddawaniu moczu, krew lub białko w moczu,
- siniaki lub odczyny w miejscu wstrzyknięcia (spowodowane przez leki podawane w tym samym czasie we wstrzyknięciu).
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 1000 osób) obejmują:
- zwężenie lub zablokowanie kanalika łzowego (zwężenie kanalika łzowego),
- niewydolność wątroby,
- stan zapalny prowadzący do dysfunkcji lub zablokowania wydzielania żółci (cholestatyczne zapalenie wątroby),
- specyficzne zmiany w elektrokardiogramie (wydłużenie odstępu QT),
- niektóre rodzaje arytmii (w tym migotanie komór, torsades de pointes i bradykardia),
- zapalenie oka powodujące ból i potencjalne problemy ze wzrokiem,
- zapalenie skóry prowadzące do czerwonych plam i złuszczania na skutek choroby układu odpornościowego.
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób) obejmują:
- ciężkie reakcje skórne, takie jak wysypka, owrzodzenia i pęcherze, które mogą obejmować owrzodzenia jamy ustnej, nosa, narządów płciowych, dłoni, stóp i oczu (zaczerwienione i obrzęknięte oczy).
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.Można również zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. działania niepożądane, którym możesz pomóc dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i etykiecie po „EXP”.Termin ważności oznacza ostatni dzień miesiąca.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Pomoże to chronić środowisko.
Skład i postać farmaceutyczna
Co zawiera lek Xeloda
Substancją czynną jest kapecytabina (150 mg na każdą tabletkę powlekaną).
Pozostałe substancje pomocnicze to:
- Rdzeń tabletki: laktoza bezwodna, kroskarmeloza sodowa, hypromeloza, celuloza mikrokrystaliczna, stearynian magnezu.
- Otoczka tabletki: hypromeloza, dwutlenek tytanu (E171), żółty i czerwony tlenek żelaza (E172), talk.
Jak wygląda lek Xeloda i co zawiera opakowanie
Jasnobrzoskwiniowa, obustronnie wypukła tabletka powlekana o podłużnym kształcie, z wytłoczonym napisem „150” po jednej stronie i „Xeloda” po drugiej stronie.
Opakowanie tabletki powlekanej Xeloda 150 mg zawiera 60 tabletek powlekanych (6 blistrów po 10 tabletek).
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
XELODA 150 MG TABLETKI POWLEKANE FOLIĄ
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kapecytabiny.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
każda tabletka powlekana zawiera 15,6 mg bezwodnej laktozy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Tabletki powlekane Xeloda 150 mg są jasnobrzoskwiniowe, obustronnie wypukłe, o podłużnym kształcie, z wytłoczonym napisem „150” po jednej stronie i „Xeloda” po drugiej stronie.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Produkt Xeloda jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym raka okrężnicy w stadium III (Dukes C) (patrz punkt 5.1).
Produkt Xeloda jest wskazany w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego (patrz punkt 5.1).
Produkt Xeloda jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematem opartym na platynie (patrz punkt 5.1).
Produkt Xeloda w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1) jest wskazany w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po niepowodzeniu chemioterapii cytotoksycznej. Wcześniejsza terapia musiała obejmować „antracyklinę. Ponadto Xeloda jest wskazana w monoterapii u pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po niepowodzeniu chemioterapii zawierającej taksany i antracykliny lub u których antracyklina nie jest wskazana”. dalsza terapia antracyklinami.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Produkt Xeloda powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarza specjalizującego się w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.Zaleca się ścisłą obserwację wszystkich pacjentów podczas pierwszego cyklu leczenia.
Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia ciężkiej toksyczności lub progresji choroby. Obliczenia dawki standardowej i zmniejszonej w oparciu o powierzchnię ciała dla dawek początkowych produktu Xeloda wynoszących 1250 mg/m2 i 1000 mg/m2 przedstawiono szczegółowo w tabelach 1 i 2.
Dawkowanie
Zalecane dawkowanie (patrz punkt 5.1):
Monoterapia
Rak okrężnicy, jelita grubego i piersi
W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy, raka jelita grubego z przerzutami lub miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi wynosi 1250 mg/m2, podawana dwa razy na dobę (rano i wieczorem; łącznie 2500 mg/m2) na dobę przez 14 dni, a następnie 7-dniowy okres odpoczynku. Terapia uzupełniająca u pacjentów z rakiem okrężnicy w III stopniu zaawansowania jest zalecana łącznie przez 6 miesięcy.
Terapia stowarzyszeniowa
Rak okrężnicy, jelita grubego i żołądka
W leczeniu skojarzonym zalecaną dawkę początkową kapecytabiny należy zmniejszyć do 800-1000 mg/m2 przy podawaniu dwa razy na dobę przez 14 dni, a następnie 7-dniowej przerwie lub do 625 mg/m2 przy podawaniu w sposób ciągły (patrz punkt 5.1). W połączeniu z irynotekanem zalecana dawka początkowa wynosi 800 mg/m2 przy podawaniu dwa razy dziennie przez 14 dni, po czym następuje 7-dniowa przerwa w połączeniu z irynotekanem 200 mg/m2 w 1. dniu. Wprowadzenie bewacyzumabu do schematu skojarzonego nie ma wpływu na początkową dawkę kapecytabiny.U pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z cisplatyną, przed podaniem cisplatyny należy rozpocząć premedykację w celu utrzymania odpowiedniego nawodnienia i leczenie przeciwwymiotne, zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego cisplatyny.Premedykacja lekami przeciwwymiotnymi jest zalecany u pacjentów leczonych skojarzeniem kapecytabiny z oksaliplatyną, zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego oksaliplatyny. U pacjentów z rakiem okrężnicy w III stopniu zaawansowania zaleca się leczenie uzupełniające trwające 6 miesięcy.
Rak piersi
W skojarzeniu z docetakselem zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu przerzutowego raka piersi wynosi 1250 mg/m2 dwa razy na dobę przez 14 dni, po czym następuje 7-dniowa przerwa, w skojarzeniu z docetakselem 75 mg/m2 w ciągu 1 godziny dożylnie wlew co 3 tygodnie. Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego docetakselu, u pacjentów otrzymujących połączenie kapecytabiny i docetakselu, przed podaniem docetakselu należy rozpocząć premedykację doustnym kortykosteroidem, takim jak deksametazon.
Obliczanie dawki leku Xeloda
Tabela 1 Obliczenia standardowej i zmniejszonej dawki kapecytabiny na podstawie powierzchni ciała, dawka początkowa 1250 mg/m2
Tabela 2 Obliczenia standardowej i zmniejszonej dawki kapecytabiny na podstawie powierzchni ciała, dawka początkowa 1000 mg/m2
Dostosowanie dawkowania podczas leczenia:
Ogólny
Toksyczność spowodowaną podaniem kapecytabiny można opanować poprzez leczenie objawowe i/lub modyfikację dawki (przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki). Po zmniejszeniu dawki nie należy jej następnie zwiększać. W przypadku działań toksycznych, które w opinii lekarza prowadzącego prawdopodobnie nie będą poważne lub śmiertelne, takich jak łysienie, zmiana smaku, zmiany paznokci, leczenie można kontynuować w tej samej dawce bez zmniejszania lub przerywania. Pacjentów przyjmujących kapecytabinę należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w przypadku wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Nie można zastąpić dawek kapecytabiny wykluczonych z powodu toksyczności. Poniżej przedstawiono zalecane modyfikacje dawki w przypadku toksyczności:
Tabela 3 Schemat zmniejszania dawki kapecytabiny (cykl 3-tygodniowy lub leczenie ciągłe)
* Zgodnie z Common Toxicity Criteria (wersja 1) National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CGT) lub Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, wersja 4.0 . Zespół dłoniowo-podeszwowy i hiperbilirubinemia, patrz punkt 4.4.
Hematologia
Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili
Modyfikacje dawki z powodu toksyczności, gdy kapecytabina jest stosowana w 3-tygodniowym cyklu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi
Gdy kapecytabina jest stosowana w cyklach 3-tygodniowych w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy dokonać modyfikacji dawki ze względu na toksyczność zgodnie z tabelą 3 powyżej dla kapecytabiny oraz zgodnie z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego innego produktu leczniczego (innych produktów leczniczych). .
Na początku leczenia, jeśli wskazane jest odroczenie leczenia kapecytabiny lub innego produktu leczniczego (innych produktów leczniczych), podawanie wszystkich produktów leczniczych należy odroczyć do czasu, gdy konieczne jest wznowienie podawania wszystkich leków.
W trakcie leczenia, w przypadku działań toksycznych uznanych przez lekarza prowadzącego za niezwiązane z kapecytabiną, leczenie kapecytabiną należy kontynuować, a dawkę innego produktu leczniczego dostosować zgodnie z odpowiednią informacją.
Jeśli inny(e) produkt(y) leczniczy(e) ma zostać całkowicie odstawiony(e), leczenie kapecytabiną można wznowić po spełnieniu wymagań dotyczących ponownego wprowadzenia kapecytabiny.
To podejście ma zastosowanie do wszystkich wskazań i wszystkich specjalnych populacji pacjentów.
Modyfikacje dawki z powodu toksyczności, gdy kapecytabina jest stosowana jako leczenie ciągłe w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi
W przypadku stosowania kapecytabiny w leczeniu ciągłym w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, zmiany dawki ze względu na toksyczność należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 powyżej dla kapecytabiny oraz zgodnie z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego innego produktu leczniczego (innych produktów leczniczych).
Dostosowanie dawkowania w poszczególnych populacjach pacjentów:
Upośledzona czynność wątroby
Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, aby dostarczyć wskazówek dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących niewydolności wątroby spowodowanej marskością lub zapaleniem wątroby.
Upośledzona czynność nerek
Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min [Cockcroft i Gault] na początku badania). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min na początku badania) jest większa niż w całej populacji.Zaleca się zmniejszenie o 75% dla dawki początkowej 1250 mg/m2 pc. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek na początku leczenia Nie ma konieczności zmniejszenia dawki dla dawki początkowej 1000 mg/m2 pc. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek na początku Jeśli u pacjenta wystąpi zdarzenie niepożądane stopnia 2., 3. lub 4. podczas leczenia, należy uważnie monitorować leczenie i „Natychmiastowe przerwanie leczenia, a następną dawkę należy dostosować, jak wskazano w Tabeli 3. powyżej. Jeśli obliczony klirens kreatyniny zmniejsza się w trakcie leczenia Jeśli poniżej 30 ml/min należy przerwać stosowanie produktu Xeloda. Niniejsze zalecenia dotyczące dostosowania dawki w zaburzeniach czynności nerek dotyczą zarówno monoterapii, jak i stosowania skojarzonego (patrz również punkt „Osoby w podeszłym wieku” poniżej).
Starsi mieszkańcy
Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w przypadku stosowania samej kapecytabiny, jednak pacjenci w wieku ≥ 60 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami częściej zgłaszali związane z leczeniem działania niepożądane stopnia 3. lub 4.
Gdy kapecytabinę stosowano w skojarzeniu z innymi lekami, u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) wystąpiło więcej działań niepożądanych na lek, w tym prowadzących do przerwania leczenia, stopnia 3. i 4., niż u młodszych pacjentów. Wskazane jest ścisłe monitorowanie pacjentów w wieku ≥ 60 lat.
- W połączeniu z docetakselem: U pacjentów w wieku 60 lat i starszych zaobserwowano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. związanych z leczeniem oraz związanych z leczeniem ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 5.1).Początkowa dawka kapecytabiny zmniejszona do 75% (950 mg/ m2 dwa razy na dobę) u pacjentów w wieku 60 lat i starszych Jeśli u pacjentów w wieku ≥ 60 lat leczonych zmniejszoną dawką początkową kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem nie wystąpią objawy toksyczności, dawkę kapecytabiny można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m2 dwa razy na dobę. codzienny.
Populacja pediatryczna
Stosowanie kapecytabiny u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach raka okrężnicy, jelita grubego, żołądka i piersi.
Sposób podawania
Tabletki Xeloda należy połykać popijając wodą w ciągu 30 minut od zakończenia posiłku.
04.3 Przeciwwskazania
• Historia ciężkich lub nieoczekiwanych reakcji na leczenie fluoropirymidyną.
• Nadwrażliwość na kapecytabinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na fluorouracyl.
• U pacjentów ze stwierdzonym całkowitym brakiem aktywności dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4).
• W czasie ciąży i karmienia piersią.
• U pacjentów z ciężkimi postaciami leukopenii, neutropenii lub małopłytkowości.
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min).
• Podczas leczenia sorywudyną lub jej chemicznie pokrewnymi analogami, takimi jak brywudyna (patrz punkt 4.5).
• Jeśli istnieją przeciwwskazania do stosowania któregokolwiek z leków w schemacie skojarzonym, leku tego nie należy stosować.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
ten toksyczność ograniczająca dawkę biegunka, ból brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (reakcja skórna dłoniowo-podeszwowa, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie wymaga trwałego przerwania leczenia, chociaż może być konieczne przerwanie lub zmniejszenie dawki.
Biegunka. Pacjenci z ciężką biegunką powinni być ściśle monitorowani, a w przypadku odwodnienia należy podawać płyny i elektrolity. Można zastosować standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka stopnia 2. zgodnie ze wspólnymi kryteriami toksyczności NCIC oznacza wzrost z 4 do 6 zrzutów dziennie lub zrzutów nocnych, w przypadku biegunki stopnia 3 wzrost o 7 do 9 zrzutów na dobę lub nietrzymanie moczu i złego wchłaniania, a w przypadku biegunki stopień 4. wzrost o ≥10 wypisów na dobę lub silnie krwawiąca biegunka lub potrzeba wsparcia pozajelitowego. W razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę (patrz punkt 4.2).
Odwodnienie. Należy zapobiegać odwodnieniu lub je korygować, gdy ono wystąpi. Pacjenci z anoreksją, osłabieniem, nudnościami, wymiotami lub biegunką mogą szybko się odwodnić. Odwodnienie może spowodować ostrą niewydolność nerek, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą wcześniej niewydolnością nerek lub gdy kapecytabina jest podawana w skojarzeniu ze znanymi lekami nefrotoksycznymi. Ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. Jeśli wystąpi odwodnienie stopnia 2 (lub wyższego), leczenie kapecytabiną należy natychmiast przerwać i skorygować odwodnienie. Leczenia nie należy wznawiać, dopóki pacjent nie zostanie nawodniony, a wszelkie towarzyszące przyczyny nie zostaną wyeliminowane lub kontrolowane. W razie potrzeby należy zmodyfikować dawkowanie w przypadku wystąpienia zdarzenia niepożądanego (patrz punkt 4.2).
Zespół dłoni i stóp (znana również jako reakcja skórna dłoniowo-podeszwowa lub erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa lub rumień kończyn wywołany chemioterapią). Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 1. definiuje się jako drętwienie, zaburzenia czucia/parestezje, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień dłoni i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezakłócający normalnej aktywności pacjenta.
Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 2. definiuje się jako bolesny rumień i obrzęk dłoni i (lub) stóp i (lub) dyskomfort, który wpływa na codzienną aktywność pacjenta.
Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 3. definiuje się jako mokre łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i silny ból dłoni i (lub) stóp i (lub) silny dyskomfort uniemożliwiający pacjentowi pracę lub wykonywanie codziennych czynności. Jeśli wystąpi zespół dłoniowo-podeszwowy, należy wstrzymać podawanie kapecytabiny do czasu ustąpienia objawów lub zmniejszenia ich do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 3. kolejne dawki kapecytabiny należy zmniejszyć. Gdy kapecytabina i cisplatyna są stosowane w skojarzeniu, nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyny) w objawowym lub wtórnym leczeniu profilaktycznym zespołu dłoniowo-podeszwowego, ponieważ opublikowane przypadki wykazały, że może to zmniejszać skuteczność cisplatyny. Istnieją dowody na to, że dekspantenol jest skuteczny w profilaktyce zespołu dłoniowo-podeszwowego u pacjentów leczonych produktem Xeloda.
Kardiotoksyczność. Terapia fluoropirymidyną była związana z kardiotoksycznością, w tym zawałem mięśnia sercowego, dusznicą bolesną, arytmią, wstrząsem kardiogennym, nagłym zgonem i zmianami elektrokardiograficznymi (w tym bardzo rzadkimi przypadkami wydłużenia odstępu QT).Te działania niepożądane mogą występować częściej u pacjentów z tętnicą wieńcową w wywiadzie U pacjentów przyjmujących kapecytabinę zgłaszano zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie komór, torsade de pointes i bradykardię), dusznicę bolesną, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca i kardiomiopatię.
Hipo- lub hiperkalcemia. Podczas leczenia kapecytabiną zgłaszano przypadki hipo- lub hiperkalcemii. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z hipo- lub hiperkalcemią w wywiadzie (patrz punkt 4.8).
Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego. Należy zachować ostrożność podczas obserwacji pacjentów z chorobami ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, np. przerzutami do mózgu lub neuropatią (patrz punkt 4.8).
Cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, biorąc pod uwagę możliwość pogorszenia stanu zdrowia podczas leczenia kapecytabiną.
Antykoagulanty pochodzące z kumaryny. W badaniu interakcji z podaniem pojedynczej dawki warfaryny zaobserwowano znaczny wzrost średniej wartości AUC (+ 57%) S-warfaryny. Dane te sugerują „interakcję, prawdopodobnie spowodowaną” hamowaniem przez kapecytabinę izoenzymu 2C9 cytochromu P450. Pacjenci przyjmujący doustne leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny razem z kapecytabiną powinni być regularnie monitorowani pod kątem możliwości wystąpienia zmian parametrów krzepnięcia (INR lub protrombiny czas) i odpowiednio dostosować dawkę leków przeciwzakrzepowych (patrz punkt 4.5).
Upośledzona czynność wątroby. Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, stosowanie kapecytabiny należy ściśle monitorować u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, niezależnie od obecności lub braku przerzutów do wątroby. występuje związane z leczeniem zwiększenie stężenia bilirubiny większe niż 3,0 x GGN lub związane z leczeniem zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) większe niż 2,5 x GGN. Monoterapię można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się do ≤3,0 x GGN lub aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszą się do ≤2,5 x GGN.
Upośledzona czynność nerek. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) jest większa niż w populacji ogólnej (patrz punkty 4.2 i 4.3).
Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD)Rzadka, nieoczekiwana i ciężka toksyczność (np. zapalenie jamy ustnej, biegunka, zapalenie błon śluzowych, neutropenia i neurotoksyczność) związana z 5-FU jest związana z deficytem aktywności DPD.
Pacjenci z niską lub brakiem aktywności DPD, enzymu biorącego udział w rozkładaniu fluorouracylu, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich, zagrażających życiu lub prowadzących do zgonu działań niepożądanych spowodowanych przez fluorouracyl. Chociaż niedoboru DPD nie można dokładnie zidentyfikować, wiadomo, że pacjenci z pewnymi homozygotycznymi lub złożonymi heterozygotycznymi mutacjami w locus genu DPYD, które powodują całkowity lub prawie całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD (określonej na podstawie analizy laboratoryjnej), stwarzają największe ryzyko toksyczności zagrażającej życiu lub śmiertelnej i nie powinny być leczone produktem Xeloda (patrz punkt 4.3). Nie stwierdzono, aby dawka była bezpieczna dla pacjentów z całkowitym brakiem aktywności DPD.
Pacjenci z częściowym niedoborem DPD (np. z heterozygotycznymi mutacjami w DPYD) i dla których uważa się, że korzyści ze stosowania produktu Xeloda przewyższają ryzyko (biorąc pod uwagę stosowność alternatywnego schematu chemioterapii bez fluopirymidyny), należy je leczyć z najwyższą ostrożnością i często monitorować, dostosowując dawkę w zależności od toksyczności. zalecać określoną dawkę u pacjentów z częściową aktywnością DPD mierzoną za pomocą określonego testu.
U pacjentów z niezidentyfikowanym niedoborem DPD leczonych kapecytabiną mogą wystąpić działania toksyczne zagrażające życiu, takie jak ostre epizody przedawkowania (patrz punkt 4.9). W przypadku ostrej toksyczności stopnia 2-4 leczenie należy natychmiast przerwać. Należy rozważyć całkowite przerwanie leczenia na podstawie oceny klinicznej początku, czasu trwania i nasilenia obserwowanych działań toksycznych.
Powikłania okulistyczne: Pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki i choroby rogówki, zwłaszcza jeśli mieli wcześniej choroby oczu. Leczenie zaburzeń oka należy rozpocząć w klinicznie odpowiedni sposób.
Ciężkie reakcje skórne: Xeloda może wywoływać ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. U pacjentów, u których podczas leczenia produktem Xeloda wystąpią ciężkie reakcje skórne, należy całkowicie odstawić ten lek.
Ponieważ ten produkt leczniczy zawiera bezwodną laktozę jako substancję pomocniczą, pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoborem enzymu laktazy typu Lapp i zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Badania interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych.
Interakcje z innymi lekami:
Substraty cytochromu P-450 2C9: Oprócz badań warfaryny nie przeprowadzono żadnych formalnych badań dotyczących interakcji między kapecytabiną a innymi substratami CYP2C9. Należy zachować ostrożność podając kapecytabinę razem z substratami 2C9 (np. fenytoiną). Patrz również interakcje z innymi lekami przeciwzakrzepowymi będącymi pochodnymi kumaryny oraz punkt 4.4.
Antykoagulanty pochodzące z kumarynyU pacjentów leczonych jednocześnie kapecytabiną i lekami przeciwzakrzepowymi będącymi pochodnymi kumaryny, takimi jak warfaryna i fenprokumon, zgłaszano zmiany parametrów krzepnięcia i (lub) krwotoki. Reakcje te występowały w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, aw niektórych przypadkach w ciągu miesiąca od zakończenia leczenia kapecytabiną. W klinicznym badaniu interakcji farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększyło AUC S-warfaryny o 57% przy 91% wzroście INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie uległ zmianie, dane te sugerują, że kapecytabina redukuje izoenzym 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzymy 1A2 i 3A4.Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny jednocześnie z kapecytabiną powinni być regularnie monitorowani pod kątem możliwości wystąpienia zmian w parametry krzepnięcia (PT lub INR) i dawkowanie antykoagulantów muszą być odpowiednio dostosowane.
Fenytoina: Podczas jednoczesnego stosowania kapecytabiny i fenytoiny obserwowano zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu, co w pojedynczych przypadkach objawia się objawami zatrucia fenytoiną.Pacjenci przyjmujący fenytoinę jednocześnie z kapecytabiną powinni być regularnie monitorowani pod kątem wystąpienia zwiększonego stężenia fenytoiny w osoczu.
Kwas folinowy / kwas foliowy: Badanie obejmujące połączenie kapecytabiny i kwasu folinowego wykazało, że kwas folinowy nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jej metabolitów. Jednak kwas folinowy wywiera wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny, której toksyczność może być zwiększona przez kwas folinowy: maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii w schematach przerywanych wynosi 3000 mg/m2 na dobę, podczas gdy gdy kapecytabina była związana z kwasem folinowym ( 30 mg po dwa razy dziennie) maksymalna tolerowana dawka spadła do zaledwie 2000 mg/m2 dziennie. Wzrost toksyczności może być istotny przy zmianie leczenia z 5-FU/LV na leczenie oparte na kapecytabinie.Ze względu na podobieństwo kwasu folinowego i kwasu foliowego, zwiększona toksyczność może być również istotna przy suplementacji kwasu foliowego w leczeniu niedoboru kwasu foliowego .
Sorywudyna i analogi: Odnotowano klinicznie istotną interakcję typu lek-lek pomiędzy sorywudyną i 5-FU, wynikającą z hamowania dehydrogenazy dihydropirymidynowej przez sorywudynę. Ta interakcja, która prowadzi do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyny, jest potencjalnie śmiertelna. Z tego powodu kapecytabiny nie należy podawać jednocześnie z sorywudyną lub jej chemicznie pokrewnymi analogami, takimi jak brywudyna (patrz punkt 4.3). Pomiędzy zakończeniem leczenia sorywudyną lub jej pokrewnymi chemicznie analogami, takimi jak brywudyna, a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną, należy zachować co najmniej 4-tygodniowy okres odpoczynku.
Leki zobojętniające: Badano wpływ leków zobojętniających zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny.Wystąpiło nieznaczne zwiększenie stężenia kapecytabiny i jej metabolitu w osoczu (5"-DFCR); nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5"-DFUR, 5-FU i FBAL).
Allopurynol: Obserwowano interakcje 5-FU z allopurynolem, z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5-FU.Należy unikać jednoczesnego stosowania allopurynolu i kapecytabiny.
Interferon alfa: maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny wynosiła 2000 mg/m2 dziennie, gdy była przyjmowana w skojarzeniu z interferonem alfa-2a (3 mln IU/m2 dziennie), w porównaniu z 3000 mg/m2 dziennie, gdy kapecytabina była podawana sama.
Radioterapia: Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii w schemacie przerywanym wynosi 3000 mg/m2 dziennie, podczas gdy w połączeniu z radioterapią raka odbytnicy maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny wynosi 2000 mg/m2 dziennie, stosując dawkowanie ciągłe lub dawkowanie codzienne od poniedziałku do piątku w połączeniu z 6-tygodniowym cyklem radioterapii.
oksaliplatyna: Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę, gdy kapecytabina była podawana w połączeniu z oksaliplatyną lub w połączeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem.
Bewacyzumab: Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny.
Interakcja z jedzeniem
We wszystkich badaniach klinicznych pacjentom zalecano przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ aktualne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności opierają się na podawaniu produktu leczniczego z pokarmem, zaleca się podawanie kapecytabiny z pokarmem.Podawanie z pokarmem zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny (patrz punkt 5.2).
04.6 Ciąża i laktacja
Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie ryzyka zajścia w ciążę podczas leczenia kapecytabiną. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia kapecytabiną pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Podczas leczenia należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji.
Ciąża
Nie przeprowadzono badań z kapecytabiną u kobiet w ciąży; jednak można przypuszczać, że kapecytabina podawana kobietom w ciąży może szkodzić płodowi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt podawanie kapecytabiny powodowało śmiertelność zarodków i działanie teratogenne. Wyniki te są oczekiwanymi efektami pochodnych fluoropirymidyny. Kapecytabina jest przeciwwskazana w ciąży.
Czas karmienia
Nie wiadomo, czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. W mleku karmiących myszy wykryto znaczne ilości kapecytabiny i jej metabolitów.Na czas leczenia kapecytabiną należy przerwać karmienie piersią.
Płodność
Brak danych na temat produktu Xeloda i jego wpływu na płodność. Kluczowe badania produktu Xeloda obejmowały kobiety w wieku rozrodczym i mężczyzn, którzy byli skłonni stosować odpowiednią antykoncepcję w celu uniknięcia ciąży przez cały czas trwania badania i przez rozsądny okres po jego zakończeniu.
W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ na płodność (patrz punkt 5.3).
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Kapecytabina wywiera łagodny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Kapecytabina może wywoływać zawroty głowy, zmęczenie i nudności.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ogólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny opiera się na danych pochodzących od ponad 3000 pacjentów leczonych samą kapecytabiną lub kapecytabiną w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w wielu wskazaniach. Profile bezpieczeństwa kapecytabiny w monoterapii w populacjach pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, przerzutowym rakiem jelita grubego i adiuwantowym rakiem okrężnicy są podobne. Patrz punkt 5.1, aby uzyskać szczegółowe informacje na temat badań głównych, w tym projektów badań i kluczowych wyników skuteczności.
Najczęściej zgłaszanymi i (lub) klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi leku (ADRs) związanymi z leczeniem były zaburzenia żołądkowo-jelitowe (zwłaszcza biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, pogorszenie czynności nerek, których czynność była już wcześniej zaburzona oraz zakrzepica/zatorowość.
Podsumowanie działań niepożądanych w formie tabelarycznej
Działania niepożądane uznane przez badacza za prawdopodobnie, prawdopodobnie lub w niewielkim stopniu związane z podawaniem kapecytabiny wymieniono w Tabeli 4 dla przyjmowania samej kapecytabiny oraz w Tabeli 5 dla przyjmowania kapecytabiny w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w wielu wskazaniach. Następujące terminy służą do klasyfikacji działań niepożądanych według częstości ich występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100,
Monoterapia kapecytabiną:
W tabeli 4 wymieniono działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie zbiorczej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech głównych badań obejmujących ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 i SO14796). Działania niepożądane zostały włączone do określonej grupy częstości zgodnie z „ogólną częstością wynikającą z analizy zbiorczej”.
Tabela 4 Podsumowanie powiązanych działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii.
Kapecytabina w terapii skojarzonej:
Tabela 5 zawiera listę działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kapecytabiny w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w wielu wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych od ponad 3000 pacjentów. Działania niepożądane zostały włączone do określonej grupy częstości (bardzo często lub często) w oparciu o najwyższą częstość występowania obserwowane w głównych badaniach klinicznych i tylko wtedy, gdy są dodatkowe w stosunku do tych obserwowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub jeśli należą do grupy o wyższej częstotliwości niż monoterapia kapecytabiną (patrz tabela 4). Niezbyt częste działania niepożądane zgłaszane dla kapecytabiny w leczeniu skojarzonym są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi dla monoterapii kapecytabiną lub monoterapii skojarzonymi produktami leczniczymi (w piśmiennictwie i (lub) odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego).
Niektóre z działań niepożądanych to reakcje często obserwowane po zastosowaniu skojarzonego produktu leczniczego (np. obwodowa neuropatia czuciowa w przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie w przypadku bewacyzumabu), jednak nie można wykluczyć pogorszenia wywołanego terapią kapecytabiną.
Tabela 5 Podsumowanie działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów leczonych kapecytabiną w leczeniu skojarzonym, oprócz tych obserwowanych po zastosowaniu samej kapecytabiny lub obserwowanych w grupie z większą częstością niż sama kapecytabina.
+ Dla każdego semestru częstotliwość została obliczona na podstawie ADR wszystkich stopni. Dla terminów oznaczonych „+” częstotliwość została obliczona na podstawie ADR stopnia 3-4. Działania niepożądane zostały uwzględnione na podstawie największej częstości występowania obserwowanej w kluczowych badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego.
Opis wybranych działań niepożądanych
Zespół dłoniowo-podeszwowy (patrz punkt 4.4):
W badaniach nad monoterapią kapecytabiną (w tym badania terapii adjuwantowej w raku okrężnicy, leczeniu przerzutowego raka jelita grubego i leczeniu raka piersi), kapecytabina w dawce 1250 mg/m2 dwa razy dziennie w dniach od 1 do 14 co trzy tygodnie, zespół ręka-stopa dowolnego stopnia zaobserwowano z częstotliwością od 53% do 60%; w grupie kapecytabina/docetaksel w leczeniu przerzutowego raka piersi częstość wynosiła 63%. W terapii skojarzonej z kapecytabiną, z kapecytabiną 1000 mg/m2 dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co trzy tygodnie, zespół dłoniowo-podeszwowy dowolnego stopnia obserwowano z częstością w zakresie od 22% do 30%.
W ramach metaanalizy 14 badań klinicznych z danymi od ponad 4700 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub kapecytabiną w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w wielu wskazaniach (rak okrężnicy, jelita grubego, żołądka i piersi), zespół ręka-stopa każdy stopień wystąpił u 2066 pacjentów (43%) po medianie 239 dni (95% CI: 201, 288) od rozpoczęcia leczenia kapecytabiną. We wszystkich połączonych badaniach stwierdzono „istotny statystycznie związek między następującymi współzmiennymi a zwiększonym ryzykiem rozwoju zespołu dłoniowo-podeszwowego: zwiększenie początkowej dawki kapecytabiny (gram), zmniejszenie skumulowanej dawki kapecytabiny (0,1*kg), zwiększenie względnej dawki intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach, wydłużony czas trwania leczenia w ramach badania (tygodnie), zaawansowany wiek (przyrosty co 10 lat), płeć żeńska i dobry wyjściowy stan sprawności wg ECOG (0 vs ≥1).
Biegunka (patrz punkt 4.4):
Kapecytabina może wywołać początek biegunki, co zaobserwowano nawet u 50% pacjentów.
Wyniki metaanalizy 14 badań klinicznych z danymi od ponad 4700 pacjentów leczonych kapecytabiną wykazały, że we wszystkich połączonych badaniach istniał „istotny statystycznie związek między następującymi współzmiennymi a zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabina (gram), wydłużony czas trwania leczenia w ramach badania (tygodnie), zaawansowany wiek (przyrosty co 10 lat) i płeć żeńska. Zaobserwowano statystycznie istotną zależność między następującymi współzmiennymi a zmniejszeniem ryzyka wystąpienia biegunki: zwiększenie skumulowanej dawki kapecytabiny (0,1*kg) i zwiększenie względnej intensywności dawki w ciągu pierwszych 6 tygodni.
Kardiotoksyczność (patrz punkt 4.4):
Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, w oparciu o „łączną analizę danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych obejmujących 949 pacjentów (2 badania fazy III i 5 badań fazy II dotyczące przerzutowego raka jelita grubego i raka piersi z przerzutami), W związku ze stosowaniem samej kapecytabiny obserwowano następujące działania niepożądane z częstością mniejszą niż 0,1%: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe.
Encefalopatia:
Poza działaniami niepożądanymi opisanymi w tabelach 4 i 5, na podstawie wyżej wspomnianej zbiorczej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych, stosowanie samej kapecytabiny wiązało się również z encefalopatią, z częstością mniejszą niż 0,1%.
Populacje specjalne
Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2):
„Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów w wieku ≥ 60 lat leczonych kapecytabiną w monoterapii oraz” analiza pacjentów leczonych terapeutyczną kombinacją kapecytabiny i docetakselu wykazała zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. i 4. związanych z leczeniem i leczeniem. ciężkie działania niepożądane w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 60 lat. Ponadto pacjenci w wieku ≥ 60 lat leczeni kapecytabiną i docetakselem przedwcześnie przerwali leczenie z powodu częstszych działań niepożądanych niż pacjenci w wieku poniżej 60 lat.
Wyniki metaanalizy 14 badań klinicznych z danymi od ponad 4700 pacjentów leczonych kapecytabiną wykazały, że we wszystkich połączonych badaniach istniał „istotny statystycznie związek między” postępem wieku (przyrosty o 10 lat) a zwiększonym ryzykiem rozwoju zespołu dłoniowo-podeszwowego i biegunki oraz zmniejszonego ryzyka rozwoju neutropenii.
Seks
Wyniki metaanalizy 14 badań klinicznych z danymi ponad 4700 pacjentów leczonych kapecytabiną wykazały, że we wszystkich połączonych badaniach istniał „istotny statystycznie związek między płcią żeńską a zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu. biegunka i zmniejszone ryzyko rozwoju neutropenii.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2):
Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii (rak jelita grubego) z wyjściową niewydolnością nerek wykazała zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3 i 4 związanych z leczeniem w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (36% u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek n = 268 vs 41% w łagodnych zaburzeniach n = 257 i 54% w umiarkowanych n = 59) (patrz punkt 5.2). Zwiększenie szybkości zmniejszania dawki (44%) zaobserwowano u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z 33% i 32% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek lub bez oraz zwiększenie liczby przedwczesnych przerwań leczenia (21% przerw w pierwszych dwóch cykli) vs 5% i 8% u pacjentów z niewielkim zaburzeniem czynności nerek lub z jego brakiem.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania www .agenziafarmaco.gov .it / to / odpowiedzialny.
04.9 Przedawkowanie
Objawy ostrego przedawkowania obejmują nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie błon śluzowych, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego, a także zahamowanie czynności szpiku kostnego. Postępowanie kliniczne w przypadku przedawkowania powinno odbywać się poprzez konwencjonalną terapię i wspomagającą interwencję medyczną w celu skorygowania obecnych objawów klinicznych i zapobieżenia ewentualnym powikłaniom.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyki (antymetabolit).
Kod ATC: L01BC06.
Kapecytabina jest niecytotoksycznym karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako podawany doustnie prekursor cytotoksycznej postaci 5-fluorouracylu (5-FU). Kapecytabina jest aktywowana w kilku etapach enzymatycznych (patrz punkt 5.2). Enzym biorący udział w końcowej konwersji do 5-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), znajduje się w tkankach nowotworowych, ale także w tkankach normalnych, chociaż na ogół w niższym stężeniu. efekt synergiczny w połączeniu z docetakselem, co może być związane z hiperregulacją fosforylazy tymidynowej przez docetaksel.
Zaobserwowano, że metabolizm 5-FU na szlaku anabolicznym blokuje reakcję metylacji kwasu dezoksyurydylowego do kwasu tymidylowego, zakłócając w ten sposób syntezę kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA). Włączenie 5-FU prowadzi również do zahamowania syntezy RNA i białek. Ponieważ DNA i RNA są niezbędne do podziału i wzrostu komórek, 5-FU może powodować niedobór tymidyny, który powoduje niezrównoważony wzrost i śmierć komórek. Skutki pozbawienia DNA i RNA są szczególnie widoczne w komórkach, które rosną szybciej i szybciej metabolizują 5-FU.
Rak jelita grubego i jelita grubego:
Monoterapia kapecytabiną w leczeniu uzupełniającym raka jelita grubego
Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy u pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (Dukes C) potwierdzają zastosowanie kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z rakiem okrężnicy (badanie X-ACT, M66001). pacjenci zostali losowo przydzieleni do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m2 dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy, jako 3-tygodniowe cykle przez 24 tygodnie) lub 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo Clinic: 20 mg/m2 i.v. leukoworyny następnie 425 mg/m2 dożylnie 5-FU w bolusie, w dniach od 1 do 5, co 28 dni przez 24 tygodnie Kapecytabina była co najmniej równoważna 5-FU/LV IV pod względem przeżycia wolnego od choroby w populacji według protokołu (HR 0,92; 95% CI: 0,80-1,06), przeżycie wolne od choroby i przeżycie całkowite wykazały HR 0,88 (95% CI: 0,77-1,01; p = 0,068) i 0,86 (95% CI: 0,74-1,01; p = 0,060). Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wyniosła 6,9 roku.W uprzednio zaplanowanej wieloczynnikowej analizie Coxa wykazano wyższość kapecytabiny nad 5-FU/bolus LV. Następujące czynniki zostały wstępnie zdefiniowane w analizie statystycznej w celu włączenia do modelu: wiek, czas od operacji do randomizacji, płeć, wyjściowe poziomy CEA, wyjściowe węzły chłonne i kraj. W całej randomizowanej populacji kapecytabina okazała się lepsza niż 5-FU/LV zarówno pod względem przeżycia wolnego od choroby (HR: 0,849; 95% CI: 0,739-0,976; p = 0,0212), jak i pod względem przeżycia całkowitego (HR : 0,828; 95% CI: 0,705-0,971; p = 0,0203).
Terapia skojarzona w leczeniu uzupełniającym raka jelita grubego
Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy u pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (Dukes C) potwierdzają stosowanie kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z rakiem okrężnicy (badanie nr 16968).W tym badaniu 944 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia kapecytabiną (1000 mg/m2 dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy jako 3-tygodniowe kursy przez 24 tygodnie) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m2 we wlewie dożylnym). przez 2 godziny pierwszego dnia co 3 tygodnie); 942 pacjentów przydzielono losowo do bolusu 5-FU i leukoworyny. W pierwotnej analizie DFS w populacji ITT wykazano, że XELOX jest istotnie lepszy niż 5-FU/LV (HR = 0,80, 95% CI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Wskaźnik DFS wyniósł 71% w ramieniu XELOX w porównaniu do 67% w ramieniu 5-FU/LV Analiza przeprowadzona dla drugorzędowego punktu końcowego RFS potwierdza te wyniki przy HR 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) w ramieniu XELOX w porównaniu z ramieniem 5-FU/LV XELOX wykazał trend wyższości w zakresie OS z HR 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), co przekłada się na do 13% redukcji ryzyka zgonu 5-letnie OS wyniosło 78% dla XELOX w porównaniu do 74% dla 5-FU / LV Dane dotyczące skuteczności opierają się na medianie czasu obserwacji wynoszącej 59 miesięcy dla OS i 57 miesięcy dla DFS. Odsetek wycofania z badania z powodu zdarzeń niepożądanych był wyższy w ramieniu XELOX (21%) niż w ramieniu monoterapii 5-FU/LV (9%) w populacji ITT.
Monoterapia kapecytabiną w przerzutowym raku jelita grubego
Dane z dwóch podobnie zaprojektowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych III fazy (SO14695: SO14796) przemawiają za stosowaniem kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego raka jelita grubego.W tych badaniach 603 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia kapecytabiną (1250 mg). /m2 dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy i podawane w cyklach 3-tygodniowych.604 pacjentów przydzielono losowo do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m2 iv leukoworyny, a następnie 425 mg/m2 w bolusie dożylnym 5-FU, w dniach od 1 do 5, co 28 dni) badacza) wynosiły: 25,7% (kapecytabina) w porównaniu z 16,7% (schemat Mayo); P
Terapia skojarzona w leczeniu I rzutu przerzutowego raka jelita grubego
Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (NO16966) potwierdzają zastosowanie kapecytabiny w połączeniu z oksaliplatyną lub w połączeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego raka jelita grubego. -część ramienia, w której 634 pacjentów zostało losowo przydzielonych do dwóch różnych schematów leczenia, tj. XELOX lub FOLFOX-4, a następnie część czynnikowa 2x2, w której 1401 pacjentów zostało losowo przydzielonych do czterech różnych schematów leczenia, tj. XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bewacyzumab i FOLFOX-4 plus bewacyzumab Patrz tabela 6 dla schematów leczenia.
Tabela 6 Schematy leczenia w badaniu NO16966 (mCRC)
W ogólnym porównaniu wykazano równoważność ramion zawierających XELOX w porównaniu z ramionami zawierającymi FOLFOX-4 pod względem przeżycia bez progresji choroby w kwalifikującej się populacji pacjentów i populacji ITT (patrz tabela 7). Wyniki wskazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem całkowitego przeżycia (patrz Tabela 7). Porównanie XELOX plus bewacyzumab z FOLFOX-4 plus bewacyzumab składało się z „wcześniej zaplanowanej analizy eksploracyjnej. Porównując te podgrupy leczenia, XELOX plus bewacyzumab był podobny do FOLFOX-4 plus bewacyzumab pod względem przeżycia wolnego od progresji (współczynnik ryzyka 1,01; 97,5% CI: 0,84 - 1,22) Mediana czasu obserwacji w czasie głównych analiz w populacji ITT wynosiła 1,5 roku; dane uzyskane po kolejnym roku obserwacji również uwzględniono w tabeli 7. Analiza PFS podczas leczenia nie potwierdziła jednak wyników analizy ogólnego PFS i OS: współczynnik ryzyka XELOX vs FOLFOX -4 wyniósł 1,24 przy 97,5% CI: 1,07 - 1,44. Chociaż analizy wrażliwości pokazują, że różnice w planowaniu schematu i ocenie guza czas wpływa na trwającą analizę PFS leczenia, nie znaleziono ostatecznego wyjaśnienia tego faktu wynik.
Tabela 7 Kluczowe wyniki skuteczności dla analizy równoważności w badaniu NO16966
* PPE = populacja kwalifikujących się pacjentów; ** ITT = populacja z zamiarem leczenia.
W randomizowanym, kontrolowanym badaniu III fazy (CAIRO) oceniano wpływ stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m2 przez 2 tygodnie co 3 tygodnie w skojarzeniu z irynotekanem w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutami do jelita grubego nowotwór. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia sekwencyjnego (n = 410) lub skojarzonego (n = 410). Leczenie sekwencyjne składało się z pierwszego rzutu kapecytabiną (1250 mg/m2 dwa razy dziennie przez 14 dni), drugiego rzutu irynotekanem (350 mg/m2 pierwszego dnia) i trzeciego rzutu kombinacją kapecytabiny (1000 mg/m2). m2 dwa razy dziennie przez 14 dni) i oksaliplatyna (130 mg/m2 dnia 1.) Leczenie skojarzone składało się z leczenia kapecytabiną pierwszego rzutu (1000 mg/m2 dwa razy dziennie przez 14 dni) w połączeniu z irynotekanem (250 mg/m2 dnia 1. ) (XELIRI), a w drugiej linii podawano kapecytabinę (1000 mg/m2 dwa razy dziennie przez 14 dni) oraz oksaliplatynę (130 mg/m2 pierwszego dnia). -przeżycie wolne w populacji ITT wyniosło 5,8 miesiąca (95% CI; 5,1-6,2 miesiąca) dla monoterapii kapecytabiną i 7,8 miesiąca (95% CI: 7,0-8,3 miesiąca; p = 0,0002) dla XELIRI. było to związane ze zwiększoną częstością występowania toksyczności żołądkowo-jelitowej i neutropenii podczas leczenia pierwszego rzutu produktem XELIRI (odpowiednio 26% i 11% dla XELIRI i kapecytabiny pierwszego rzutu).
W trzech randomizowanych badaniach u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami schemat XELIRI porównano z 5-FU + irynotekanem (FOLFIRI). Schematy XELIRI obejmowały kapecytabinę 1000 mg/m2 dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 trzytygodniowego cyklu w połączeniu z irynotekanem 250 mg/m2 w dniu 1. W większym badaniu (BICC-C) pacjentów przydzielono losowo do otwartej próby leczenie FOLFIRI (n = 144), bolus 5-FU (mIFL) (n = 145) lub XELIRI (n = 141) i następnie randomizowane do podwójnie ślepej próby celekoksybu lub placebo. Mediana PFS wyniosła 7,6 miesiąca dla FOLFIRI, 5,9 miesiąca dla mIFL (p = 0,004 dla porównania z FOLFIRI) i 5,8 miesiąca dla XELIRI (p = 0,015). Mediana OS wyniosła 23,1 miesiąca dla FOLFIRI, 17,6 miesiąca dla mIFL (p = 0,09) i 18,9 miesiąca dla XELIRI (p = 0,27). XELIRI i FOLFIRI).
W badaniu EORTC pacjentów losowo przydzielono do otwartego leczenia FOLFIRI (n = 41) lub XELIRI (n = 44), a następnie randomizowano do podwójnie ślepej próby celekoksybu lub placebo. Mediana PFS i przeżycie całkowite (OS) były niższe w przypadku XELIRI w porównaniu z FOLFIRI (PFS 5,9 w porównaniu z 9,6 miesiąca i OS 14,8 w porównaniu z 19,9 miesiąca); ponadto zgłoszono nadmierną częstość występowania biegunki u pacjentów otrzymujących schemat XELIRI (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).
W badaniu opublikowanym przez Skof i in., pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej FOLFIRI lub XELIRI. Całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 49% w ramieniu XELIRI i 48% w ramieniu FOLFIRI (p = 0,76). Pod koniec leczenia 37% pacjentów w ramieniu XELIRI i 26% pacjentów w ramieniu FOLFIRI nie miało objawów choroby (p = 0,56). Toksyczność była podobna między terapiami, z wyjątkiem neutropenii, która była najczęściej zgłaszana u pacjentów leczonych FOLFIRI.
Montagnani i in. wykorzystali wyniki trzech wyżej wymienionych badań, aby dostarczyć „globalnej analizy randomizowanych badań porównujących schematy terapeutyczne FOLFIRI i XELIRI w leczeniu mCRC”. Istotna redukcja ryzyka progresji choroby była związana z leczeniem FOLFIRI (HR 0,76; 95% CI: 0,62-0,95; p
Dane z randomizowanego badania klinicznego (Souglakos i in., 2012) porównania pomiędzy FOLFIRI + bewacyzumab i XELIRI + bewacyzumab nie wykazały istotnych różnic w zakresie PFS i OS pomiędzy terapiami. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do leczenia FOLFIRI plus bewacyzumab (Ramię A, n = 167) lub XELIRI plus bewacyzumab (Ramię B, n = 166). W ramieniu B w schemacie XELIRI stosowano kapecytabinę 1000 mg/m2 dwa razy na dobę przez 14 dni + irynotekan 250 mg/m2 w dniu 1. W leczeniu odpowiednio FOLFIRI-Bev i XELIRI-Bev mediana przeżycia bez progresji choroby ( PFS), przeżycie całkowite i wskaźniki odpowiedzi były następujące: 10,0 miesięcy i 8,9 miesiąca (p = 0,64); 25,7 miesiąca i 27,5 miesiąca (p = 0,55); 45,5% i 39,8% (p = 0,32). Pacjenci leczeni XELIRI + bewacyzumab zgłaszali istotnie większą częstość występowania biegunki, gorączki neutropenicznej i reakcji skórnych dłoniowo-podeszwowych w porównaniu z pacjentami leczonymi FOLFIRI + bewacyzumabem, przy znacznie zwiększonym opóźnieniu leczenia, zmniejszeniu dawki i przerwaniu leczenia.
Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania fazy II (AIO KRK 0604) potwierdzają stosowanie kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m2 przez 2 tygodnie co 3 tygodnie w połączeniu z irynotekanem i bewacyzumabem w leczeniu. pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego.
120 pacjentów zostało losowo przydzielonych do zmodyfikowanego schematu XELIRI obejmującego kapecytabinę 800 mg/m2 dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 7 dni odpoczynku), irynotekan (200 mg/m2 w postaci 30-minutowego wlewu pierwszego dnia co 3 tygodnie) i bewacyzumab (7,5 mg / kg we wlewie przez 30 do 90 minut pierwszego dnia co 3 tygodnie); 127 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia kapecytabiną (1000 mg/m2 dwa razy dziennie przez dwa tygodnie, a następnie 7 dni przerwy), oksaliplatyną (130 mg/m2 w postaci 2-godzinnego wlewu w dniu 1. co 3 tygodnie) i bewacyzumabem (7,5 mg / kg we wlewie przez 30 do 90 minut pierwszego dnia co 3 tygodnie). Po średnim okresie obserwacji w badanej populacji 26,2 miesiąca odpowiedzi na leczenie były następujące:
Tabela 8 Wyniki skuteczności w badaniu AIO KRK
Terapia skojarzona w drugiej linii leczenia przerzutowego raka jelita grubego
Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III (NO16967) potwierdzają zastosowanie kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną w leczeniu drugiego rzutu przerzutowego raka jelita grubego.W tym badaniu 627 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy byli wcześniej leczeni z irynotekanem w skojarzeniu ze schematem opartym na fluoropirymidynie jako leczenie pierwszego rzutu zostali losowo przydzieleni do leczenia XELOX lub FOLFOX- 4. Schemat dawkowania XELOX i FOLFOX-4 (bez dodatku placebo lub bewacyzumabu) patrz tabela 6. Wykazano, że XELOX nie jest gorszy niż FOLFOX-4 pod względem przeżycia bez progresji choroby w protokole i populacji ITT (patrz tabela 9.).Wyniki wskazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem całkowitego przeżycia (patrz tabela 9.) Mediana czasu obserwacji w czasie podstawowych analiz w populacji ITT wynosiła po 2,1 roku; dane z analiz wykonanych po kolejnych 6 miesiącach obserwacji są również zawarte w tabeli 9.
Tabela 9 Kluczowe wyniki skuteczności dla analizy równoważności badania NO16967
* PPP = populacja na protokół; ** ITT = populacja z zamiarem leczenia.
Zaawansowany rak żołądka:
Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy u pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają zastosowanie kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (ML17032).W tym badaniu zrandomizowano 160 pacjentów. 1000 mg/m2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, a następnie 7 dni przerwy) i cisplatynę (80 mg/m2 w postaci 2-godzinnego wlewu co 3 tygodnie).Łącznie 156 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia 5-FU (800 mg /m2 na dobę, w postaci ciągłego wlewu od 1. do 5. dnia co 3 tygodnie) i cisplatyny (80 mg/m2 jako 2-godzinny wlew w 1. dniu co 3 tygodnie) Kapecytabina w skojarzeniu z cisplatyną wykazała równoważność do 5-FU w skojarzeniu z cisplatyną pod względem przeżycia wolnego od progresji w analizie per-protocol (HR 0,81; 95% CI: 0,63 - 1,04). Mediana przeżycia wolnego od progresji wyniosła 5,6 miesiąca (kapecytabina + cisplatyna) w porównaniu z 5,0 miesiącami (5-FU + cisplatyna). Współczynnik ryzyka dla czasu przeżycia (przeżycie całkowite) był podobny do współczynnika ryzyka dla przeżycia bez progresji choroby (HR 0,85; 95% CI: 0,64 - 1,13). Mediana czasu przeżycia wyniosła 10,5 miesiąca (kapecytabina + cisplatyna) w porównaniu do 9,3 miesiąca (5-FU + cisplatyna).
Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego III fazy porównującego kapecytabinę z 5-FU oraz oksaliplatyną i cisplatyną u pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają zastosowanie kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (REAL-2) 1002 pacjentów zostało losowo przydzielonych w układzie czynnikowym 2x2 do jednego z następujących 4 ramion:
- ECF: epirubicyna (50 mg/m2 jako bolus pierwszego dnia co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m2 jako 2-godzinny wlew w dniu 1 co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m2 podawane codziennie w trakcie wlewu przez cewnik centralny).
- ECX: epirubicyna (50 mg/m2 jako bolus pierwszego dnia co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m2 jako 2-godzinny wlew w dniu 1 co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m2 dwa razy dziennie jako leczenie ciągły).
- EOF: epirubicyna (50 mg/m2 jako bolus w dniu 1. co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m2 jako wlew 2-godzinny w dniu 1. co 3 tygodnie) oraz 5-FU (200 mg/m2 podawane codziennie w trakcie wlewu przez cewnik centralny).
- EOX: epirubicyna (50 mg/m2 jako bolus pierwszego dnia co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m2 jako 2-godzinny wlew w dniu 1 co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m2 dwa razy dziennie jako leczenie ciągły).
Pierwotne analizy skuteczności w populacji zgodnej z protokołem wykazały równoważność całkowitego przeżycia dla schematów zawierających kapecytabinę w porównaniu ze schematami opartymi na 5-FU (HR 0,86; 95% CI: 0,8-0,0, 99) oraz dla schematów zawierających oksaliplatynę w porównaniu do schematów opartych na cisplatynie (HR 0,92; 95% CI: 0,80 - 1,1). Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 10,9 miesiąca w schematach opartych na kapecytabinie i 9,6 miesiąca w schematach zawierających 5-FU. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 10,0 miesięcy w schematach opartych na cisplatynie i 10,4 miesiąca w schematach opartych na oksaliplatynie.
Kapecytabina była również stosowana w połączeniu z oksaliplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Badania z monoterapią kapecytabiną wskazują, że kapecytabina wykazuje aktywność w zaawansowanym raku żołądka.
Zaawansowany rak żołądka, jelita grubego i jelita grubego: metaanaliza
Metaanaliza sześciu badań klinicznych (badania SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) przemawia za stosowaniem kapecytabiny jako substytutu samego 5-FU oraz w skojarzonym leczeniu raka przewodu pokarmowego. leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę i 3074 pacjentów leczonych schematami zawierającymi 5-FU. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 703 dni (95% CI: 671; 745) u pacjentów leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę i 683 dni (95% CI: 646; 715) u pacjentów leczonych schematami zawierającymi 5-FU. Współczynnik ryzyka dla przeżycia całkowitego wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p = 0,0489), co wskazuje, że schematy zawierające kapecytabinę nie są gorsze od tych zawierających 5-FU.
Rak piersi
Terapia skojarzona z kapecytabiną i docetakselem w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym raku piersi
Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy potwierdzają zastosowanie kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentów z postępującym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po niepowodzeniu chemioterapii cytotoksycznej zawierającej „antracyklinę”. W tym badaniu 255 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy i docetaksel 75 mg/m2 w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego co 3 tygodnie). 256 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia samym docetakselem (100 mg/m2 w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego co 3 tygodnie). Przeżycie było lepsze w ramieniu kombinacji kapecytabina + docetaksel (p = 0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu z 352 dniami (sam docetaksel). Ogólne odsetki obiektywnych odpowiedzi w całej randomizowanej populacji (ocena badacza) wynosiły: 41,6% (kapecytabina + docetaksel) vs. 29,7% (sam docetaksel); p = 0,0058. Czas do progresji choroby był lepszy w ramieniu skojarzonym kapecytabina + docetaksel ( P
Monoterapia kapecytabiną po niepowodzeniu chemioterapii taksanami i antracyklinami i gdy leczenie antracyklinami nie jest wskazane
Dane z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych fazy II uzasadniają stosowanie kapecytabiny w monoterapii w leczeniu pacjentów, u których doszło do progresji po niepowodzeniu chemioterapii obejmującej taksany i antracykliny, lub u których nie jest wskazana dodatkowa terapia antracyklinami. 236 pacjentów było leczonych kapecytabiną (1250 mg/m2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy).Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi (ocena badacza) wynosił 20% (pierwsze badanie) i 25% (drugie badanie) Mediana czasu do progresja wyniosła 93 i 98 dni. Mediana przeżycia wyniosła 384 i 373 dni.
Wszystkie wskazania:
Metaanaliza 14 badań klinicznych z danymi dotyczącymi ponad 4700 pacjentów leczonych samą kapecytabiną lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w wielu wskazaniach (rak okrężnicy, jelita grubego, żołądka i piersi) wykazała dłuższe całkowite przeżycie u pacjentów leczonych kapecytabiną, którzy rozwinął się zespół dłoniowo-podeszwowy niż u pacjentów, którzy nie: mediana całkowitego przeżycia 1100 dni (95% CI: 1007, 1200) vs 691 dni (95% CI: 638; 754) ze współczynnikiem ryzyka 0,61 (95% CI: 0,56 , 0,66).
Populacja pediatryczna:
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek prowadzenia badań produktu Xeloda we wszystkich podklasach populacji pediatrycznej w gruczolakoraku okrężnicy i odbytnicy, gruczolakoraku żołądka i raku piersi (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę kapecytabiny oceniano w zakresie dawek 502-3514 mg/m2/dobę. Parametry kapecytabiny, 5"-deoksy-5-fluorocytydyny (5"-DFCR) i 5"-deoksy-5-fluorourydyny (5" DFUR) mierzone w dniach 1 i 14 były podobne. Wartość AUC 5-FU w dniu 14. była o 30-35% większa.Zmniejszanie dawki kapecytabiny zmniejsza ogólnoustrojową ekspozycję na 5-FU w sposób bardziej proporcjonalny do dawki ze względu na nieliniową farmakokinetykę aktywnego metabolitu.
Wchłanianie
Po podaniu doustnym kapecytabina jest całkowicie i szybko wchłaniana; następnie jest całkowicie przekształcany w metabolity 5"-DFCR i 5"-DFUR. Podawanie z pokarmem zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny, ale powoduje jedynie niewielki wpływ na AUC 5"-DFUR i AUC kolejnego metabolitu 5-FU. W dawce 1250 mg/m2 w dniu 14. podawanej po posiłkach, maksymalne stężenia w osoczu (Cmax w mcg/ml) kapecytabiny, 5"-DFCR, 5"-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 i 5,46. Czas do osiągnięcia maksymalnych stężeń w osoczu (Tmax w godzinach) wynosił 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 i 3,34 Wartości AUC0-∞ w mcg·h/ml wynosiły 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 i 36,3.
Dystrybucja
Przeprowadzone badania osocza ludzkiego in vitro wykazali, że kapecytabina, 5 „DFCR, 5” -DFUR i 5-FU wiążą się z białkami, głównie albuminami, w procentach odpowiednio 54%, 10%, 62% i 10%.
Biotransformacja
Kapecytabina jest najpierw metabolizowana przez karboksyloesterazę wątrobową do 5"-DFCR, która jest następnie przekształcana do 5"-DFUR przez deaminazę cytydynową, zlokalizowaną głównie w wątrobie i tkankach nowotworowych. Następuje wówczas „dalsza katalityczna aktywacja 5” -DFUR przez fosforylazę tymidynową (ThyPase). Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej są obecne w tkankach nowotworowych, ale także w tkankach zdrowych, chociaż na ogół w mniejszych ilościach.Sekwencyjna biotransformacja enzymatyczna kapecytabiny do 5-FU prowadzi do wyższych stężeń w tkankach nowotworowych. W raku jelita grubego generacja 5-FU wydaje się być w dużej mierze zlokalizowana w komórkach zrębu guza. Po doustnym podaniu kapecytabiny pacjentom z rakiem jelita grubego stosunek stężenia 5-FU w raku jelita grubego do sąsiadujących tkanek wynosił 3,2 (zakres od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w nowotworze do osocza wynosił 21,4 (w zakresie od 3,9 do 59,9, n = 8), podczas gdy stosunek w zdrowej tkance do osocza wynosił 8,9 (z zmiennością od 3,0 do 25,8, n = 8). Aktywność fosforylazy tymidynowej została zmierzona i okazała się 4 razy wyższa w pierwotnym raku jelita grubego niż zgłoszone wartości w sąsiedniej prawidłowej tkance.Na podstawie badań immunohistochemicznych, fosforylaza tymidynowa wydaje się być w dużej mierze zlokalizowana w komórkach zrębu guza.
5-FU jest następnie katabolizowany przez enzym dehydrogenazę dihydropirymidynową (DPD) do dihydro-5-fluorouracylu (FUH2), który jest znacznie mniej toksyczny.Dihydropirymidaza działa na pierścień pirymidynowy, otrzymując kwas 5-fluoro-ureidopropionowy (FUPA). -ureidopropionaza przekształca FUPA w a-fluoro-b-alaninę (FBAL), która jest wydalana z moczem.Aktywność dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) jest krytycznym czynnikiem ograniczającym. Niedobór DPD może powodować „zwiększoną toksyczność kapecytabiny (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Eliminacja
Okres półtrwania w fazie eliminacji (t½ w godzinach) kapecytabiny, 5"-DFCR, 5"-DFUR, 5-FU i FBAL wynosił odpowiednio 0,85 - 1,11 - 0,66 - 0,76 i 3,23. Kapecytabina i jej metabolity są eliminowane głównie 95,5% podanej dawki kapecytabiny odzyskano w moczu, wydalanie z kałem jest minimalne (2,6%). Głównym metabolitem wydalanym z moczem jest FBLA, który stanowi 57% podanej dawki. Około 3% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.
Terapia stowarzyszeniowa
Badania fazy I oceniające wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu i odwrotnie wykazały, że nie ma wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (Cmax i AUC) oraz że nie ma wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetyka 5"-DFUR.
Farmakokinetyka w poszczególnych populacjach pacjentów
Analiza farmakokinetyki populacyjnej została przeprowadzona po leczeniu kapecytabiną w dawce 1250 mg/m2 dwa razy na dobę u 505 pacjentów z rakiem jelita grubego.Płeć, obecność lub brak przerzutów do wątroby na początku badania, stan sprawności Karnofsky'ego, bilirubina całkowita, albumina w surowicy, ASAT i ALAT nie miały statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę 5”-DFUR, 5-FU i FBAL.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów do wątroby: Badanie farmakokinetyczne wykazało, że biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU może być zwiększona u pacjentów z nowotworami z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi przerzutami do wątroby w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności wątroby.Dostępność danych farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby .
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerekNa podstawie wyników badania farmakokinetycznego przeprowadzonego u pacjentów z nowotworami złośliwymi z łagodnymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie ma dowodów na to, że klirens kreatyniny wpływa na farmakokinetykę leku macierzystego i 5-FU. Stwierdzono, że klirens kreatyniny wpływa na „ogólnoustrojową ekspozycję na 5” -DFUR (35% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny zmniejsza się o 50%) i FBAL (114% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny zmniejsza się o 50%). 50%). FBAL jest metabolitem bez aktywności antyproliferacyjnej.
Starsi mieszkańcy: Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonych na pacjentach w różnym wieku (od 27 do 86 lat), z których 234 (46%) pacjentów miało 65 lat lub więcej, wiek nie wpływa na farmakokinetykę 5-DFUR i 5-FU . AUC FBAL wzrastało wraz z wiekiem (20% wzrost wieku prowadzi do 15% wzrostu AUC FBAL). Ten wzrost jest prawdopodobnie spowodowany zmianą czynności nerek.
Czynniki etniczne: Po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/m2 dwa razy na dobę przez 14 dni pacjenci z Japonii (n = 18) mieli około 36% niższe Cmax i 24% niższe AUC dla kapecytabiny w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej (n = 22). Pacjenci japońscy mieli również około 25% niższe Cmax i 34% niższe AUC dla FBAL niż pacjenci rasy kaukaskiej. Kliniczne znaczenie tych różnic nie jest znane. Nie było istotnych różnic w ekspozycji na inne metabolity (5 „DFCR, 5” DFUR i 5-FU).
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, codzienne doustne podawanie kapecytabiny małpom cynomolgus i myszom powodowało toksyczne działanie na przewód pokarmowy, układ krwiotwórczy i limfatyczny typowe dla fluoropirymidyn. Te działania toksyczne były odwracalne. Zaobserwowano toksyczność skórną, charakteryzującą się zmianami zwyrodnieniowymi/regresywnymi, wywołanymi kapecytabiną. Kapecytabina nie wykazała toksycznego działania na wątrobę i OUN. Toksyczność sercowo-naczyniowa (np. wydłużenie odstępu PR i odstępu QT) została zidentyfikowana u małp cynomolgus po podaniu dożylnym (100 mg / kg), ale nie po wielokrotnym podaniu (1379 mg / m2 / dzień) doustnie.
Dwuletnie badanie rakotwórczości na myszach nie dostarczyło dowodów na rakotwórczość kapecytabiny.
W standardowych badaniach płodności samice myszy przyjmujące kapecytabinę wykazywały zaburzenia płodności; efekt ten był jednak odwracalny po okresie zawieszenia leku. Ponadto podczas 13-tygodniowego badania w narządach rozrodczych samców myszy stwierdzono zmiany zanikowe i zwyrodnieniowe; jednak efekty te były odwracalne po okresie odstawienia leku (patrz punkt 4.6).
Badania embriotoksyczności i teratogenności u myszy wykazały zależne od dawki zwiększenie resorpcji i teratogenności płodu. U małp poronienia i śmiertelność embrionów obserwowano przy dużych dawkach, ale nie było dowodów na teratogenność.
Kapecytabina nie była mutagenna in vitro dla bakterii (test Amesa) lub dla komórek ssaków (test mutacji genu chomika chińskiego V79 / HPRT). Jednak, podobnie jak inne analogi nukleozydów (tj. 5-FU), kapecytabina była klastogenna w ludzkich limfocytach (in vitro) i wykazały pozytywny trend w teście (in vivo) mikrojąder w szpiku kostnym myszy.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Rdzeń tabletu:
laktoza bezwodna,
kroskarmeloza sodowa,
hypromeloza,
celuloza mikrokrystaliczna,
stearynian magnezu.
Powłoka tabletu:
hypromeloza,
dwutlenek tytanu (E171),
żółty i czerwony tlenek żelaza (E172),
talk.
06.2 Niezgodność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
3 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Rodzaj: Blister PVC/PVDC.
Zawartość: 60 tabletek powlekanych (6 blistrów po 10 tabletek).
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Roche Rejestracja ograniczona
6 Droga Sokoła
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/00/163/001
035219017
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 2 lutego 2001 r.
Data ostatniego odnowienia: 2 lutego 2006
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
wrzesień 2015
