Składniki aktywne: Mifepriston
MIFEGINE® 600 mg tabletki
Ulotki informacyjne Mifegyne są dostępne dla wielkości opakowań:- MIFEGINE 200 mg tabletki
- MIFEGINE® 600 mg tabletki
Dlaczego stosuje się Mifegyne? Po co to jest?
Tabletki Mifegyne zawierają mifepriston, który jest antyhormonem, który blokuje działanie progesteronu, hormonu niezbędnego do kontynuacji ciąży. Mifegyne może zatem prowadzić do przerwania ciąży.Może być również stosowany do zmiękczenia i poszerzenia dostępu (szyjki macicy) do macicy.Mifegyne jest zalecany do następujących zastosowań:
- W przypadku medycznego przerwania trwającej ciąży wewnątrzmacicznej: nie później niż w 63. dniu po pierwszym dniu ostatniego cyklu miesiączkowego; w połączeniu z drugim lekiem, prostaglandyną (substancją, która wywołuje skurcz macicy i zmiękcza szyjkę macicy), którą należy przyjąć 36-48 godzin po zażyciu Mifegyne.
- Zmiękczenie i rozszerzenie szyjki macicy przed chirurgicznym przerwaniem ciąży w pierwszym trymestrze ciąży.
- Jako leczenie wstępne przed podaniem prostaglandyn w celu terapeutycznego przerwania ciąży po trzecim miesiącu ciąży.
- Wywoływanie porodu w przypadkach, gdy płód obumarł w macicy oraz w przypadkach, gdy nie ma możliwości zastosowania innych metod leczenia (prostaglandyny lub oksytocyny).
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować Mifegyne
Nie należy przyjmować Mifegyne:
We wszystkich przypadkach
- jeśli pacjent ma uczulenie na mifepriston lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
- jeśli cierpisz na niedoczynność nadnerczy
- jeśli masz ciężką astmę, której nie można właściwie leczyć lekami
- jeśli masz dziedziczną porfirię.
Ponadto w przypadku przerwania ciąży do 63 dnia po ostatnim cyklu miesiączkowym:
- jeśli ciąża nie została potwierdzona badaniami laboratoryjnymi lub USG
- jeśli pierwszy dzień ostatniego cyklu miesiączkowego ma więcej niż 63 dni
- jeśli lekarz podejrzewa ciążę pozamaciczną (jajo jest wszczepione poza macicę)
- jeśli nie możesz przyjąć wybranego analogu prostaglandyny.
Aby zmiękczyć i otworzyć szyjkę macicy przed chirurgicznym przerwaniem ciąży:
- jeśli ciąża nie została potwierdzona badaniami laboratoryjnymi lub USG
- jeśli lekarz podejrzewa ciążę pozamaciczną
- jeśli pierwszy dzień ostatniej miesiączki wynosił 84 dni lub więcej.
W przypadku przerwania ciąży powyżej 3 miesiąca ciąży:
Jeśli nie możesz przyjąć wybranego analogu prostaglandyny.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Mifegyne
Przed przyjęciem leku Mifegyne należy porozmawiać z lekarzem:
- jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby lub nerek
- jeśli cierpisz na anemię lub niedożywienie
- jeśli u pacjenta występuje choroba układu krążenia (choroba serca lub układu krążenia)
- jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko chorób układu krążenia. Czynniki ryzyka obejmują wiek powyżej 35 lat, palenie tytoniu lub wysokie ciśnienie krwi, wysoki poziom cholesterolu we krwi lub cukrzycę.
- jeśli u pacjenta występuje choroba, która może wpływać na krzepliwość krwi;
- jeśli cierpisz na astmę.
W przypadku stosowania spirali antykoncepcyjnej należy ją usunąć przed przyjęciem leku Mifegyne.
Przed przyjęciem Mifegyne należy zidentyfikować czynnik Rh krwi. W przypadku Rh ujemnego lekarz zaleci wymagane rutynowe leczenie.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą modyfikować działanie Mifegyne
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować inne leki, w tym te dostępne bez recepty.
W szczególności należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków:
- kortykosteroidy (stosowane w leczeniu astmy lub innych stanów zapalnych)
- ketokonazol, itrakonazol (stosowane w zakażeniach grzybiczych)
- erytromycyna, ryfampicyna (antybiotyki)
- ziele dziurawca (naturalny środek stosowany w leczeniu łagodnych form depresji)
- fenytoina, fenobarbital, karbamazepina (stosowane w leczeniu napadów; epilepsji)
- niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak kwas acetylosalicylowy lub diklofenak.
Soku grejpfrutowego nie można przyjmować podczas leczenia lekiem Mifegyne.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
CIĄŻA, KARMIENIE PIERSIĄ I PŁODNOŚĆ
Ciąża
Nieprzerwanie ciąży (kontynuacja ciąży) po przyjęciu leku Mifegyne w monoterapii lub w skojarzeniu z prostaglandyną wiąże się z wadami wrodzonymi.Ryzyko niepowodzenia zwiększa się:
jeśli prostaglandyna nie jest podawana zgodnie z odpowiednimi informacjami przepisywania
z czasem trwania ciąży
z liczbą ciąż, które wcześniej miały
Jeśli przerwanie ciąży nie powiedzie się po przyjęciu tego leku lub kombinacji leków, istnieje nieznane ryzyko dla płodu. Jeśli zdecydujesz się kontynuować ciążę, będziesz musiała poddać się dokładnemu monitorowaniu prenatalnemu i powtórnym badaniom USG, ze szczególnym uwzględnieniem kończyn, w specjalistycznej poradni. Twój lekarz udzieli Ci dalszych informacji.
Jeśli zdecydujesz się kontynuować przerwanie ciąży, zostanie zastosowana inna metoda.Twój lekarz poinformuje Cię o dostępnych opcjach.
Czas karmienia
Jeśli pacjentka karmi piersią, powinna poinformować o tym lekarza przed zastosowaniem tego leku. Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania leku Mifegyne, ponieważ lek przenika do mleka matki.
Płodność
Ten lek nie wpływa na płodność. Możliwe jest ponowne zajście w ciążę natychmiast po jej zakończeniu, dlatego antykoncepcję należy rozpocząć natychmiast po potwierdzeniu przez lekarza przerwania ciąży.
Prowadzenie i używanie maszyn
Zawroty głowy mogą wystąpić jako efekt uboczny procedury aborcji. Należy zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn po przyjęciu tego leku do czasu poznania wpływu leku Mifegyne na pacjenta.
Dawkowanie i sposób użycia Jak stosować Mifegyne: Dawkowanie
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Medyczne przerwanie trwającej ciąży wewnątrzmacicznej (IMG)
Przerwanie ciąży do 49 dni po ostatnim cyklu miesiączkowym
Dawkowanie u dorosłych
- 3 tabletki doustnie
Przyjmowanie tabletu
- Tabletkę należy połknąć w całości popijając szklanką wody w obecności lekarza lub członka jego personelu medycznego.
- Zażyj analog prostaglandyny, 36-48 godzin po Mifegyne.Prostaglandynę można podawać w postaci tabletek do połykania z wodą (mizoprostol 400 mikrogramów) lub jako czopek dopochwowy (gemeprost 1 mg).
- Jeśli w ciągu 45 minut od zażycia tabletki mifepristonu wystąpią wymioty, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem i ponownie zażyć tabletki.
Przerwanie ciąży do 50-63 dni po ostatnim cyklu miesiączkowym
Dawkowanie u dorosłych
- 1 tabletka doustnie
Przyjmowanie tabletu
- Tabletki należy połykać w całości popijając szklanką wody w obecności lekarza lub członka jego personelu medycznego.
- Weź analog prostaglandyny, 36-48 godzin po Mifegyne.Prostaglandyna jest jajeczką dopochwową (gemeprost 1 mg).
- Jeśli wystąpią wymioty w ciągu 45 minut po zażyciu tabletek mifepristonu, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.Konieczne będzie ponowne przyjęcie tabletek.
Ta metoda wymaga Twojego aktywnego udziału i dlatego musisz być poinformowany, że:
- Aby leczenie było skuteczne, konieczne jest zażycie drugiego leku (zawierającego prostaglandynę).
- Musisz odbyć wizytę kontrolną (trzecia wizyta) w ciągu 14-21 dni od zażycia Mifegyne, aby sprawdzić, czy ciąża została całkowicie wydalona i czy wszystko jest w porządku.
Poniższy harmonogram będzie przestrzegany w przypadku medycznego przerwania ciąży.
- Mifegyne zostanie dostarczona do ośrodka przepisywania leków i będzie musiała zostać podana doustnie.
- 36-48 godzin później otrzymasz analog prostaglandyny.Musisz odpocząć przez 3 godziny po przyjęciu analogu prostaglandyny.
- Zarodek może zostać usunięty w ciągu kilku godzin po zażyciu analogu prostaglandyny lub w ciągu następnych dni.Po zażyciu Mifegyne wystąpi krwawienie z pochwy trwające średnio 12 dni, a jego intensywność będzie się stopniowo zmniejszać.
- Musi wrócić do ośrodka na wizytę kontrolną w ciągu 14-21 dni od przyjęcia Mifegyne, aby sprawdzić, czy wydalenie zostało zakończone.
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym: jeśli krwawienie z pochwy trwa dłużej niż 12 dni i (lub) jest bardzo intensywne (np. potrzebujesz więcej niż 2 tampony na godzinę przez 2 godziny); jeśli masz silny ból brzucha; jeśli masz gorączkę lub jeśli czujesz zimno i drżenie.
Kolejny ważny punkt do zapamiętania:
- Krwawienie z pochwy nie oznacza, że wydalenie zostało zakończone
Krwawienie z macicy zwykle zaczyna się 1-2 dni po zażyciu Mifegyne. W rzadkich przypadkach może dojść do wydalenia prostaglandyny przed przyjęciem prostaglandyny. Konieczne jest sprawdzenie, czy doszło do całkowitego wypróżnienia, a zatem będziesz musiała wrócić do ośrodka.
Jeśli ciąża trwa lub wydalenie jest niepełne, lekarz poinformuje Cię o dostępnych opcjach zakończenia ciąży.
Wskazane jest, aby nie oddalać się zbyt daleko od ośrodka przepisywania leków do czasu przeprowadzenia wizyty kontrolnej.
W nagłych wypadkach lub jeśli masz jakieś pytania, zadzwoń lub udaj się do centrum przepisywania leków. Nie musisz czekać na wizytę kontrolną.
W przypadku przerwania ciąży po pierwszych trzech miesiącach ciąży:
Dawkowanie u dorosłych
- 1 tabletka doustnie
Przyjmowanie tabletu
- Tabletkę należy połknąć w całości popijając szklanką wody.
- 36-48 godzin po przyjęciu tego leku należy przyjąć analog prostaglandyny, który można powtarzać kilka razy w regularnych odstępach czasu, aż do całkowitego wydalenia.
- Jeśli w ciągu 45 minut od zażycia tabletki mifepristonu wystąpią wymioty, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.Konieczne będzie przyjęcie kolejnej tabletki.
Do wywoływania porodu w przypadku przerwania ciąży (wewnątrzmaciczna śmierć płodu).
Dawkowanie u dorosłych
- 1 tabletka doustnie przez dwa dni każdego dnia
Przyjmowanie tabletu
- Tabletkę należy połknąć w całości popijając szklanką wody.
- Jeśli w ciągu 45 minut od zażycia tabletki mifepristonu wystąpią wymioty, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.Konieczne będzie przyjęcie kolejnej tabletki.
Stosowanie u młodzieży
Dane dotyczące stosowania Mifegyne u młodzieży są ograniczone.
JEŚLI ZAPOMNIASZ ZAŻYĆ MIFEGYNE
Jeśli zapomnisz wziąć jakąkolwiek część kuracji, prawdopodobnie metoda nie będzie w pełni skuteczna. W przypadku pominięcia dawki leku Mifegyne lub przepisanej części leczenia należy zwrócić się do lekarza.
W razie dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Mifegyne
W przypadku zażycia zbyt wielu tabletek należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się do najbliższego oddziału ratunkowego.
Lekarz poda pacjentowi dokładną ilość leku Mifegyne, więc jest mało prawdopodobne, że pacjent przyjmie zbyt wiele tabletek.Przyjęcie zbyt wielu tabletek może wywołać objawy niewydolności nadnerczy. Objawy ostrego zatrucia mogą wymagać specjalistycznego leczenia, w tym podania deksametazonu.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Mifegyne
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio do Włoskiej Agencji Leków (www.agenziafarmaco.it/it/responsabili).Zgłaszając działania niepożądane, można uzyskać więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku.
Poważne skutki uboczne:
- Reakcja alergiczna. Wysypka, zlokalizowany obrzęk twarzy i/lub krtani, któremu również towarzyszą pokrzywka.
Inne poważne skutki uboczne:
- Przypadki ciężkiego lub śmiertelnego wstrząsu toksycznego lub septycznego. Gorączka z bólem mięśni, przyspieszonym biciem serca, zawrotami głowy, biegunką, wymiotami lub uczuciem osłabienia. To działanie niepożądane może wystąpić, jeśli pacjent nie przyjmuje doustnie drugiego leku, tabletki mizoprostolu.
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych działań niepożądanych należy NATYCHMIAST skontaktować się z lekarzem lub udać się do najbliższej izby przyjęć.
Inne skutki uboczne
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób):
- skurcze lub skurcze macicy
- biegunka
- nudności lub wymioty
Często (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób):
- obfite krwawienie
- łagodne lub umiarkowane skurcze żołądkowo-jelitowe
- infekcja macicy (zapalenie błony śluzowej macicy i zapalenie miednicy mniejszej)
Niezbyt często (mogą dotyczyć do 1 na 100 osób):
- obniżenie ciśnienia krwi
Rzadko (może dotyczyć do 1 na 1000 osób):
- gorączka
- bół głowy
- ogólne złe samopoczucie lub uczucie zmęczenia
- objawy nerwu błędnego (uderzenia gorąca, zawroty głowy, dreszcze)
- pokrzywka i reakcje skórne, które mogą być ciężkie
- pęknięcie macicy po podaniu prostaglandyny w drugim i trzecim trymestrze ciąży, szczególnie u wieloródek lub u kobiet po cesarskim cięciu
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po „EXP”. Termin ważności odnosi się do ostatniego dnia tego miesiąca.
Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się oznaki zepsucia na pudełku lub blistrze.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Inne informacje
Co zawiera Mifegyne
Substancją czynną jest mifepriston.
Jedna tabletka Mifegyne zawiera 200 mg mifepristonu.
Pozostałe składniki to bezwodna krzemionka koloidalna, skrobia kukurydziana, powidon, stearynian magnezu, celuloza mikrokrystaliczna.
Jak wygląda Mifegyne i co zawiera opakowanie
Mifegyne jest dostępny w postaci żółtych, obustronnie wypukłych tabletek o średnicy 11 mm z wytłoczoną liczbą „167 B” po jednej stronie.
1 tabletka w perforowanym blistrze podzielnym na dawki pojedyncze (PCW/Aluminium).
3 x 1 tabletka w perforowanym blistrze podzielnym na dawki pojedyncze (PCW/Aluminium).
15 x 1 tabletki w perforowanym blistrze podzielnym na dawki pojedyncze (PCW/Aluminium).
30 x 1 tabletki w perforowanym blistrze podzielnym na dawki pojedyncze (PCW/Aluminium).
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
TABLETKI MIFEGYNE 200 MG
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 200 mg mifepristonu.
Pełna lista substancji pomocniczych znajduje się w sekcji 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki.
Jasnożółte, cylindryczne, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy 11 mm z wytłoczoną „167 B” po jednej stronie.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
W celu przerwania ciąży antyprogesteronowy mifepriston i analog prostaglandyny mogą być przepisywane i podawane wyłącznie zgodnie z krajowymi przepisami ustawowymi i wykonawczymi w różnych krajach.
1 - Medyczne przerwanie trwającej ciąży wewnątrzmacicznej.
Stosowany w sekwencyjnym skojarzeniu z analogiem prostaglandyny do 63. dnia braku miesiączki (patrz punkt 4.2).
2 - Zmiękczenie i rozszerzenie szyjki macicy przed chirurgicznym przerwaniem ciąży w pierwszym trymestrze ciąży.
3 - Preparat do działania analogów prostaglandyn w terapeutycznym przerwaniu ciąży (po pierwszym kwartale).
4 - Indukcja porodu w przypadku śmierci wewnątrzmacicznej płodu.
U pacjentów, u których nie można zastosować prostaglandyn lub oksytocyny.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
1 - Medyczne przerwanie trwającej ciąży wewnątrzmacicznej
Sposób podawania powinien wyglądać następująco:
• Do 49 dnia braku miesiączki:
Mifepriston przyjmuje się w pojedynczej dawce doustnej 600 mg (tj. 3 tabletki po 200 mg każda), a następnie 36-48 godzin później podaje się analog prostaglandyny: mizoprostol 400 mikrogramów doustnie lub gemeprost 1 mg dopochwowo.
• Między 50. a 63. dniem braku miesiączki:
Mifepriston przyjmuje się w pojedynczej dawce doustnej 600 mg (tj. 3 tabletki po 200 mg każda), a następnie, 36 do 48 godzin później, podaje się dopochwowo analog prostaglandyny, gemeprost, 1 mg.
Alternatywnie, mifepriston 200 mg (tj. 1 tabletka 200 mg) można podać w pojedynczej dawce doustnej, a następnie 36-48 godzin później podać dopochwowo analog prostaglandyny, gemeprost 1 mg (patrz punkt 5.1 – Właściwości farmakodynamiczne).
Informacje na temat dawkowania mizoprostolu lub gemeprostu można znaleźć w odpowiednich ulotkach dla pacjenta.
2 - Zmiękczenie i rozszerzenie szyjki macicy przed chirurgicznym przerwaniem ciąży w pierwszym trymestrze ciąży.
Mifepriston przyjmuje się w pojedynczej dawce doustnej 200 mg (1 tabletka), a następnie 36-48 godzin później (ale nie później) chirurgicznie przerywa się ciążę.
3 - Preparat do działania analogów prostaglandyn w terapeutycznym przerwaniu ciąży.
Mifepriston przyjmuje się w pojedynczej dawce doustnej 600 mg (tj. 3 tabletki po 200 mg każda) 36-48 godzin przed planowanym podaniem prostaglandyny, które będzie powtarzane ze wskazaną częstotliwością.
4 - Indukcja porodu w przypadku śmierci płodu wewnątrzmacicznego
Mifepriston jest przyjmowany jako pojedyncza dobowa dawka doustna 600 mg (tj. 3 tabletki po 200 mg każda) przez dwa kolejne dni.
Poród należy wywołać zwykłymi metodami, jeśli nie rozpocznie się 72 godziny po pierwszym podaniu mifepristonu.
Wymioty w ciągu 45 minut od zażycia mogą powodować zmniejszenie skuteczności mifepristonu: w takim przypadku zaleca się przyjęcie nowej dawki doustnej 600 mg (np. 3 tabletki po 200 mg) mifepristonu.
Populacja pediatryczna
Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mifepristonu u młodzieży.
Sposób podawania
Tabletki Mifepristone są przeznaczone wyłącznie do stosowania doustnego i nie należy ich przyjmować żadną inną drogą podania.
04.3 Przeciwwskazania
Ten produkt NIGDY NIE MOŻE być przepisywany w następujących przypadkach.
WE WSZYSTKICH WSKAZANIACH :
• przewlekła niewydolność nadnerczy,
• nadwrażliwość na mifepriston lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,
• ciężka astma niekontrolowana terapią,
• dziedziczna porfiria.
We wskazaniu: medyczne przerwanie ciąży w toku
• ciąża niepotwierdzona badaniem USG lub badaniami laboratoryjnymi,
• ciąża powyżej 63 dni bez miesiączki,
• podejrzenie ciąży pozamacicznej,
• przeciwwskazania do wybranego analogu prostaglandyny.
We wskazaniu: zmiękczenie i rozszerzenie szyjki macicy przed chirurgicznym przerwaniem ciąży :
• ciąża niepotwierdzona badaniem USG lub badaniami laboratoryjnymi,
• ciąża powyżej 84 dni bez miesiączki,
• podejrzenie ciąży pozamacicznej.
We wskazaniu: preparat do działania analogów prostaglandyn w terapeutycznym przerywaniu ciąży (po pierwszym kwartale) :
• przeciwwskazania do wybranego analogu prostaglandyny.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Ostrzeżenia
Ze względu na swoje właściwości przerywające, mifepristonu nigdy nie należy stosować u kobiet, które chcą nosić trwającą ciążę do terminu.
Czas ciąży należy ustalić na podstawie wywiadu i badania klinicznego pacjentki, zaleca się wykonanie USG macicy.
Z powodu braku konkretnych badań nie zaleca się stosowania mifepristonu u pacjentów z:
- Niedożywienie
- Niewydolność wątroby
- Niewydolność nerek
1 - Medyczne przerwanie trwającej ciąży wewnątrzmacicznej
Metoda ta wymaga aktywnego zaangażowania pacjenta, który musi być poinformowany o wymaganiach metody:
• konieczność skojarzenia leczenia z analogiem prostaglandyny do podania na drugiej wizycie 36-48 godzin po podaniu tego leku,
• konieczność wizyty kontrolnej (trzecia wizyta) od 14 do 21 dni po podaniu mifepristonu w celu weryfikacji całkowitego wydalenia,
• możliwe niepowodzenie metody, które wiąże się z zastosowaniem innej metody przerwania ciąży.
W przypadku zajścia w ciążę z wkładką wewnątrzmaciczną in situ, wkładkę należy usunąć przed podaniem mifepristonu.
• Ryzyka związane z metodą
• Bankructwa
Nie bez znaczenia ryzyko bankructwa występuje w 1,3-7,5% przypadków, co sprawia, że wizyta kontrolna jest obowiązkowa w celu sprawdzenia, czy wydalenie zostało zakończone.
W rzadkich przypadkach niecałkowitego wydalenia może być wymagana operacja rewizyjna.
Skuteczność metody maleje wraz z liczbą ciąż, a co za tym idzie wraz z wiekiem pacjentki.
• Krwawienie
Pacjentkę należy poinformować o występowaniu przedłużającego się krwawienia z pochwy (średnio 12 dni lub więcej po zażyciu mifepristonu), które może być obfite.Krwawienie występuje prawie we wszystkich przypadkach i nie jest w żaden sposób dowodem całkowitego wydalenia.
Krwawienie może wystąpić bardzo szybko po zażyciu mizoprostolu, ale czasami nawet później:
• W 60% przypadków wydalenie następuje w ciągu 4 godzin od przyjęcia mizoprostolu,
• W pozostałych 40% przypadków wydalenie następuje w ciągu 24-72 godzin od przyjęcia mizoprostolu.
W rzadkich przypadkach wydalenie może nastąpić przed podaniem analogu prostaglandyny (około 3% przypadków). Nie wyklucza to wizyty kontrolnej w celu sprawdzenia całkowitego wydalenia i opróżnienia macicy.
Pacjentka musi zostać poinformowana o braku możliwości odbycia podróży, które zabiorą ją z ośrodka, aż do całkowitego wydalenia pacjenta, a także otrzyma dokładne instrukcje, z kim się skontaktować i gdzie się udać w przypadku problemów, zwłaszcza w przypadku krwawienia. bardzo ciężkie krwawienie z pochwy Jest to krwawienie trwające dłużej niż 12 dni i (lub) bardziej intensywne niż zwykłe krwawienie miesiączkowe.
Konieczna jest wizyta kontrolna w okresie od 14 do 21 dni po zażyciu mifepristonu w celu sprawdzenia odpowiednimi metodami (badanie kliniczne wraz z pomiarem stężenia beta-hCG lub USG), czy wydalenie zostało zakończone i krwawienie z pochwy ustało . W przypadku utrzymującego się (nawet niewielkiego) krwawienia po wizycie kontrolnej należy w ciągu kilku dni sprawdzić, czy nie ustąpiło.
Jeśli podejrzewa się trwającą ciążę, może być wymagane dodatkowe badanie ultrasonograficzne.
Utrzymujące się krwawienie z pochwy na tym etapie może wskazywać na niecałkowitą aborcję lub nierozpoznaną ciążę pozamaciczną, dlatego należy rozważyć odpowiednie leczenie.
Ponieważ obfite krwawienie wymagające łyżeczkowania hemostatycznego występuje w 0-1,4% przypadków przerwania ciąży przez lekarza, szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentki z zaburzeniami hemostazy z hipokoagulacją lub z niedokrwistością. w zależności od rodzaju zaburzenia hemostazy i stopnia niedokrwistości.
W przypadku trwającej ciąży, rozpoznanej po wizycie kontrolnej, należy zaproponować pacjentce inny sposób przerwania ciąży.
• Infekcja
Ciężkie (czasem śmiertelne) przypadki zespołu wstrząsu toksycznego i wstrząsu septycznego wywołane infekcjami atypowymi patogenami (Clostridium sordellii lub Escherichia coli), zostały zgłoszone po medycznym przerwaniu ciąży z użyciem 200 mg mifepristonu, a następnie nieautoryzowanym podaniu dopochwowym lub doustnym tabletek mizoprostolu. Lekarze muszą być świadomi tej potencjalnie śmiertelnej komplikacji.
2 - Zmiękczenie i rozszerzenie szyjki macicy przed chirurgicznym przerwaniem ciąży
W celu uzyskania pełnej skuteczności terapii, po zastosowaniu Mifegyne, 36-48 godzin później i nie później, należy przerwać zabieg chirurgiczny.
• Ryzyka związane z metodą
• Krwawienie
Pacjentka musi zostać poinformowana o ryzyku wystąpienia krwawienia z pochwy, które może być obfite po zażyciu Mifegyne.Musi być poinformowana o ryzyku poronienia (choć minimalnym) przed zabiegiem: musi zostać poinformowana, gdzie się udać, aby wydalenie lub w nagłych wypadkach.
Ponieważ obfite krwawienie wymagające łyżeczkowania występuje u około 1% pacjentów, szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z zaburzeniami hemostazy, hipokoagulacją lub ciężką anemią.
• Inne zagrożenia
Ryzyko związane z zabiegiem chirurgicznym.
Środki ostrożności dotyczące stosowania
1 - We wszystkich przypadkach
W przypadku podejrzenia ostrej niewydolności nadnerczy zaleca się podanie deksametazonu. 1 mg deksametazonu antagonizuje dawkę 400 mg mifepristonu.
Ze względu na antyglukokortykoidowe działanie mifepristonu skuteczność długotrwałej terapii kortykosteroidami, w tym kortykosteroidami wziewnymi u pacjentów z astmą, może być zmniejszona 3-4 dni po przyjęciu Mifegyne.
Alloimmunizacja Rh
Medyczne przerwanie ciąży wymaga określenia czynnika Rh we krwi, a tym samym zapobiegania alloimmunizacji Rh, a także innych ogólnych środków zwykle stosowanych przy przerywaniu ciąży.
Rozpoczęcie antykoncepcji po medycznym przerwaniu ciąży
Podczas badań klinicznych ciąża wystąpiła między wydaleniem zarodka a wznowieniem miesiączki. Dlatego też, gdy medycznie potwierdzone przerwanie ciąży zostanie potwierdzone medycznie, zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie antykoncepcji.
Inne
Należy również przestrzegać środków ostrożności związanych z analogami prostaglandyn.
2 - Medyczne przerwanie trwającej ciąży wewnątrzmacicznej
Po dopochwowym i domięśniowym podaniu dużych dawek analogów prostaglandyn zgłaszano rzadkie, ale poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (zawał mięśnia sercowego i (lub) skurcz tętnic wieńcowych oraz ciężkie niedociśnienie). Mizoprostol podawany doustnie może być również potencjalnym czynnikiem ryzyka ostrych incydentów sercowo-naczyniowych. Z tego powodu pacjenci zagrożeni chorobami sercowo-naczyniowymi (np. powyżej 35 roku życia, przewlekle palacze z hiperlipidemią, cukrzyca) lub z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową powinni być leczeni z ostrożnością.
3 - Do sekwencyjnego stosowania Mifegyne - Prostaglandyny, we wszystkich wskazaniach
Jeśli jest to wskazane, należy przestrzegać środków ostrożności związanych z zastosowaną prostaglandyną.
Sposób podawania prostaglandyny
Pacjent powinien być monitorowany w ośrodku leczniczym podczas przyjmowania i przez trzy godziny po nim w celu wykrycia ostrych skutków podania prostaglandyny.Ośrodek leczniczy musi być wyposażony w odpowiednie urządzenia.
W momencie wypisu z ośrodka leczenia, jeśli to konieczne, wszystkie kobiety powinny otrzymać odpowiednie leki i muszą być odpowiednio poinformowane o możliwych oznakach i objawach, które mogą się pojawić i muszą mieć bezpośredni dostęp do ośrodka leczenia zarówno przez telefon, jak i bezpośrednio.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Nie przeprowadzono badań interakcji. Na podstawie metabolizmu tego leku za pośrednictwem CYP3A4 możliwe jest, że ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna i sok grejpfrutowy mogą hamować jego metabolizm (zwiększając stężenie mifepristonu w surowicy). Ponadto ryfampicyna, deksametazon, ziele dziurawca i niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) mogą indukować metabolizm mifepristonu (zmniejszając stężenie mifepristonu w surowicy).
Na podstawie informacji o zahamowaniu in vitro, jednoczesne podawanie mifepristonu może indukować zwiększenie stężenia w surowicy leków będących substratami CYP3A4. Ze względu na powolną eliminację mifepristonu z organizmu interakcję tę można obserwować przez dłuższy czas po jego podaniu, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania mifepristonu z lekami będącymi substratami CYP3A4 o niskim indeksie terapeutycznym. , w tym niektóre środki stosowane w znieczuleniu ogólnym.
Skuteczność metody teoretycznie może być zmniejszona ze względu na antyprostaglandynowe właściwości niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym aspiryny (kwas acetylosalicylowy). Istnieją dowody sugerujące, że jednoczesne podawanie NLPZ w dniu podania dawki prostaglandyny nie wpływa niekorzystnie na działanie mifepristonu lub prostaglandyny na dojrzewanie szyjki macicy lub kurczliwość macicy i nie zmniejsza klinicznej skuteczności przerwania ciąży. .
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
U zwierząt (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie) nieskuteczna skuteczność mifepristonu uniemożliwia odpowiednią ocenę jakiegokolwiek działania teratogennego cząsteczki.
Przy niższych dawkach niż te stosowane do aborcji, wady rozwojowe obserwowano u królików, ale nie u szczurów, myszy czy małp.
W praktyce klinicznej zgłaszano rzadkie przypadki wad rozwojowych kończyn dolnych (w tym stopy końsko-szpotawej), gdy mifepriston był podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z prostaglandynami. Jednym z możliwych mechanizmów może być zespół opaski owodniowej. Jednak dane są zbyt ograniczone, aby określić, czy cząsteczka ma działanie teratogenne nawet u ludzi.
W konsekwencji:
• Pacjentki należy pouczyć o bezwzględnej konieczności wizyty kontrolnej ze względu na ryzyko niepowodzenia medycznej metody przerwania ciąży oraz ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.4 – Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).
• W przypadku wykrycia niepowodzenia metody podczas wizyty kontrolnej (ciąża żywotna w toku), a pacjentka nadal wyraża zgodę, przerwanie ciąży należy przeprowadzić inną metodą.
• W przypadku, gdy pacjentka chce donosić ciążę, w specjalistycznym ośrodku należy rozpocząć staranne monitorowanie ciąży ultrasonograficznej, ze szczególnym uwzględnieniem kończyn.
Czas karmienia
Mifepriston jest wydzielany do mleka matki w niewielkich ilościach. W związku z tym należy unikać stosowania mifepristonu podczas karmienia piersią.
Płodność
Mifepriston nie wpływa na płodność. Istnieje możliwość, że kobieta zajdzie w nową ciążę bezpośrednio po jej zakończeniu, dlatego ważne jest, aby niezwłocznie po potwierdzeniu przerwania ciąży poinformować pacjentkę o konieczności rozpoczęcia antykoncepcji.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie są znane dane wskazujące na wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Mogą wystąpić zawroty głowy jako działanie niepożądane związane z zabiegiem aborcji. Należy rozważyć możliwość wystąpienia tego działania niepożądanego przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych klasyfikuje się w następujący sposób:
Bardzo często (≥ 1/10)
Często (≥ 1/100 do
Niezbyt często (≥ 1 / 1000 do
Rzadko (≥ 1 / 10 000 do
Bardzo rzadkie (
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Infekcje i infestacje
pospolity:
• Infekcja poaborcyjna. Podejrzewane lub potwierdzone infekcje (zapalenie błony śluzowej macicy, zapalenie miednicy mniejszej) zgłaszano u mniej niż 5% pacjentek.
Bardzo rzadkie:
• Bardzo rzadkie przypadki zagrażającego życiu wstrząsu toksycznego i septycznego (spowodowane: Clostridium sordellii lub Escherichia coli) z gorączką lub bez lub inne wyraźne objawy zakażenia, po medycznym przerwaniu ciąży przez niedozwolone dopochwowe lub doustne podanie tabletek mizoprostolu do stosowania doustnego. Lekarze powinni być świadomi tego potencjalnie śmiertelnego powikłania (patrz punkt 4.4. – Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).
Zaburzenia układu nerwowego
Rzadki:
• Bół głowy
Patologie naczyniowe
Niezwykły:
• Niedociśnienie (0,25%)
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Bardzo częste
• Nudności, wymioty, biegunka (często zgłaszane są skutki żołądkowo-jelitowe związane z prostaglandynami)
pospolity
• Skurcze, łagodne lub umiarkowane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezwykły
• Nadwrażliwość: wysypka skórna (0,2%).
Rzadki
• Zgłaszano pojedyncze przypadki pokrzywki, erytrodermii, rumienia guzowatego i toksycznej martwicy naskórka.
Bardzo rzadkie
• obrzęk naczynioruchowy
Choroby układu rozrodczego i piersi
Bardzo częste
• Skurcze i skurcze macicy (10-45%) bardzo często w ciągu kilku godzin po przyjęciu prostaglandyn.
pospolity
• Ciężkie krwawienie występuje w około 5% przypadków i może wymagać wyłyżeczkowania hemostatycznego w maksymalnie 1,4% przypadków.
Rzadki
• Wyjątkowo zgłaszano pęknięcie macicy po przyjęciu prostaglandyny, podczas przerwania ciąży w drugim trymestrze lub podczas wywołania porodu z powodu śmierci płodu w trzecim trymestrze. Wystąpiły one w szczególności u wieloródek. lub u kobiet, które przeszły cesarskie cięcie.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Rzadki
• Złe samopoczucie, objawy nerwu błędnego (uderzenia gorąca, zawroty głowy, dreszcze), gorączka.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, które występują po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia są proszeni o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem Włoskiej Agencji Leków ( http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili).
04.9 Przedawkowanie
Nie zgłoszono żadnych przypadków przedawkowania.
W przypadku przypadkowego spożycia dużych dawek mogą wystąpić objawy niewydolności nadnerczy. Objawy ostrego zatrucia mogą wymagać specjalistycznego leczenia, w tym podania deksametazonu.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: INNE HORMONY SEKSUALNE I MODULATORY FUNKCJI
ROZRODCZOŚĆ / PRZECIWPROGESTYNIK
Kod ATC: G03XB01
Mifepriston jest syntetycznym sterydem o działaniu antyprogestagenowym, w wyniku konkurencji z progesteronem na poziomie receptora progesteronowego.
W dawkach od 3 do 10 mg/kg doustnie hamuje działanie endogennego lub egzogennego progesteronu u różnych gatunków zwierząt (szczur, mysz, królik i małpa), które u gryzoni ma miejsce w postaci przerywania ciąży.
U kobiet w dawkach większych lub równych 1 mg/kg mifepriston antagonizuje działanie progesteronu na endometrium i mięśniówkę macicy. W czasie ciąży uwrażliwia myometrium na działanie wywołujące skurcze wywierane przez prostaglandyny.W pierwszym trymestrze wstępne leczenie mifepristonem umożliwia rozszerzenie i otwarcie szyjki macicy. Chociaż dane kliniczne wykazały, że mifepriston ułatwia rozszerzanie szyjki macicy, nie są dostępne żadne dane wskazujące, że ten wynik może pomóc w zmniejszeniu częstości wczesnych lub późnych powikłań procedury rozszerzania.
W przypadku przedwczesnego przerwania ciąży połączenie analogu prostaglandyny, stosowanego w schemacie sekwencyjnym po mifepristonie, prowadzi do zwiększenia odsetka powodzeń o około 95% przypadków i przyspiesza wydalenie zarodka.
W badaniach klinicznych wyniki różnią się nieznacznie w zależności od zastosowanej prostaglandyny i czasu aplikacji.
Wskaźnik powodzenia wynosi około 95%, gdy 600 mg mifepristonu łączy się z misoprostolem 400 mcg doustnie do 49. dnia braku miesiączki i osiąga 98% do 49. dnia braku miesiączki i 95% do 63. dnia braku miesiączki z pochwą zastosował gemeprost.
Wskaźnik niepowodzenia różni się w zależności od badań klinicznych i rodzaju zastosowanej prostaglandyny. Niepowodzenia występują w 1,3-7,5% przypadków otrzymujących kolejno Mifegyne, a następnie analog prostaglandyny, z których:
• 0 - 1,5% trwających ciąż
• 1,3 - 4,6% częściowa aborcja, z niecałkowitym wydaleniem
• 0-1,4% łyżeczkowanie hemostatyczne
Badania porównawcze pomiędzy dawkami 200 mg i 600 mg mifepristonu w skojarzeniu z 400 mikrogramami doustnego mizoprostolu w ciąży do 49. dnia braku miesiączki nie wykluczyły większego ryzyka kontynuacji ciąży przy dawce 200 mg.
Badania porównawcze pomiędzy dawkami 200 mg i 600 mg mifepristonu w skojarzeniu z 1 mg gemeprostu podawanego dopochwowo w ciąży do 63. dnia braku miesiączki wskazują, że dawka 200 mg mifepristonu jest tak samo skuteczna jak dawka 600 mg.
• Częstość całkowitej aborcji przy dawce 200 mg i 600 mg wyniosła odpowiednio 93,8% i 94,3% u pacjentek z brakiem miesiączki
• Wskaźnik trwającej ciąży przy dawce 200 mg i 600 mg wynosił odpowiednio 0,5% i 0,3% u pacjentek z brakiem miesiączki
Nie badano skojarzeń mifepristonu z innymi analogami prostaglandyn, innymi niż mizoprostol i gemeprost.
Podczas terapeutycznego przerywania ciąży poza pierwszym kwartałem, mifepriston podany w dawce 600 mg, 36-48 godzin przed pierwszym podaniem prostaglandyny, skraca okres indukcji poronienia, a także zmniejsza dawki prostaglandyny wymagane do wydalenia.
Stosowany do indukcji porodu w przypadku śmierci płodu w macicy, sam mifepriston indukuje wydalenie w około 60% przypadków w ciągu 72 godzin po pierwszym przyjęciu. W takim przypadku podawanie prostaglandyn lub leków oksytotycznych nie będzie konieczne.
Mifepriston wiąże się z receptorem glukokortykoidowym. U zwierząt w dawkach od 10 do 25 mg/kg hamuje działanie deksametazonu.U ludzi działanie antyglukokortykoidowe występuje w dawkach równych lub większych niż 4,5 mg/kg poprzez kompensacyjny wzrost ACTH i kortyzolu.Aktywność biologiczna glukokortykoidów ( GBA) może być depresyjny przez kilka dni po jednorazowym podaniu 200 mg mifepristonu w celu przerwania ciąży.Związane z tym implikacje kliniczne są niejasne, jednak wymioty i nudności mogą być nasilone u podatnych kobiet.
Mifepriston ma słabe działanie antyandrogenne, które obserwuje się tylko u zwierząt podczas długotrwałego podawania bardzo dużych dawek.
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 600 mg mifepriston jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie 1,98 mg/l osiągane jest po 1,30 godz. (średnio 10 osób).
Po podaniu doustnym małych dawek mifepristonu (20 mg) całkowita biodostępność wynosi 69%.
Dystrybucja
W osoczu 98% mifepristonu wiąże się z białkami osocza: albuminą i głównie kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG); ta więź jest nasycalna. Z powodu tego swoistego wiązania, objętość dystrybucji i klirens osoczowy mifepristonu są odwrotnie proporcjonalne do stężenia AAG w osoczu.
Biotransformacja
N-demetylacja i końcowa hydroksylacja łańcucha 17-propinylowego to główne szlaki metaboliczne w wątrobowym metabolizmie oksydacyjnym.
Eliminacja
Odpowiedź nie jest liniowa. Po fazie dystrybucji eliminacja jest początkowo powolna, w rzeczywistości stężenie zmniejsza się o połowę między około 12 a 72 godzinami, a następnie następuje szybciej, z okresem półtrwania eliminacji wynoszącym 18 godzin. okres półtrwania jest dłuższy niż 90 godzin, w tym wszystkie metabolity mifepristonu zdolne do wiązania się z receptorami progesteronu.
Mifepriston jest zasadniczo wydalany z kałem. Po podaniu dawki 600 mg znakowanej radioaktywnie 10% całkowitej radioaktywności jest wydalane z moczem, a 90% z kałem.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach i małpach trwających do 6 miesięcy mifepriston wywoływał efekty związane z jego działaniem przeciwhormonalnym (przeciwprogestagenowym, przeciwglikokortykoidowym i przeciwandrogennym).
W badaniach toksyczności reprodukcyjnej mifepriston działa jako silna aborcja. Nie zaobserwowano działania teratogennego mifepristonu u szczurów i myszy, które przeżyły ekspozycję płodową, jednak u królików, które przeżyły ekspozycję płodową, obserwowano nieprawidłowości płodu (sklepienie czaszki, mózg i rdzeń kręgowy). Efekt był zależny od dawki.U małp liczba płodów, które przeżyły nieudane działanie mifepristonu, była niewystarczająca do ostatecznej oceny. Nie zaobserwowano dowodów na teratogenność po implantacji zarodków szczurów i małp narażonych na działanie mifepristonu in vitro.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)
Skrobia kukurydziana
Powidon (E1201)
Stearynian magnezu (E572)
Celuloza mikrokrystaliczna (E460)
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
4 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
1 tabletka w perforowanym blistrze podzielnym na dawki pojedyncze (PCW/Aluminium).
3 x 1 tabletka w perforowanym blistrze podzielnym na dawki pojedyncze (PCW/Aluminium).
15 x 1 tabletki w perforowanym blistrze podzielnym na dawki pojedyncze (PCW/Aluminium).
30 x 1 tabletki w perforowanym blistrze podzielnym na dawki pojedyncze (PCW/Aluminium).
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EXELGYN
216, bulwar Saint-Germain
75007 Paryż
Francja
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
038704019 „Tabletki 200 mg”, 1 tabletka w blistrze PVC/AL
038704021 „Tabletki 200 mg”, 3 tabletki w blistrze PVC/AL
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
Lipiec 2015