Składniki aktywne: Szczepionka przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego [typy 6, 11, 16, 18] (rekombinowana, adsorbowana)
Gardasil, zawiesina do wstrzykiwań
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
ZAWIESZENIE INIEKCYJNE GARDASIL
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
1 dawka (0,5 ml) zawiera około:
Białko L1 typu 6 wirusa brodawczaka ludzkiego 1 20 mcg
Białko L1 typu 11 wirusa brodawczaka ludzkiego 1 40 mcg
Białko L1 typu 16 wirusa brodawczaka ludzkiego 1 40 mcg
Białko L1 typu 18 wirusa brodawczaka ludzkiego 1 20 mcg
1 Wirus brodawczaka ludzkiego = HPV.
Białko 2 L1 w postaci cząstek wirusopodobnych wytwarzanych przez komórki drożdży (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (szczep 1895)) za pomocą technologii rekombinacji DNA.
3 zaadsorbowany na adiuwancie amorficznym hydroksyfosforanosiarczanu glinu (0,225 miligramów Al).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Zawiesina do wstrzykiwań.
Przed wstrząśnięciem Gardasil może wyglądać jako klarowny płyn z białym osadem. Po dokładnym wymieszaniu wygląda jak biała, opalizująca ciecz.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Gardasil jest szczepionką wskazaną do stosowania od 9 roku życia w celu zapobiegania:
- zmiany przedrakowe narządów płciowych (szyjki macicy, sromu i pochwy), zmiany przedrakowe odbytu, raki szyjki macicy i odbytu wywołane różnymi onkogennymi typami wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV)
- zmiany narządów płciowych (kłykciny kończyste) wywołane przez określone typy HPV
Ważne informacje dotyczące danych pomocniczych dla wskazań terapeutycznych znajdują się w punktach 4.4 i 5.1.
Stosowanie szczepionki Gardasil należy ustalić zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Osoby w wieku od 9 do 13 lat włącznie
Gardasil można podawać zgodnie ze schematem 2-dawkowym (0,5 ml w 0,6 miesiąca) (patrz punkt 5.1).
Jeśli druga dawka szczepionki zostanie podana wcześniej niż 6 miesięcy po pierwszej dawce, należy zawsze podać trzecią dawkę.
Alternatywnie Gardasil można podawać zgodnie ze schematem 3 dawek (0,5 ml w 0, 2, 6 miesiącu).
Drugą dawkę należy podać co najmniej miesiąc po pierwszej dawce, a trzecią co najmniej 3 miesiące po drugiej dawce. Wszystkie trzy dawki należy podać w ciągu 1 roku.
Osoby w wieku 14 lat i starsze
Gardasil należy podawać zgodnie ze schematem 3 dawek (0,5 ml w 0, 2, 6 miesiącu).
Drugą dawkę należy podać co najmniej miesiąc po pierwszej dawce, a trzecią dawkę należy podać co najmniej 3 miesiące po drugiej dawce. Wszystkie trzy dawki należy podać w ciągu 1 roku.
Stosowanie szczepionki Gardasil musi być zgodne z oficjalnymi zaleceniami.
Populacja pediatryczna:
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności szczepionki Gardasil u dzieci w wieku poniżej 9 lat Brak dostępnych danych (patrz punkt 5.1).
Zaleca się, aby osoby, które otrzymały pierwszą dawkę szczepionki Gardasil, ukończyły cykl szczepienia szczepionką Gardasil (patrz punkt 4.4).
Nie ustalono potrzeby podania dawki przypominającej.
Sposób podawania
Szczepionkę należy podawać we wstrzyknięciu domięśniowym. Preferowanym miejscem jest okolica mięśnia naramiennego ramienia lub górna, przednio-boczna część uda.
Gardasil nie może być wstrzykiwany donaczyniowo. Nie badano podawania podskórnego i śródskórnego. Te sposoby podawania nie są zalecane (patrz punkt 6.6).
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Osoby, u których po otrzymaniu dawki szczepionki Gardasil wystąpią objawy wskazujące na nadwrażliwość, nie powinny otrzymywać dodatkowych dawek szczepionki Gardasil.
Podanie szczepionki Gardasil należy odroczyć u osób cierpiących na ostrą ciężką chorobę przebiegającą z gorączką. Jednak obecność drobnej infekcji, takiej jak łagodna infekcja górnych dróg oddechowych lub lekka gorączka, nie stanowi przeciwwskazania do szczepienia.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Decyzja o zaszczepieniu osobnika musi uwzględniać ryzyko wcześniejszej ekspozycji na HPV i potencjalne korzyści ze szczepienia.
Podobnie jak w przypadku wszystkich szczepionek do wstrzykiwań, odpowiednie leczenie powinno być zawsze łatwo dostępne w przypadku rzadkiej reakcji anafilaktycznej po podaniu szczepionki.
Omdlenie (omdlenie) może wystąpić po każdym szczepieniu lub nawet przed nim, zwłaszcza u młodzieży, jako psychogenna odpowiedź na wkłucie igły.Zjawisku temu mogą towarzyszyć różne zaburzenia neurologiczne, takie jak przejściowe zaburzenia widzenia, parestezje i ruchy toniczne. faza rekonwalescencji W związku z tym zaszczepione osoby powinny pozostawać pod obserwacją przez około 15 minut po podaniu szczepionki.
Ważne jest, aby wdrożono odpowiednie procedury, aby uniknąć obrażeń spowodowanych omdleniem.
Podobnie jak w przypadku każdej innej szczepionki, szczepienie Gardasilem może nie zapewnić ochrony wszystkim zaszczepionym osobom.
Gardasil chroni jedynie przed chorobami wywoływanymi przez HPV typu 6, 11, 16 i 18 oraz w ograniczonym zakresie przed chorobami wywoływanymi przez niektóre pokrewne typy HPV (patrz punkt 5.1). Dlatego należy nadal stosować odpowiednie środki ostrożności przeciwko chorobom przenoszonym drogą płciową.
Gardasil jest wskazany wyłącznie do stosowania profilaktycznego i nie ma wpływu na aktywne zakażenia lub rozpoznaną kliniczną chorobę HPV. Nie wykazano, aby Gardasil miał działanie terapeutyczne. Dlatego szczepionka nie jest wskazana w leczeniu raka szyjki macicy, zmian dysplastycznych dużego stopnia szyjki macicy, sromu i pochwy ani brodawek narządów płciowych. Szczepionka nie jest również wskazana w zapobieganiu progresji innych istniejących zmian związanych z wirusem brodawczaka ludzkiego.
Gardasil nie zapobiega obrażeniom spowodowanym typem HPV objętym szczepionką u osób zakażonych tym samym typem HPV w momencie szczepienia (patrz punkt 5.1).
W przypadku stosowania szczepionki Gardasil u dorosłych kobiet należy wziąć pod uwagę zmienność częstości występowania typów HPV w różnych obszarach geograficznych.
Szczepienia nie zastępują rutynowych badań przesiewowych szyjki macicy. Ponieważ żadna szczepionka nie jest w 100% skuteczna, a Gardasil nie chroni przed wszystkimi typami HPV lub wcześniej istniejącymi zakażeniami HPV, rutynowe badania przesiewowe szyjki macicy mają kluczowe znaczenie i należy je przeprowadzać zgodnie z lokalnymi zaleceniami.
Bezpieczeństwo i immunogenność szczepionki oceniano u osób w wieku od 7 do 12 lat zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (patrz punkt 5.1). Osoby z obniżoną odpowiedzią immunologiczną, z powodu stosowania silnej terapii immunosupresyjnej, defektu genetycznego lub innych przyczyn, mogą nie reagować na szczepionkę.
Szczepionkę należy podawać ostrożnie osobom z małopłytkowością lub innymi zaburzeniami krzepnięcia, ponieważ u tych osób może wystąpić krwawienie po podaniu domięśniowym.
Obecnie trwają długoterminowe badania rozszerzające mające na celu określenie czasu trwania ochrony (patrz punkt 5.1).
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa, immunogenności lub skuteczności potwierdzających wymienność szczepionki Gardasil z innymi szczepionkami HPV.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
We wszystkich badaniach klinicznych wykluczono osoby, które otrzymały immunoglobuliny lub produkty z ludzkiej krwi w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki szczepionki.
Używaj z innymi szczepionkami
Jednoczesne podanie (jednak w różnych miejscach wstrzyknięcia szczepionek do wstrzykiwań) szczepionki Gardasil ze szczepionką przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (rekombinowaną) nie wpływa na odpowiedź immunologiczną na typy HPV. w przypadku jednoczesnego szczepienia i 97,5% w przypadku samej szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B).
Średnie geometryczne miana przeciwciał anty-HBs zmniejszyły się przy równoczesnym podawaniu, jednak kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało ustalone.
Gardasil można podawać jednocześnie ze skojarzoną szczepionką przypominającą zawierającą błonicę (d) i tężec (T) wraz z krztuścem [składnik bezkomórkowy] (ap) i/lub [inaktywowane] poliomyelitis (IPV) (szczepionki dTap, dT-IPV, dTap- IPV) bez ingerencji w jakikolwiek sposób w odpowiedź immunologiczną na różne składniki każdej szczepionki. Jednak w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone zaobserwowano niższy trend w poziomach przeciwciał anty-HPV GMT.
Kliniczne znaczenie tej obserwacji nie jest znane. Dane te opierają się na wynikach obserwowanych w badaniu klinicznym, w którym podawano skojarzoną szczepionkę dTap-IPV jednocześnie z pierwszą dawką szczepionki Gardasil (patrz punkt 4.8).
Nie badano równoczesnego podawania szczepionki Gardasil ze szczepionkami innymi niż wymienione powyżej.
Stosuj z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi
W badaniach klinicznych 57,5% kobiet w wieku od 16 do 26 lat i 31,2% kobiet w wieku od 24 do 45 lat, które otrzymywały Gardasil stosowało hormonalne środki antykoncepcyjne w okresie szczepienia. Wydaje się, że stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych nie wpływa na odpowiedź immunologiczną na Gardasil.
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących szczepionek u kobiet w ciąży. Podczas programu rozwoju klinicznego 3819 kobiet (z których 1894 otrzymało szczepionkę, a 1925 placebo) rozwinęła co najmniej jedną ciążę.Nie zgłoszono żadnych istotnych różnic w rodzaju nieprawidłowości lub odsetku nieudanych ciąż u kobiet, które otrzymały Gardasil i tych, które otrzymały placebo. Te dane dotyczące kobiet w ciąży (ponad 1000 dotkniętych przypadków) wskazują na brak wad rozwojowych lub działania toksycznego na płód/noworodka.
Dane dotyczące podawania szczepionki Gardasil w czasie ciąży nie dostarczyły żadnych doniesień dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Jednak dane te są niewystarczające, aby zalecić stosowanie szczepionki Gardasil podczas ciąży, dlatego szczepienie należy odroczyć do czasu zakończenia ciąży.
Czas karmienia
U matek karmiących piersią, które otrzymywały Gardasil lub placebo w okresie szczepień w ramach badań klinicznych, częstość występowania działań niepożądanych u matek i niemowląt była porównywalna w grupie zaszczepionej i w grupie placebo.Ponadto immunogenność szczepionki była porównywalna u matek karmiących piersią i kobiet, które nie karmiły piersią podczas podawania szczepionki.
Dlatego Silgard może być stosowany podczas karmienia piersią.
Płodność
Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaobserwowano wpływu na płodność samców szczurów (patrz punkt 5.3).
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane
A. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W 7 badaniach klinicznych (w tym 6 kontrolowanych placebo) włączone osoby otrzymywały Gardasil lub placebo w dniu włączenia oraz około 2 i 6 miesięcy po włączeniu. Niewiele osób (0,2%) przerwało badanie z powodu działań niepożądanych. Bezpieczeństwo oceniano, zarówno dla całej badanej populacji (6 badań), jak i dla wstępnie określonej podgrupy badanej populacji (1 badanie), w oparciu o nadzór karty szczepień (VRC - karta raportu szczepień), w ciągu 14 dni po każdym wstrzyknięciu szczepionki Gardasil lub placebo. Osoby monitorowane na podstawie obserwacji za pośrednictwem karty szczepień VRC obejmowały 10 088 osób, które otrzymały szczepionkę Gardasil (w tym 6995 kobiet w wieku od 9 do 45 lat i 3093 mężczyzn w wieku od 9 do 26 lat w momencie włączenia) oraz 7995 osób, które otrzymały placebo ( 5692 kobiet i 2303 mężczyzn).
Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były te w miejscu wstrzyknięcia (77,1% zaszczepionych w ciągu 5 dni po każdej sesji szczepienia) oraz ból głowy (16,6% zaszczepionych). Te działania niepożądane miały na ogół nasilenie łagodne lub umiarkowane.
B. Tabela podsumowująca działania niepożądane
Studia kliniczne
W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane związane ze szczepieniem, które obserwowano u osób, które otrzymały szczepionkę Gardasil z częstością co najmniej 1,0%, a także częściej niż u osób, które otrzymały placebo.Reakcje pogrupowano według częstości zgodnie z następującą konwencją :
[Bardzo często (≥ 1/10); Często (≥ 1/100 do
Doświadczenie postmarketingowe
Tabela 1 zawiera również dodatkowe zdarzenia niepożądane, które zostały spontanicznie zgłoszone po wprowadzeniu szczepionki Gardasil do obrotu na całym świecie.Ponieważ zdarzenia te zostały zgłoszone dobrowolnie w populacji o niepewnej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie przyczyny związek z ekspozycją na szczepionkę. W związku z tym częstość tych zdarzeń niepożądanych określa się jako „nieznaną”.
Tabela 1: Zdarzenia niepożądane po podaniu szczepionki Gardasil podczas badań nadzór kliniczny i po wprowadzeniu do obrotu
* Zdarzenia niepożądane po wprowadzeniu do obrotu (częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych)
1 W badaniach klinicznych obserwowano zawroty głowy jako częste działanie niepożądane u kobiet. U mężczyzn zawroty głowy nie występowały częściej u osób zaszczepionych niż u osób, które otrzymywały placebo.
Ponadto działania niepożądane, które badacze uznali za związane ze szczepionką lub placebo, obserwowano w badaniach klinicznych z częstością mniejszą niż 1%:
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo rzadko: skurcz oskrzeli.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Rzadko: pokrzywka.
Dziewięć przypadków (0,06%) pokrzywki zgłoszono w grupie otrzymującej Gardasil, a 20 przypadków (0,15%) zaobserwowano w grupie placebo zawierającej adiuwant.
Podczas badań klinicznych osoby z populacji ocenianej pod kątem bezpieczeństwa stosowania zgłaszały wszelkie nowe schorzenia w okresie obserwacji. Wśród 15 706 osób, które otrzymały Gardasil i 13 617 osób, które otrzymały placebo, zgłoszono 39 przypadków niespecyficznego zapalenia stawów/artropatii, w tym 24 w grupie Gardasil i 15 w grupie placebo.
W badaniu klinicznym z udziałem 843 zdrowych nastolatków (mężczyzn i dziewcząt) w wieku 11-17 lat podanie pierwszej dawki szczepionki Gardasil jednocześnie z błonicą, tężcem, krztuścem [składnik bezkomórkowy] i [inaktywowanym] poliomyelitis wykazało, że w miejscu wstrzyknięcia obrzęk i ból głowy były zgłaszane częściej po jednoczesnym podaniu. Zaobserwowane różnice były
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.
04.9 Przedawkowanie
Istnieją doniesienia o podawaniu większych niż zalecane dawek szczepionki Gardasil.
Ogólnie profil działań niepożądanych zgłaszanych w przypadku przedawkowania był porównywalny z profilem pojedynczych zalecanych dawek szczepionki Gardasil.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: szczepionka wirusowa, kod ATC: J07BM01
Mechanizm akcji
Gardasil to rekombinowana, niezakaźna czterowalentna szczepionka z adiuwantem, przygotowana z wysoce oczyszczonych cząstek wirusopodobnych (VLP) z głównego białka kapsydu L1 HPV typu 6, 11, 16 i 18.
VLP nie zawierają wirusowego DNA, nie mogą infekować komórek, rozmnażać się ani wywoływać choroby.
HPV infekuje tylko ludzi, ale badania na zwierzętach z podobnymi wirusami brodawczaka sugerują, że w skuteczności szczepionek L1 VLP pośredniczy rozwój odpowiedzi immunologicznej typu humoralnego.Szacuje się, że HPV 16 i HPV 18 są odpowiedzialne za około 70% przypadków raka szyjki macicy i 75-80% nowotworów odbytu; 80% gruczolakoraka in situ (AIS), 45-70% śródnabłonkowych nowotworów szyjki macicy wysokiego stopnia (CIN 2/3); 25% śródnabłonkowych nowotworów szyjki macicy o niskim stopniu złośliwości (CIN 1), około 70% śródnabłonkowych nowotworów sromu (VIN 2/3) i pochwy o wysokim stopniu złośliwości związanych z HPV (VIN 2/3) i 80% przypadków HPV związane z wysokim stopniem śródnabłonkowe nowotwory odbytu (AIN 2/3).
HPV 6 i 11 są odpowiedzialne za około 90% brodawek narządów płciowych i 10% śródnabłonkowych nowotworów szyjki macicy niskiego stopnia (CIN 1) CIN 3 i AIS są uważane za bezpośrednie prekursory inwazyjnego raka szyjki macicy.
Termin „zmiany przedrakowe narządów płciowych” opisany w punkcie 4.1 oznacza śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy wysokiego stopnia (CIN 2/3), śródnabłonkową neoplazję sromu wysokiego stopnia (VIN 2/3) oraz śródnabłonkową neoplazję pochwy wysokiego stopnia (VaIN). 2/3).
Termin „zmiany przedrakowe odbytu” opisany w punkcie 4.1 odpowiada śródnabłonkowej neoplazji odbytu wysokiego stopnia (AIN 2/3).
Wskazanie opiera się na wykazaniu skuteczności szczepionki Gardasil u kobiet w wieku od 16 do 45 lat i mężczyzn w wieku od 16 do 26 lat oraz na wykazaniu immunogenności szczepionki Gardasil u dzieci i młodzieży w wieku od 9 do 15 lat.
Studia kliniczne
Skuteczność u kobiet w wieku od 16 do 26 lat
Skuteczność szczepionki Gardasil u kobiet w wieku od 16 do 26 lat oceniano w 4 randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy II i III, które obejmowały łącznie 20 541 kobiet, które zostały włączone do badania i zaszczepione. zakażenia HPV.
Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były zmiany sromu i pochwy (brodawki narządów płciowych, VIN, VaIN) oraz rak CIN dowolnego stopnia i rak szyjki macicy związany z HPV typu 6, 11, 16 lub 18 (Protokół 013, PRZYSZŁOŚĆ I), CIN 2/3 i „ gruczolakorak in situ (AIS) i raki szyjki macicy związane z „typami HPV 16 lub 18 (Protokół 015, FUTURE II), przetrwałe zakażenie i choroby pokrewne HPV typu 6, 11, 16 lub 18 (Protokół 007); oraz przetrwałe zakażenie związane z HPV typ 16 (Protokół 005).
Wyniki skuteczności przedstawiono na podstawie połączonej analizy różnych protokołów badawczych.Skuteczność w przypadku CIN 2/3 lub AIS związanych z HPV 16/18 jest oparta na danych uzyskanych z protokołów 005 (tylko punkty końcowe związane z typem 16), 007, 013 i 015. dla wszystkich pozostałych punktów końcowych oparto na protokołach 007, 013 i 015. Mediana czasu trwania obserwacji dla tych badań w protokołach 005, 007, 013 i 015 wyniosła odpowiednio 4, 3, 3 i 3 lata. czas obserwacji dla protokołów łączonych (005, 007, 013 i 015) wyniósł 3,6 roku. Wyniki poszczególnych badań potwierdzają wyniki analiz łączonych. Wykazano, że Gardasil jest skuteczny przeciwko chorobom HPV wywołanym przez każdy z cztery typy HPV zawarte w szczepionce Pod koniec badania osoby włączone do dwóch badań fazy III (Protokół 013 i Protokół 015) były obserwowane przez okres do 4 lat (mediana 3,7 roku).
Śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy stopnia 2/3 (CIN) (dysplazja umiarkowana do ciężkiej) oraz gruczolakorak in situ (AIS) były stosowane w badaniach klinicznych jako zastępczy marker kliniczny raka szyjki macicy.
Skuteczność u kobiet naiwnych wobec typów HPV zawartych w szczepionce
Podstawowe analizy skuteczności, w odniesieniu do typów HPV zawartych w szczepionce (HPV 6, 11, 16 i 18), przeprowadzono w populacji zgodnie z protokołem (PPE Skuteczność według protokołu) (np. wszystkie 3 szczepienia w ciągu 1 roku od włączenia do badania, bez większych odchyleń od protokołu badania i nienaiwne dla odpowiednich typów HPV przed dawką 1 i do 1 miesiąca po dawce 3 (miesiąc 7) Skuteczność mierzono od wizyty do miesiąca 7. Ogólnie, 73% kobiet było naiwnych (PCR-ujemny i seronegatywny) dla wszystkich 4 typów HPV.
Tabela 2 przedstawia wyniki skuteczności w powiązanych punktach końcowych analizowanych po 2 latach od włączenia i na końcu badania (mediana czasu trwania obserwacji = 3,6 lat) w populacji według protokołu.
W dodatkowej analizie oceniono skuteczność szczepionki Gardasil wobec CIN 3 i AIS związanych z HPV 16/18.
Tabela 2: Analiza skuteczności szczepionki Gardasil przeciwko zmianom szyjki macicy dużego stopnia w populacji PPE
* Liczba osób z przynajmniej jedną wizytą kontrolną po 7 miesiącu
** w oparciu o dowody wirusologiczne, pierwszy przypadek CIN 3 u przewlekle zakażonego pacjenta HPV 52 prawdopodobnie ma związek przyczynowo-skutkowy z HPV 52. Tylko w 1 z 11 próbek stwierdzono HPV 16 (w miesiącu 32.5) i nie wykryto w tkance pobranej i zbadanej podczas procedury Loop Electro-Excision (LEEP). W drugim przypadku CIN 3 obserwowanego u pacjenta zakażonego HPV 51 w dniu 1 (w 2 z 9 próbek), HPV 16 wykryto w biopsji w miesiącu 51 (w 1 z 9 próbek), a HPV 56 wykryto w 3 z 9 próbek w Miesiącu 52 na tkance zebranej i zbadanej podczas LEEP.
*** Pacjenci byli obserwowani do 4 lat (mediana 3,6 roku)
Uwaga: Wartości procentowe i przedziały ufności znormalizowano w odniesieniu do czasu obserwacji na osobę.
Po zakończeniu badania oraz w protokołach łączonych,
skuteczność szczepionki Gardasil przeciwko CIN 1 związanemu z HPV 6, 11, 16, 18 wyniosła 95,9% (95% CI: 91,4-98,4), skuteczność szczepionki Gardasil przeciwko CIN lub AIS związanym z HPV 6, 11, 16, 18 była 96,0% (95% CI: 92,3-98,2), skuteczność szczepionki Gardasil przeciwko VIN2/3 i VaIN 2/3 w odniesieniu do HPV 6, 11, 16, 18 wyniosła 100% (95% CI: 67,2-100) i 100 % (95% CI: 55,4-100).
Skuteczność szczepionki Gardasil przeciwko brodawkom narządów płciowych związanych z HPV 6, 11, 16 i 18 wyniosła 99,0% (95% CI: 96,2-99,9).
W protokole 012 skuteczność szczepionki Gardasil w odniesieniu do 6-miesięcznej definicji przetrwałego zakażenia [pozytywne próbki z co najmniej dwóch kolejnych wizyt w odstępie 6 miesięcy (± 1 miesiąc) lub więcej] wyniosła 98,7% (95% CI: 95,1-99,8) dla HPV 16 i 100,0% (95% CI: 93,2-100,0) dla HPV 18, po maksymalnie 4 latach obserwacji (średnia wartość 3,6 roku) Dla 12-miesięcznej definicji przetrwałego zakażenia skuteczność wyniosła 100,0% (95 % CI: 93,9-100,0) w porównaniu z HPV 16 i 100,0% (95% CI: 79,9-100,0) w porównaniu z HPV 18.
Skuteczność u kobiet z oznakami zakażenia lub choroby HPV 6, 11, 16 lub 18, w 1. dniu Brak dowodów na ochronę przed chorobą wywoływaną przez typy HPV zawarte w szczepionce, na którą kobiety uzyskały wynik PCR w dniu 1. Kobiety którzy byli już zakażeni co najmniej jednym typem HPV zawartym w szczepionce przed szczepieniem, byli chronieni przed chorobą kliniczną wywoływaną przez inne typy HPV zawarte w szczepionce.
Skuteczność u kobiet z zakażeniem lub chorobą HPV 6, 11, 16 lub 18 lub bez niej
Populacja zamiar leczenia zmodyfikowany (ITT) obejmował kobiety, które otrzymały co najmniej jedno szczepienie, niezależnie od wyjściowego stanu HPV w 1. dniu i dla których liczenie przypadków rozpoczęło się od 1. miesiąca po dawce 1. Populacja ta jest podobna do ogólnej populacji kobiet pod względem częstości występowania Zakażenie lub choroba HPV w momencie rejestracji. Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3: Skuteczność szczepionki Gardasil w leczeniu zmian szyjki macicy dużego stopnia w populacji Zmodyfikowana ITT, która obejmowała kobiety niezależnie od wyjściowego stanu HPV
* Liczba osób z przynajmniej jedną wizytą kontrolną po 30 dniach od 1. dnia
** Procent skuteczności jest obliczany na podstawie protokołów łączonych. Skuteczność w przypadku CIN 2/3 lub AIS związanych z HPV 16/18 jest oparta na danych uzyskanych z protokołów 005 (tylko punkty końcowe związane z typem 16), 007, 013 i 015. Pacjenci byli obserwowani przez okres do 4 lat (mediana 3,6 roku).
Uwaga: Wartości procentowe i przedziały ufności znormalizowano w odniesieniu do czasu obserwacji na osobę.
Skuteczność wobec VIN 2/3 związanych z HPV 6, 11, 16, 18 wyniosła 73,3% (95% CI: 40,3-89,4), wobec VaIN 2/3, 11, 16, 18 związanych z HPV 6 wyniosła 85,7% ( 95% CI: 37,6-98,4), a w przypadku brodawek narządów płciowych związanych z HPV 6, 11, 16, 18 wynosił 80, 3% (95% CI: 73,9-85,3) w połączonych protokołach pod koniec badania.
Ogółem 12% połączonej populacji badania miało nieprawidłowy wymaz cytologiczny wskazujący na CIN w 1. dniu. „ Skuteczność szczepionki pozostała wysoka. Nie zaobserwowano skuteczności szczepionki u kobiet z nieprawidłowym rozmazem Pap w 1. dniu, które były już zakażone typami HPV zawartymi w szczepionce.
Ochrona przed ogólnym wpływem patologii szyjki macicy HPV u młodych kobiet w wieku od 16 do 26 lat
Wpływ szczepionki Gardasil na ogólne ryzyko choroby szyjki macicy wywołanej przez HPV (np. chorób wywołanych przez jakikolwiek rodzaj wirusa HPV) oceniano począwszy od 30 dni po podaniu pierwszej dawki u 17 599 osób włączonych do dwóch badań skuteczności fazy III (protokoły 013 i 015) . Wśród kobiet, które nie miały kontaktu z 14 powszechnymi typami HPV i które miały ujemny wynik cytologii w 1. dniu, podanie szczepionki Gardasil zmniejszyło częstość występowania CIN 2/3 lub AIS związanych z typami HPV zawartymi w szczepionce lub nie. 95% CI: 23,7-57,3) i częstość występowania brodawek narządów płciowych 82,8% (95% CI: 74,3-88,8) na koniec badania.
W zmodyfikowanej populacji ITT korzyści ze szczepionki w odniesieniu do ogólnej częstości występowania CIN 2/3 lub AIS (wywołanego dowolnym typem HPV) i brodawek narządów płciowych były znacznie mniejsze, ze zmniejszeniem o 18,4% (95% CI) , odpowiednio: 7,0-28,4) i 62,5% (95% CI: 54,0-69,5), ponieważ Gardasil nie ma wpływu na przebieg zakażenia lub chorób już obecnych na początku szczepienia.
Wpływ na rozstrzygające procedury leczenia szyjki macicy
Wpływ szczepionki Gardasil na częstość stosowania rozstrzygających procedur leczenia szyjki macicy, niezależnie od rodzaju wirusa HPV, który spowodował zakażenie, został oceniony u 18 150 osób włączonych do Protokołów 007, 013 i 015. do 14 najczęstszych typów HPV i z ujemnym wynikiem cytologii w 1. dniu, Gardasil zmniejszył odsetek kobiet, które przeszły rozstrzygający zabieg terapeutyczny w obrębie szyjki macicy (procedura Loop Electro-Excision) o 41,9% (95% CI: 27,7-53,5) pod koniec badania W populacji ITT odpowiednia redukcja wyniosła 23,9% (95% CI: 15,2–31,7).
Skuteczność ochrony krzyżowej
Skuteczność szczepionki Gardasil przeciwko CIN (dowolnego stopnia) i CIN 2/3 lub AIS wywołanym przez 10 typów wirusa HPV niezawartych w szczepionce (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , strukturalnie związane z HPV 16 lub HPV 18, oceniano na podstawie zbiorczych danych dotyczących skuteczności fazy III (N = 17 599) po medianie okresu obserwacji 3,7 lat (na końcu badania). Skuteczność oceniano w odniesieniu do punktów końcowych, takich jak choroby wywołane przez typy HPV, które nie są zawarte w szczepionce w określonych z góry kombinacjach.Badania nie zostały zaprojektowane w celu oceny skuteczności przeciwko chorobom wywoływanym przez pojedyncze typy HPV.
Analiza pierwotna została przeprowadzona w populacjach specyficznych dla typu, tj. u kobiet, które były seronegatywne w stosunku do analizowanego typu HPV, ale które mogły być seropozytywne dla innych typów HPV (96% całej populacji). przedział, „Analiza pierwotna nie osiągnęła istotności statystycznej dla wszystkich wstępnie określonych punktów końcowych. Ostateczne wyniki pod koniec badania dotyczące łącznej częstości występowania CIN 2/3 lub AIS w tej populacji po medianie obserwacji wynoszącej 3,7 roku przedstawiono w Tabeli 4. W przypadku złożonych punktów końcowych statystycznie istotną skuteczność przeciwko patologiom HPV wykazano przeciwko filogenetycznie spokrewnionym typom HPV HPV 16 (zwłaszcza HPV 31), podczas gdy nieistotną statystycznie skuteczność zaobserwowano dla filogenetycznie spokrewnionych typów HPV HPV 18 (w tym HPV 45). W odniesieniu do 10 pojedynczych typów HPV uzyskano jedynie istotność statystyczną dla HPV 31.
Tabela 4: Wyniki dla CIN 2/3 lub AIS u osób nienaiwnych dla określonych typów HPV (wyniki na koniec badania)
Skuteczność u kobiet w wieku od 24 do 45 lat
Skuteczność szczepionki Gardasil u kobiet w wieku od 24 do 45 lat oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym fazy III (Protokół 019, FUTURE III), w którym wzięło udział łącznie 3817 kobiet, które zostały włączone i zaszczepione bez wcześniejszego badania przesiewowego na obecność „zakażenia HPV”.
Pierwszorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały łączną częstość występowania przetrwałego zakażenia (definicja 6 miesięcy), brodawek narządów płciowych, zmian sromu i pochwy, CIN wszystkich stopni, AIS i raka szyjki macicy związanego z typami HPV. HPV typu 16 lub 18. Mediana czasu obserwacji w tym badaniu wyniosła 4,0 lata.
Skuteczność u kobiet naiwnych wobec typów HPV zawartych w szczepionce
Pierwotne analizy skuteczności przeprowadzono w populacji zgodnej z protokołem (PPE) (tj. wszystkie 3 szczepienia w ciągu 1 roku od włączenia, bez większych odchyleń od protokołu badania i nienaiwne dla odpowiednich typów HPV przed dawką 1 i do 1 miesiąca po dawce 3 (miesiąc 7)). Skuteczność mierzono od wizyty do miesiąca 7. Ogółem, 67% kobiet nie miało w chwili włączenia (PCR-ujemny i seronegatywny) wyniku negatywnego badania wszystkich 4 typów wirusa HPV. brodawki narządów płciowych, zmiany sromu i pochwy, wszystkie stopnie CIN, AIS i raki szyjki macicy związane z HPV typu 6, 11, 16 lub 18 wynosiły 88,7% (95% CI: 78,1 - 94,8).
Skuteczność szczepionki Gardasil przeciwko łącznej częstości występowania przetrwałego zakażenia, brodawek narządów płciowych, zmian sromu i pochwy, CIN dowolnego stopnia, AIS i raka szyjki macicy związanych z HPV typu 16 lub 18 wyniosła „84,7% (95% CI: 67,5 – 93,7).
Skuteczność u kobiet z zakażeniem lub chorobą HPV lub bez niej 6, 11, 16 lub 18 Analizowana populacja komplet (znana również jako populacja ITT) obejmowała kobiety, które otrzymały co najmniej jedno szczepienie, niezależnie od wyjściowego stanu HPV w 1. dniu i dla których liczenie przypadków rozpoczęło się od 1. dnia. Zakażenie lub choroba HPV w momencie rejestracji.
Skuteczność szczepionki Gardasil przeciwko łącznej częstości występowania przetrwałego zakażenia, brodawek narządów płciowych, zmian sromu i pochwy, CIN dowolnego stopnia, AIS i raka szyjki macicy związanego z HPV typu 6, 11, 16 lub 18 wyniosła 47,2% (95% CI : 33,5 - 58,2).
Skuteczność szczepionki Gardasil przeciwko łącznej częstości występowania przetrwałego zakażenia, brodawek narządów płciowych, zmian sromu i pochwy, jakiegokolwiek stopnia CIN, AIS i raka szyjki macicy związanego z HPV typu 16 lub 18 wyniosła 41,6% (95% CI: 24,3 - 55.2).
Skuteczność u kobiet (16 do 45 lat) z dowodami wcześniejszego zakażenia rodzajem szczepionki (serododatni) HPV, który nie był już wykrywalny na początku szczepienia (negatywny wynik PCR)
W analizach post hoc osób (otrzymujących co najmniej jedną dawkę szczepionki) z dowodami na wcześniejsze zakażenie typem szczepionki (seropozytywnym), który na początku szczepienia nie był już wykrywalny (ujemny wynik PCR), skuteczność szczepionki Gardasil w zapobieganiu stanów spowodowanych nawrotem tego samego typu HPV wyniósł 100% (95% CI: 62,8 - 100,0; 0 vs. 12 przypadków [n = 2572 pacjentów z połączonych badań przeprowadzonych u młodych kobiet]) w porównaniu z CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 i brodawki narządów płciowych związane z HPV 6, 11, 16 i 18 u kobiet w wieku od 16 do 26 lat. Skuteczność wynosiła 68,2% (95% CI: 17,9 - 89,5; 6 vs. 20 przypadków [n = 832 pacjentów z badań przeprowadzonych łącznie na młodych i dorosłych kobietach]) przeciwko uporczywym infekcjom związanym z HPV 16 i 18 u kobiet w wieku 16 do 45 lat lat.
Skuteczność u mężczyzn w wieku od 16 do 26 lat
Oceniono skuteczność przeciwko brodawkom zewnętrznych narządów płciowych, śródnabłonkowej neoplazji prącia/krocza/okołoodbytu (PIN) stopnia 1/2/3 oraz przetrwałym infekcjom związanym z typami 6, 11, 16, 18 HPV.
Skuteczność szczepionki Gardasil u mężczyzn w wieku od 16 do 26 lat oceniano w 1 randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym fazy III (Protokół 020), obejmującym łącznie 4055 mężczyzn, którzy zostali zakwalifikowani i zaszczepieni bez wcześniejszego badania przesiewowego Zakażenie HPV. Mediana czasu obserwacji wyniosła 2,9 roku.
Skuteczność przeciw śródnabłonkowej neoplazji odbytu (stopnie AIN 1/2/3) i rakowi odbytu oraz przetrwałej infekcji wewnątrzodbytowej oceniano w podgrupie 598 mężczyzn (GARDASIL = 299; placebo = 299), należących do Protokołu 020, którzy zgłosiło się, że odbyło stosunek seksualny z innymi mężczyznami (populacja MSM).
Populacja MSM ma wyższe ryzyko infekcji HPV odbytu niż populacja ogólna; zakłada się, że bezwzględna korzyść ze szczepienia w zakresie profilaktyki raka odbytu w populacji ogólnej jest bardzo niska.
Zakażenie wirusem HIV było kryterium wykluczenia (patrz również punkt 4.4).
Skuteczność u mężczyzn z typami HPV, którzy nie otrzymali szczepionki
Pierwotne analizy skuteczności, w odniesieniu do typów HPV zawartych w szczepionce (HPV 6, 11, 16, 18), przeprowadzono w populacji według protokołu (PPE - tj. wszystkie 3 szczepienia w ciągu 1 roku od włączenia, brak odchylenia najwyższego i do 1 miesiąca po dawce 3 (miesiąc 7). Skuteczność mierzono od wizyty w miesiącu 7. Ogółem 83% mężczyzn (87% osób heteroseksualnych i 61 % pacjentów należących do populacji MSM) było naiwnych (PCR-ujemnych i seronegatywnych) dla wszystkich 4 typów HPV w momencie włączenia.
Śródnabłonkowa neoplazja odbytu stopnia 2/3 (AIN) (dysplazja umiarkowana do ciężkiej) była stosowana w badaniach klinicznych jako zastępczy marker kliniczny raka odbytu.
Wyniki skuteczności dla odpowiednich punktów końcowych analizowanych na koniec badania (mediana czasu obserwacji = 2,4 roku) w populacji według protokołu przedstawiono w Tabeli 5. Nie wykazano skuteczności przeciwko PIN-owi 1/2/3 stopnia.
Tabela 5: Skuteczność szczepionki Gardasil w leczeniu zewnętrznych zmian narządów płciowych w PPE * populacja mężczyzn w wieku od 16 do 26 lat
* osoby włączone do populacji PPE otrzymały wszystkie 3 szczepienia w ciągu 1 roku od włączenia, nie wykazywały większych odchyleń od protokołu badania i nie miały wcześniej kontaktu z odpowiednimi typami HPV przed dawką 1 i do 1 miesiąca po dawce 3 (miesiąc 7).
Pod koniec analizy badania w odniesieniu do zmian odbytu w populacji MSM (mediana czasu obserwacji 2,15 roku) efekt prewencyjny przeciwko AIN 2/3 związanym z HPV typu 6, 11, 16, 18 wynosi 74,9 % (95% CI: 8,8 - 95,4; 3/194 przypadków vs 13/208) i przeciw AIN 2/3 związanych z typami 16 lub 18 HPV wynosił 86,6% (95% CI: 0,0 - 99,7; 1/194 przypadków vs 8 /208).
Czas trwania ochrony przed rakiem odbytu jest obecnie nieznany. W długoterminowym badaniu rozszerzonym Protokołu 020 z udziałem 16-26-letnich mężczyzn, w populacji zgodnej z protokołem mężczyzn zaszczepionych szczepionką Gardasil w badaniu podstawowym, nie stwierdzono przypadków choroby HPV (brodawki narządów płciowych związane z HPV 6/11, zewnętrzne zmiany narządów płciowych wywołane przez HPV 6/11/16/18 i AIN dowolnego stopnia od HPV 6/11/16/18 w populacji MSM) przez okres do około 6 lat.
Skuteczność u mężczyzn z lub bez wcześniejszego zakażenia lub choroby HPV 6, 11, 16 lub 18
Analizowana populacja komplet (znana również jako populacja ITT) obejmowała mężczyzn, którzy otrzymali co najmniej jedno szczepienie, niezależnie od wyjściowego stanu HPV w 1. dniu i dla których liczenie przypadków rozpoczęło się od 1. dnia. Populacja ta jest podobna do ogólnej populacji dorosłych mężczyzn pod względem częstość występowania zakażenia HPV lub choroby w momencie włączenia.
Skuteczność szczepionki Gardasil przeciwko brodawkom zewnętrznych narządów płciowych HPV 6, 11, 16, 18 wyniosła 68,1% (95% CI: 48,8 - 79,3).
Skuteczność szczepionki Gardasil przeciwko HPV 6, 11, 16 lub 18 oraz AIN 2/3 związanym z HPV 16 i 18 w podbadaniu MSM wyniosła odpowiednio 54,2% (95% CI: 18,0 - 75, 3; 18/275 przypadków w porównaniu z 39 /276 przypadków) i 57,5% (95% CI: -1,8 - 83,9; 8/275 przypadków vs 19/276 przypadków).
Ochrona przed ogólnym wpływem chorób HPV u mężczyzn w wieku od 16 do 26 lat
Wpływ szczepionki Gardasil na ogólne ryzyko uszkodzenia zewnętrznych narządów płciowych oceniano po podaniu pierwszej dawki u 2545 pacjentów włączonych do badania skuteczności fazy III (protokół 020). częstość występowania zmian zewnętrznych narządów płciowych związanych z typami HPV zawartymi lub nie w szczepionce o 81,5% (95% CI: 58,0-93,0).
W analizowanej populacji komplet (FAS) korzyść ze szczepionki w porównaniu z ogólną częstością występowania zmian zewnętrznych narządów płciowych (EGL) była mniejsza, ze zmniejszeniem o 59,3% (95% CI: 40,0–72,9), ponieważ Gardasil nie ma wpływu na przebieg zakażenia ani chorób obecne na początku szczepienia.
Wpływ na biopsje i rozstrzygające procedury terapeutyczne
Wpływ szczepionki Gardasil na częstość wykonywanych biopsji i leczenia EGL, niezależnie od typów HPV, oceniano u 2545 osób włączonych do protokołu 020. 54,2% (95% CI: 28,3 - 71,4), a odsetek leczonych 47,7% (95% CI: 18,4 - 67,1) pod koniec badania.W populacji FAS odpowiednia redukcja wyniosła 45,7% ( 95% CI: 29,0 - 58,7) i 38,1% (95% CI: 19,4 - 52,6).
Immunogenność
Test do pomiaru odpowiedzi immunologicznej
Minimalny poziom przeciwciał związany z ochroną nie został zidentyfikowany dla szczepionek HPV. Immunogenność szczepionki Gardasil oceniano u 20 132 dziewcząt i kobiet w wieku od 9 do 26 lat (Gardasil n = 10723; placebo n = 9409), u 5417 chłopców i mężczyzn w wieku od 9 do 26 lat (Gardasil n = 3109; placebo n = 2308) oraz 3819 kobiet w wieku od 24 do 45 lat (Gardasil n = 1911; placebo n = 1908).
Aby ocenić immunogenność każdego typu zawartego w szczepionce, zastosowano testy immunologiczne swoiste dla typu, w szczególności test kompetycyjny oparty na technologii Luminex (cLIA) ze standardami swoistymi dla typu. Test ten mierzy przeciwciała przeciwko pojedynczemu epitopowi neutralizującemu dla każdego konkretnego typu HPV.
Odpowiedź immunologiczna na Gardasil 1 miesiąc po podaniu dawki 3
W badaniach klinicznych przeprowadzonych u kobiet w wieku od 16 do 26 lat wykazano, że 99,8%, 99,8%, 99,8% i 99,5% osób otrzymujących Gardasil było seropozytywnych odpowiednio. 16 i przeciwko HPV 18, w ciągu 1 miesiąca po podaniu dawki 3. W badaniu klinicznym z udziałem kobiet w wieku od 24 do 45 lat 98,4%, 98,1%, 98,8% i 97,4% osób, które otrzymały Gardasil wykazywały seropozytywność przeciwko HPV 6 , przeciw HPV 11, przeciw HPV 16 i przeciw HPV 18, odpowiednio, do 1 miesiąca po podaniu dawki 3. W badaniach klinicznych u mężczyzn w wieku od 16 do 26 lat 98,9%, 99,2%, 98,8% i 97,4% osoby, które otrzymały Gardasil stały się seropozytywne odpowiednio dla HPV 6, HPV 11, HPV 16 i HPV 18, 1 miesiąc po dawce 3. oceniane grupy wiekowe .
Zgodnie z oczekiwaniami u kobiet w wieku od 24 do 45 lat (Protokół 019) miana przeciwciał były niższe niż u młodych kobiet w wieku od 16 do 26 lat. Poziomy przeciwciał anty-HPV u osób w grupie placebo, które przeszły infekcję HPV (seropozytywną i negatywną PCR) były znacznie niższe niż poziomy wywołane szczepionką.
Ponadto poziomy przeciwciał anty-HPV (GMT) u osób zaszczepionych pozostawały na poziomie lub powyżej wartości odcięcia w surowicy podczas podejmować właściwe kroki długoterminowe badania III fazy (patrz punkt Utrzymywanie się odpowiedzi immunologicznej na Gardasil w badaniach klinicznych).
„Pomost” skuteczności szczepionki Gardasil między kobietami a dziewczętami
W badaniu klinicznym (Protokół 016) porównano immunogenność szczepionki Gardasil u dziewcząt w wieku od 10 do 15 lat z obserwowaną u kobiet w wieku od 16 do 23 lat. 100% wykazało seropozytywność wobec wszystkich serotypów zawartych w szczepionce w ciągu 1 miesiąca od podania dawki 3.
Tabela 6 przedstawia porównanie GMT przeciw HPV 6, 11, 16 i 18 obserwowane 1 miesiąc po dawce 3 u dziewcząt w wieku od 9 do 15 lat z wartościami obserwowanymi u kobiet w wieku od 16 do 26 lat.
Tabela 6: Immunogenność między dziewczętami w wieku 9-15 lat a kobietami w wieku 16-26 lat (populacja zgodnie z protokołem) na podstawie mian mierzonych metodą cLIA
Odpowiedzi przeciw HPV w 7. miesiącu u dziewcząt w wieku 9-15 lat nie były niższe niż odpowiedzi przeciw HPV u kobiet w wieku 16-26 lat, dla których skuteczność określono w badaniach III fazy Immunogenność była związana z wiekiem, a w 7. miesiącu przeciw HPV poziomy były znacznie wyższe u młodszych osób w wieku poniżej 12 lat w porównaniu z osobami starszymi.
Na podstawie tego mostowania immunogenności ekstrapoluje się skuteczność szczepionki Gardasil u dziewcząt w wieku od 9 do 15 lat.
„Pomost” skuteczności szczepionki Silgard między mężczyznami i chłopcami
W celu porównania immunogenności szczepionki Gardasil u chłopców w wieku od 9 do 15 lat z mężczyznami w wieku od 16 do 26 lat zastosowano trzy badania kliniczne (protokoły 016, 018 i 020). w szczepionce w ciągu 1 miesiąca od dawki 3.
Tabela 7 zawiera porównanie GMT przeciw HPV 6, 11, 16 i 18 u chłopców w wieku od 9 do 15 lat z wartościami u mężczyzn w wieku od 16 do 26 lat 1 miesiąc po dawce 3.
Tabela 7: Immunogenność między chłopcami w wieku 9-15 lat a starszymi mężczyznami od 16 do 26 lat (populacja zgodnie z protokołem) na podstawie mian mierzonych metodą cLIA
GMT - średnie miano geometryczne w mMU/ml (mMU = jednostki mili-Mercka)
Odpowiedzi przeciw HPV w 7. miesiącu u chłopców w wieku od 9 do 15 lat nie były niższe niż odpowiedzi przeciw HPV obserwowane u mężczyzn w wieku od 16 do 26 lat, których skuteczność ustalono w badaniach III fazy. w 7 miesiącu były znacznie wyższe u osób młodszych.
Na podstawie tego mostowania immunogenności wywnioskowano skuteczność szczepionki Gardasil u dzieci w wieku od 9 do 15 lat.
Utrzymywanie się odpowiedzi immunologicznej na Gardasil w badaniach klinicznych
W przypadku kobiet w wieku 16-26 lat najdłuższy okres obserwacji immunogenności odnotowano w Protokole 007, gdzie obserwowano GMT przeciw HPV 6, przeciw HPV 11, przeciw HPV 16 i przeciw HPV 18 w 7. miesiącu. Miesiąc 24, a następnie ustabilizował się do co najmniej miesiąca 60. Dokładny czas trwania odporności po schemacie 3-dawkowym nie został ustalony.
W badaniach III fazy z udziałem kobiet w wieku od 16 do 26 lat pod koniec badania 90%, 95%, 98% i 60% osób, które otrzymały Gardasil w populacji zgodnej z protokołem ocenianej pod kątem immunogenności, miało odpowiednio HPV 6, anty-HPV 11, anty-HPV 16 i anty-HPV 18 seropozytywne w teście cLIA.
W badaniu III fazy u kobiet w wieku od 24 do 45 lat, po medianie okresu obserwacji wynoszącej 4,0 lata, 91,5%, 92,0%, 97,4% i 47,9% osób, które otrzymały Gardasil w populacji zgodnej z protokołem oceny pod kątem immunogenności - HPV 6, anty-HPV 11, anty-HPV 16 i anty-HPV 18 seropozytywne odpowiednio w teście cLIA.
Mężczyźni zaszczepieni szczepionką Gardasil w wieku 16-26 lat w badaniu podstawowym Protokołu 020 będą obserwowani przez okres do 10 lat w badaniu rozszerzonym. W zależności od typu wirusa HPV, odpowiednio po 6 latach od szczepienia, 48-97% i 82-100% osób było seropozytywnych w testach cLIA i IgG LIA.
W dłuższej obserwacji kobiet w wieku 16-45 lat i mężczyzn w wieku 16-26 lat, osoby seronegatywne w kierunku przeciwciał anty-HPV 6, anty-HPV 11, anty-HPV 16, anty-HPV 18, mierzone za pomocą cLIA test, pod koniec badania, był nadal chroniony przed klinicznymi objawami choroby.
Dowody anamnestycznych odpowiedzi (pamięć immunologiczna)
Dowody na odpowiedź anamnestyczną obserwowano u zaszczepionych kobiet, które były seropozytywne w stosunku do odpowiednich typów HPV przed szczepieniem.Ponadto w podgrupie zaszczepionych kobiet, które otrzymały dodatkową dawkę szczepionki Gardasil 5 lat po rozpoczęciu cyklu szczepień. silna odpowiedź anamnestyczna z poziomami GMT przeciw HPV wyższymi niż te obserwowane miesiąc po dawce 3.
Osoby zakażone wirusem HIV
Badanie akademickie dokumentujące bezpieczeństwo i immunogenność szczepionki Gardasil przeprowadzono u 126 osób zakażonych HIV w wieku od 7 do 12 lat (w tym 96 zaszczepionych Gardasilem). Serokonwersja do wszystkich czterech antygenów wystąpiła u ponad 96% osób. GMTs były nieco niższe niż zgłoszono w innych badaniach z udziałem osób w tym samym wieku bez zakażenia HIV.Kliniczne znaczenie mniejszej odpowiedzi jest nieznane.Profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa osób niezakażonych HIV w innych badaniach.Zmierzone poziomy CD4 lub HIV RNA w osoczu nie miały wpływu na szczepienie.
Odpowiedź immunologiczna na szczepionkę Gardasil w schemacie 2 dawek u osób w wieku od 9 do 13 lat
Badanie kliniczne wykazało, że wśród dziewcząt, które otrzymały 2 dawki szczepionki HPV w odstępie 6 miesięcy, odpowiedź przeciwciał na 4 typy HPV miesiąc po ostatniej dawce nie była mniejsza niż odpowiedzi obserwowane u młodych kobiet. 6 miesięcy.
W 7. miesiącu, w populacji zgodnej z protokołem, odpowiedź immunologiczna u dziewcząt w wieku od 9 do 13 lat (n = 241), które otrzymały 2 dawki szczepionki Gardasil (w wieku 0,6 miesiąca), nie była niższa i liczbowo wyższa niż odpowiedź u kobiet 16 do 26 lat (n = 246), którzy otrzymali 3 dawki szczepionki Gardasil (w 0, 2, 6 miesiącu).
Po 36 miesiącach obserwacji GMTs u dziewcząt (2 dawki, n = 86) pozostały nie mniejsze niż GMT u kobiet (3 dawki, n = 86) dla wszystkich 4 typów HPV.
W tym samym badaniu, u dziewcząt w wieku od 9 do 13 lat, odpowiedź immunologiczna po schemacie dwudawkowym była liczbowo niższa niż po schemacie trzydawkowym (n = 248 w 7. miesiącu; n = 82 w 36. miesiącu). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.
Nie ustalono czasu trwania ochrony schematu 2-dawkowego szczepionki Gardasil.
05.2 „Właściwości farmakokinetyczne
Nie dotyczy.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym oraz badania tolerancji miejscowej nie wykazały żadnego szczególnego ryzyka dla ludzi.
Gardasil indukował swoiste odpowiedzi przeciwciał przeciwko HPV typu 6, 11, 16 i 18 u ciężarnych szczurów po pojedynczych lub wielokrotnych wstrzyknięciach domięśniowych. Przeciwciała przeciwko wszystkim czterem typom HPV były przenoszone na potomstwo podczas ciąży i prawdopodobnie w okresie laktacji.Nie stwierdzono wpływu leczenia na parametry rozwojowe, zachowanie, zdolności reprodukcyjne lub płodność potomstwa.
Podawanie szczepionki Gardasil samcom szczurów w pełnej dawce dla ludzi (120 mikrogramów całkowitego białka) nie miało wpływu na zdolność rozrodczą, w tym na płodność, liczbę i ruchliwość plemników, i nie zaobserwowano wyraźnych zmian w jądrach. na masę jąder.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Chlorek sodu
L-histydyna
Polisorbat 80
Boran sodowy
Woda do wstrzykiwań
Adiuwant, patrz punkt 2.
06.2 Niezgodność
Ze względu na brak badań zgodności, tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami.
06.3 Okres ważności
3 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).
Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
0,5 ml zawiesiny w fiolce (szklanej) z korkiem (elastomer chlorobutylowy pokryty powłoką FluroTec lub teflon) i zdejmowanym plastikowym wieczkiem (uszczelka aluminiowa), w opakowaniach po 1, 10 lub 20 dawek.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Szczepionkę należy stosować w dostarczonej postaci; nie jest wymagane rozcieńczanie ani rekonstytucja.
Należy podać pełną zalecaną dawkę szczepionki.
Dobrze wstrząsnąć przed użyciem.Uważne wstrząsanie bezpośrednio przed użyciem jest konieczne, aby zachować szczepionkę w zawiesinie.
Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego należy przed podaniem skontrolować wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień.
Nie stosować szczepionki w obecności cząstek lub jeśli kolor wydaje się zmieniony.
Stosowanie fiolki jednodawkowej
Pobrać 0,5 ml dawkę szczepionki z fiolki jednodawkowej za pomocą sterylnej igły i strzykawki wolnej od konserwantów, środków dezynfekujących i detergentów. Po przebiciu fiolki jednodawkowej szczepionkę należy wycofać i niezwłocznie zużyć, a fiolkę należy wyrzucić.
Sprzedaż
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, Francja
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/06/357/001
037311014
UE / 1/06/357/002
037311026
UE / 1/06/357/018
037311180
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 20 września 2006 r.
Data ostatniego przedłużenia: 22 września 2011 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
czerwiec 2014
