Co to jest fenyloketonuria
Tam fenyloketonuria (PKU) jest to dziedziczona autosomalnie recesywnie choroba metaboliczna, która dotyka 1 na 10 000 osób i wydaje się, że występuje częściej w homozygotyczności niż u heterozygot.
Należąca do grupy hiperfenyloalaninemii fenyloketonuria znacząco zaburza metabolizm fenyloalaniny, a w szczególności jej konwersja do tyrozyna; fenyloketonurię rozpoznaje się po podwyższonym poziomie fenyloalaniny i niektórych pochodnych w moczu (fenylopirogronian, fenylooctan, fenylooctan i fenyloacetyloglutamina).
Najpoważniejszym powikłaniem fenyloketonurii jest opóźnienie umysłowe.
Fenyloalanina, tyrozyna i pochodne
Fenyloalanina jest aminokwasem egzogennym i stanowi większość białek pokarmowych; może być konwertowany przez enzym hydroksylaza fenyloalaniny w tyrozynie (poprzez dodanie grupy hydroksylowej -OH). Z kolei tyrozyna jest aminokwasem prekursorowym do syntezy:
- L-DOPA (półprodukt syntezy dopaminy)
- Epinefryna
- Norepinefryna (wszystkie neuroprzekaźniki).
Mechanizm fenyloketonurii (PKU)
Zgodnie z przewidywaniami, w fenyloketonurii, z powodu jednej lub więcej (6 w sumie) mutacji chromosomalnych, ekspresja (stąd aktywność metaboliczna) hydroksylazy fenyloalaniny jest praktycznie zerowa. Zmiany te mogą być różnego rodzaju (od zmian „zmienności sensu” do „defektów splicingu” lub nawet „częściowych usunięć”), ale ważne jest to, że ze względu na tę niewydolność enzymatyczną poziom fenyloalaniny we krwi (zwykle 1 mg/100 ml) w DOMINUJĄCEJ fenyloketonurii z łatwością osiągają ilości nawet 50-krotnie wyższe.
Funkcjonowanie enzymu hydroksylazy fenyloalaniny: Aby wyprodukować tyrozynę (+ dihydrobiopteryna), hydroksylaza fenyloalaniny wymaga: fenyloalaniny, tlenu i tetrahydrobiopteryny (zredukowanej pterydyny, która działa jako koofaktor); reakcja jest również odwracalna, a dihydrobiopteryna może zostać ponownie przekształcona (dzięki enzymowi) reduktaza dihydropteryny) w tetrahydrobiopterynie.
Komplikacje
Fenyloketonuria może powodować mniej lub bardziej poważne powikłania w zależności od nasilenia objawów patologicznych i terminowości diagnozy; będąc dziedziczną patologią, fenyloketonurię wyróżnia się:
- Dominująca, dlatego charakteryzuje się CAŁKOWITĄ nieaktywnością enzymu hydroksylazy fenyloalaniny
- Recesywny, w którym aktywne jest tylko 30% całego dziedzictwa enzymatycznego.
Powikłania fenyloketonurii są wprost proporcjonalne do metabolicznej akumulacji fenyloalaniny i jej pochodnych oraz zmniejszonej syntezy tyrozyny.W patologii nadmiar fenyloalaniny jest stosunkowo skutecznie filtrowany przez nerki, które tylko częściowo ją wchłaniają, eliminując z moczem. jednak utrzymywanie się poziomów hiperfenyloalaniny determinuje reakcję metaboliczną KONWERSJI molekularnej w kwas fenylopirogronowy i/lub inne pochodne łatwiejsze do drenażu (fenylopirogronian, fenylooctan, fenylooctan).
To, co komplikuje fenyloketonurię, to toksyczność fenyloalaniny, kwasu fenylopirogronowego i jego pochodnych wobec ośrodkowego układu nerwowego (OUN), których nadmierna obecność w rozwoju mózgu nieuchronnie determinuje pewną formę upośledzenia umysłowego.
NB. Stężenia innych aminokwasów w osoczu są nieznacznie zmniejszone, prawdopodobnie ze względu na sprzężenie zwrotne dotyczące wchłaniania jelitowego lub wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych.
Uszkodzenie mózgu, jako poważne powikłanie fenyloketonurii, spowodowane jest odjęciem innych niezbędnych aminokwasów w proteosyntezie, w szczególności w tworzeniu polirybosomów, mieliny, noradrenaliny i serotoniny. Fenyloketonuria – niewidoczna zaraz po urodzeniu, ale po kilku latach – nieleczona wymaga hospitalizacji dziecka i jest całkowicie nieodwracalna.
Zaawansowana fenyloketonuria może być również wyraźnie widoczna gołym okiem; wysokie stężenie fenyloalaniny hamującej enzym tyrozynaza, znacznie zaburzają syntezę melaniny, zmniejszając pigmentację skóry i włosów; ponadto nagromadzenie fenylooctanu we włosach i skórze nadaje fenyloketonuriom silny i nieprzyjemny „mysi zapach”.
