Składniki aktywne: Dabigatran (eteksylan dabigatranu)
Pradaxa 75 mg kapsułki twarde
Ulotki informacyjne Pradaxa są dostępne dla wielkości opakowań:- Pradaxa 75 mg kapsułki twarde
- Pradaxa 110 mg kapsułki twarde
- Pradaxa 150 mg kapsułki twarde
Dlaczego stosuje się Pradaxę? Po co to jest?
Pradaxa to lek zawierający substancję czynną eteksylan dabigatranu. Blokuje działanie substancji w organizmie, która bierze udział w tworzeniu skrzepów krwi.
Preparat Pradaxa stosuje się w celu zapobiegania tworzeniu się zakrzepów krwi w żyłach po operacji wymiany stawu kolanowego lub biodrowego u osób dorosłych.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Pradaxa
Nie należy przyjmować leku Pradaxa
- jeśli pacjent ma uczulenie na eteksylan dabigatranu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
- jeśli czynność nerek jest poważnie osłabiona;
- jeśli masz ciągłe krwawienie.
- jeśli masz uraz narządu, który zwiększa ryzyko ciężkiego krwawienia.
- jeśli u pacjenta występuje zwiększona skłonność do krwawień, która może być wrodzona, o nieznanej przyczynie lub z powodu innych leków.
- jeśli u pacjenta występuje poważne upośledzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, która może w jakiś sposób spowodować śmierć.
- jeśli pacjent przyjmuje ketokonazol lub itrakonazol doustnie, leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych.
- jeśli pacjent przyjmuje cyklosporynę, lek zapobiegający epizodom odrzucenia po przeszczepieniu narządu.
- jeśli pacjent przyjmuje dronedaron, lek zapobiegający nawrotom zaburzeń rytmu serca.
- jeśli pacjent przyjmuje leki zapobiegające tworzeniu się zakrzepów krwi (np. warfaryna, rywaroksaban, apiksaban lub heparyna), z wyjątkiem sytuacji, gdy zmienia się jeden lek przeciwzakrzepowy na inny lub gdy założony jest cewnik do żyły tętniczej i przyjmuje przez niego heparynę w celu utrzymania go otwartego.
- jeśli pacjentowi wszczepiono sztuczną zastawkę serca.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Pradaxa
Przed przyjęciem leku Pradaxa należy porozmawiać z lekarzem. Konieczne może być również skontaktowanie się z lekarzem podczas leczenia lekiem Pradaxa w przypadku wystąpienia objawów lub konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego. Należy poinformować lekarza, jeśli masz lub cierpiałeś na jakiekolwiek schorzenie lub chorobę, szczególnie te wymienione na poniższej liście:
- jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby związana z nieprawidłowymi wynikami badań krwi, nie zaleca się stosowania leku Pradaxa.
- jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, które może wystąpić w następujących sytuacjach:
- jeśli ostatnio wystąpiło krwawienie.
- jeśli pacjent miał biopsję (chirurgiczne usunięcie tkanki) w poprzednim miesiącu.
- jeśli pacjent doznał poważnych obrażeń (np. złamania kości, urazu głowy lub jakiegokolwiek urazu wymagającego zabiegu chirurgicznego).
- jeśli u pacjenta występuje zapalenie przełyku lub żołądka.
- jeśli masz problemy z cofaniem się soku żołądkowego do przełyku.
- jeśli pacjent przyjmował leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia, takie jak aspiryna (kwas acetylosalicylowy), klopidogrel, tikagrelor.
- jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzapalne, takie jak diklofenak, ibuprofen, piroksykam.
- jeśli u pacjenta występuje infekcja serca (bakteryjne zapalenie wsierdzia).
- jeśli pacjent wie, że czynność nerek jest zaburzona lub pacjent jest odwodniony (objawy obejmują uczucie pragnienia i oddawanie moczu w zmniejszonej ilości ciemnego (skoncentrowanego) moczu).
- jeśli masz ponad 75 lat.
- jeśli waży 50 kg lub mniej.
- jeśli miałeś zawał serca lub zdiagnozowano u Ciebie schorzenia zwiększające ryzyko wystąpienia zawału serca.
- jeśli przechodzisz planowaną operację. Pradaxa będzie musiała zostać tymczasowo odstawiona ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w trakcie i wkrótce po operacji. Jeśli to możliwe, lek Pradaxa należy odstawić co najmniej 24 godziny przed operacją.U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lekarz może podjąć decyzję o wcześniejszym przerwaniu leczenia.
- jeśli przechodzisz nieplanowany zabieg chirurgiczny. Jeśli to możliwe, zabieg chirurgiczny należy odroczyć do 12 godzin po podaniu ostatniej dawki leku Pradaxa. Jeśli nie można odroczyć operacji, może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia. Lekarz oceni ryzyko krwawienia i pilność operacji.
- jeśli masz rurkę (cewnik) założoną w plecy: rurkę można wprowadzić w plecy, np. w celu podawania środków znieczulających lub przeciwbólowych podczas zabiegu chirurgicznego lub po nim.Jeśli pacjent otrzyma lek Pradaxa po usunięciu cewnika, lekarz będzie regularnie kontrolował stan pacjenta.
- jeśli upadniesz lub zranisz się podczas leczenia, zwłaszcza jeśli dostaniesz cios w głowę, natychmiast skontaktuj się z lekarzem. Twój lekarz może uznać za konieczne spotkanie z tobą, ponieważ możesz być narażony na wysokie ryzyko krwawienia.
Dzieci i młodzież
Leku Pradaxa nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Pradaxa
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki. Np:
- Leki zmniejszające krzepliwość krwi (np. warfaryna, fenprokumon, heparyna, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rywaroksaban)
- Leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. aspiryna)
- Ziele dziurawca, lek ziołowy w leczeniu depresji
- Leki przeciwdepresyjne zwane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny
- Ryfampicyna lub klarytromycyna, dwa antybiotyki
- Leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. amiodaron, dronedaron, chinidyna, werapamil). Jeśli pacjent przyjmuje leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil, powinien przyjąć zmniejszoną dawkę leku Pradaxa 150 mg raz na dobę jako 2 kapsułki po 75 mg, ponieważ ryzyko krwawienia może się zwiększyć. Lek Pradaxa i te leki muszą być przyjmowane jednocześnie. Jeśli pacjent przyjmuje leki zawierające werapamil, a czynność nerek jest zmniejszona o ponad połowę, należy przyjąć zmniejszoną dawkę leku Pradaxa równą 75 mg, ponieważ ryzyko krwawienia może się zwiększyć.
- Leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol), chyba że są stosowane wyłącznie na skórę
- Leki zapobiegające bezpośrednim epizodom po przeszczepieniu narządu (np. takrolimus, cyklosporyna)
- Leki wirusowe na AIDS (np. rytonawir)
- Leki stosowane w leczeniu padaczki (np. karbamazepina, fenytoina)
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Wpływ leku Pradaxa na ciążę i płód nie jest znany. Nie należy przyjmować leku Pradaxa, jeśli pacjentka jest w ciąży, chyba że lekarz stwierdzi, że jest to bezpieczne. Kobiety w wieku rozrodczym muszą unikać zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Pradaxa.
Nie należy karmić piersią podczas leczenia lekiem Pradaxa.
Prowadzenie i używanie maszyn
Pradaxa nie ma znanego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Pradaxa zawiera żółcień pomarańczową (E110)
Ten lek zawiera barwnik zwany żółcień pomarańczową (E110), który może powodować reakcje alergiczne
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować lek Pradaxa: dawkowanie
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem.
Zalecana dawka to 220 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 110 mg).
Jeśli czynność nerek jest zmniejszona o więcej niż połowę lub jeśli masz 75 lat lub więcej, zalecana dawka wynosi 150 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 75 mg).
W przypadku przyjmowania leków zawierających amiodaron, chinidynę lub werapamil zalecana dawka wynosi 150 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 75 mg).
Jeśli pacjent przyjmuje leki zawierające werapamil, a czynność nerek uległa pogorszeniu o ponad połowę, należy przyjąć zmniejszoną dawkę leku Pradaxa do 75 mg, ponieważ ryzyko krwawienia może się zwiększyć.
Po operacji wymiany stawu kolanowego
Leczenie preparatem Pradaxa należy rozpocząć w ciągu 1-4 godzin od zakończenia zabiegu, przyjmując jedną kapsułkę, a następnie dwie kapsułki raz dziennie, łącznie przez 10 dni.
Po operacji wymiany stawu biodrowego
Leczenie lekiem Pradaxa należy rozpocząć w ciągu 1-4 godzin od zakończenia zabiegu, przyjmując jedną kapsułkę, a następnie dwie kapsułki raz dziennie, łącznie przez 28-35 dni.
W przypadku obu operacji nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku wystąpienia krwawienia w miejscu operacji.Jeżeli leczenia nie można rozpocząć do dnia po zabiegu, dawkowanie należy rozpocząć od dawki 2 kapsułek raz na dobę.
Lek Pradaxa można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Kapsułkę należy połykać w całości, popijając szklanką wody, aby zapewnić uwolnienie z żołądka.Nie należy łamać, żuć ani wyjmować granulek z kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.
W przypadku stosowania leku Pradaxa w blistrze należy przestrzegać następujących instrukcji
- wyjąć kapsułki z blistra, unosząc folię aluminiową z tyłu.
- nie wypychać kapsułek przez blister.
- folię aluminiową z blistra należy unieść tylko wtedy, gdy ma zostać wyjęta kapsułka.
W przypadku stosowania leku Pradaxa zapakowanego w butelkę należy przestrzegać następujących instrukcji
- butelkę otwiera się przez naciśnięcie i przekręcenie zakrętki.
Zmiana w leczeniu przeciwzakrzepowym
- Zmiana z leczenia produktem Pradaxa na leczenie lekami przeciwzakrzepowymi podawanymi we wstrzyknięciach: Nie należy rozpoczynać leczenia lekami przeciwzakrzepowymi do wstrzykiwań (np. heparyną) przed upływem 24 godzin od ostatniego podania leku Pradaxa.
- Zmiana z leczenia lekami przeciwzakrzepowymi podawanymi we wstrzyknięciu na leczenie lekiem Pradaxa: Rozpocznij przyjmowanie leku Pradaxa 0-2 godziny przed terminem kolejnego wstrzyknięcia.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Pradaxa
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Pradaxa
W przypadku przyjęcia większej dawki leku Pradaxa niż zalecana, może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia. Twój lekarz może wykonać badanie krwi, aby ocenić ryzyko krwawienia.
W przypadku przyjęcia większej dawki leku Pradaxa niż przepisana, należy natychmiast poinformować lekarza. Jeśli wystąpi epizod krwawienia, może być wymagany zabieg chirurgiczny lub leczenie za pomocą transfuzji krwi.
Pominięcie przyjęcia leku Pradaxa
Pozostałe dawki dobowe leku Pradaxa należy kontynuować o zwykłej porze następnego dnia.
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Pradaxa
Lek Pradaxa należy przyjmować dokładnie zgodnie z zaleceniami. Nie należy przerywać stosowania leku Pradaxa bez uprzedniej konsultacji z lekarzem.Przerwanie stosowania leku Pradaxa może zwiększyć ryzyko powstania zakrzepów krwi u pacjentów leczonych po operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Pradaxa
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Pradaxa działa na układ krzepnięcia krwi, więc większość działań niepożądanych jest związana z objawami, takimi jak krwiak lub krwawienie.
Mogą wystąpić poważne lub ciężkie krwawienia, są to najpoważniejsze skutki uboczne, które niezależnie od lokalizacji mogą powodować kalectwo, zagrażać życiu, a nawet prowadzić do śmierci. W niektórych przypadkach te krwawienia mogą nie być widoczne.
Jeśli wystąpi jakiekolwiek krwawienie, które nie ustępuje samoistnie lub jeśli wystąpią objawy nadmiernego krwawienia (wyjątkowe osłabienie, uczucie zmęczenia, bladość skóry, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk), należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Lekarz może zdecydować o dokładnym zbadaniu pacjenta lub o zmianie leczenia.
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpi ciężka reakcja alergiczna, która powoduje trudności w oddychaniu lub zawroty głowy.
Skutki uboczne są wymienione poniżej, pogrupowane według częstotliwości ich występowania.
Często (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób):
- Zmniejszenie ilości hemoglobiny obecnej we krwi (substancja zawarta w czerwonych krwinkach)
- Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby
Niezbyt często (mogą dotyczyć do 1 na 100 osób):
- Krwawienie, które może wystąpić z nosa, żołądka lub jelit, prącia/pochwy lub dróg moczowych (w tym krew w moczu, która nadaje kolor różowy lub czerwony), z hemoroidów, do odbytnicy, pod skórą, w stawie, z rany lub później, po operacji
- Powstawanie krwiaka lub krwiaka, który występuje po „operacji
- Obecność krwi w kale, wykryta w badaniu laboratoryjnym
- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi
- Zmniejszenie proporcji czerwonych krwinek we krwi
- Reakcja alergiczna
- On wymiotował
- Biegunka ze słabo uformowanymi lub płynnymi stolcami
- Czuję się niedobrze
- Wysięk niewielkiej ilości płynu z nacięcia wykonanego w celach chirurgicznych
- Wydzielina z rany (wysięk płynu z rany operacyjnej)
Rzadko (może dotyczyć do 1 na 1000 osób):
- Krwawienie
- Krwawienie, które może wystąpić w mózgu, z „nacięcia chirurgicznego, miejsca wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły
- Wydzielina z krwią z miejsca wprowadzenia cewnika do żyły
- Odkrztuszanie krwi lub zakrwawionej plwociny
- Zmniejszenie liczby płytek krwi
- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi po „operacji
- Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności w oddychaniu lub zawroty głowy
- Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła
- Zauważalna wysypka skórna z ciemnoczerwonymi, opuchniętymi, swędzącymi grudkami spowodowanymi reakcją alergiczną
- Nagła zmiana skóry, która zmienia jej kolor i wygląd
- Swędzący
- Wrzód żołądkowo-jelitowy (w tym wrzód przełyku)
- Zapalenie przełyku i żołądka
- Refluks soków żołądkowych w przełyku
- Ból brzucha lub żołądka
- Niestrawność
- Trudności z połykaniem
- Płyn z rany
- Płyn pochodzący z rany po operacji
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- Trudności w oddychaniu lub świszczący oddech
Zgłaszanie skutków ubocznych
W przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, w tym działań niepożądanych niewymienionych w tej ulotce.Można również zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.Więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku, blistrze lub butelce po EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Blistry: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Butelka: Po otwarciu lek należy zużyć w ciągu 4 miesięcy. Trzymaj butelkę szczelnie zamkniętą. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony leku przed wilgocią.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Skład i postać farmaceutyczna
Co zawiera lek Pradaxa
- Substancją czynną jest dabigatran, który jest podawany w postaci eteksylanu dabigatranu jako mesylan eteksylanu dabigatranu w dawce 75 mg.
- Pozostałe składniki to kwas winowy, guma arabska, hypromeloza, dimetikon 350, talk i hydroksypropyloceluloza.
- Otoczka kapsułki zawiera karageninę, chlorek potasu, dwutlenek tytanu, indygokarmin, żółcień pomarańczową (E110), hypromelozę i wodę oczyszczoną.
- Czarny tusz drukarski zawiera szelak, alkohol N-butylowy, alkohol izopropylowy, przemysłowy denaturowany etanol, czarny tlenek żelaza, wodę oczyszczoną i glikol propylenowy.
Opis wyglądu leku Pradaxa i co zawiera opakowanie
Pradaxa to kapsułka twarda.
Kapsułki twarde Pradaxa 75 mg mają nieprzezroczyste jasnoniebieskie wieczko i nieprzezroczysty kremowy korpus. Na wieczku nadrukowane jest logo Boehringer Ingelheim, a na korpusie kapsułki kod „R75”.
Pradaxa 75 mg kapsułki twarde są dostępne w opakowaniach zawierających 10x1, 30x1 lub 60x1 kapsułek w perforowanych aluminiowych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze.
Pradaxa 75 mg kapsułki twarde są również dostępne w opakowaniach zawierających 60x1 kapsułek twardych w białych perforowanych blistrach aluminiowych podzielonych na dawki pojedyncze.
Kapsułki twarde Pradaxa 75 mg są również dostępne w butelkach polipropylenowych (plastikowych) zawierających 60 kapsułek twardych.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
PRADAXA 75 MG KAPSUŁEK TWARDYCH
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mesylanu).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Każda kapsułka twarda zawiera 2 mikrogramy żółcieni pomarańczowej (E110).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka twarda.
Kapsułki z nieprzezroczystym jasnoniebieskim wieczkiem i nieprzezroczystym kremowym korpusem w rozmiarze 2 wypełnione żółtawymi peletkami. Logo Boehringer Ingelheim nadrukowane na głowie, „R75” na korpusie.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Profilaktyka pierwotna epizodów zakrzepowo-zatorowych u dorosłych pacjentów poddawanych planowej całkowitej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Prewencja pierwotna żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych w chirurgii ortopedycznej
Pacjenci poddawani planowej operacji wymiany stawu kolanowego
Zalecana dawka leku Pradaxa to 220 mg raz na dobę, przyjmowana jako 2 kapsułki po 110 mg. Leczenie należy rozpocząć doustnie w ciągu 1-4 godzin po zakończeniu zabiegu od jednej kapsułki 110 mg i kontynuować od następnego dnia podając 2 kapsułki raz dziennie przez łącznie 10 dni.
Pacjenci poddawani planowej operacji wymiany stawu biodrowego
Zalecana dawka leku Pradaxa to 220 mg raz na dobę, przyjmowana jako 2 kapsułki po 110 mg. Leczenie należy rozpocząć doustnie w ciągu 1-4 godzin po zakończeniu zabiegu, stosując kapsułkę 110 mg i kontynuować od następnego dnia podając 2 kapsułki raz na dobę, łącznie przez 28-35 dni.
Dla poniższych grup zalecana dawka dobowa leku Pradaxa wynosi 150 mg raz na dobę, przyjmowana jako 2 kapsułki po 75 mg.
Leczenie należy rozpocząć doustnie w ciągu 1-4 godzin po zakończeniu zabiegu jedną kapsułką 75 mg i kontynuować od następnego dnia podając 2 kapsułki raz na dobę przez łącznie 10 dni (operacja stawu kolanowego) lub 28 dni -35 dni (wymiana stawu biodrowego Chirurgia):
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 ml/min [patrz Zaburzenie czynności nerek (pierwotna profilaktyka żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych w chirurgii ortopedycznej)]
• Pacjenci jednocześnie otrzymujący werapamil, amiodaron, chinidynę [patrz Jednoczesne stosowanie produktu Pradaxa ze słabymi lub umiarkowanymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), takimi jak amiodaron, chinidyna lub werapamil (pierwotna profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w chirurgii ortopedycznej)]
• Pacjenci w wieku 75 lat i starsi [patrz Pacjenci w podeszłym wieku (pierwotna profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w chirurgii ortopedycznej)]
W przypadku obu interwencji, jeśli hemostaza nie jest prawidłowa, rozpoczęcie leczenia należy odroczyć. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu, należy rozpocząć od 2 kapsułek raz dziennie.
Ocena czynności nerek (prewencja pierwotna epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w chirurgii ortopedycznej):
U wszystkich pacjentów:
• Czynność nerek należy ocenić, obliczając klirens kreatyniny (CrCL) przed rozpoczęciem leczenia produktem Pradaxa, aby wykluczyć pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (tj. CrCL).
• Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych).
Metodą stosowaną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) podczas klinicznego rozwoju produktu Pradaxa była metoda Cockgroft-Gault. Wzór wygląda następująco:
• Dla kreatyniny wyrażonej w mcmol/l:
• Dla kreatyniny wyrażonej w mg/dl:
Ta metoda jest zalecana do oceny CrCL pacjentów przed leczeniem preparatem Pradaxa iw jego trakcie.
Populacje specjalne
Zaburzenia czynności nerek (pierwotna prewencja epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w chirurgii ortopedycznej)
Leczenie preparatem Pradaxa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCLr
Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) jest ograniczone.Tych pacjentów należy leczyć ostrożnie.Zalecana dawka to 150 mg przyjmowana raz na dobę jako 2 kapsułki po 75 mg (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Jednoczesne stosowanie produktu Pradaxa ze słabymi lub umiarkowanymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), takimi jak amiodaron, chinidyna lub werapamil (pierwotna profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w chirurgii ortopedycznej)
U pacjentów otrzymujących jednocześnie eteksylan dabigatranu i amiodaron, chinidynę lub werapamil, dawkę produktu Pradaxa należy zmniejszyć do 150 mg przyjmowanych raz na dobę w postaci dwóch kapsułek 75 mg (patrz punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku lek Pradaxa i te leki należy przyjmować razem.
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, którzy są jednocześnie leczeni eteksylanem dabigatranu i werapamilem, należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Pradaxa do 75 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Osoby w podeszłym wieku (pierwotna profilaktyka epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w chirurgii ortopedycznej)
Doświadczenie kliniczne u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat) jest ograniczone.Tych pacjentów należy leczyć ostrożnie.Zalecana dawka to 150 mg przyjmowane raz na dobę w postaci dwóch kapsułek po 75 mg (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Ponieważ zaburzenia czynności nerek mogą występować często u osób w podeszłym wieku (wiek > 75 lat), czynność nerek należy ocenić, obliczając CrCL przed rozpoczęciem leczenia produktem Pradaxa, aby wykluczyć pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (tj.
Zaburzenia czynności wątroby (pierwotna prewencja epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w chirurgii ortopedycznej)
Pacjenci z aktywnością enzymów wątrobowych dwukrotnie wyższą od górnej granicy normy (GGN) byli wykluczeni z badań klinicznych oceniających zapobieganie ŻChZZ po planowym zabiegu alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego.Nie ma doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów, dlatego nie zaleca się stosowania produktu Pradaxa w tej populacji (patrz punkty 4.4 i 5.2). Jest przeciwwskazany w przypadku zaburzeń czynności wątroby lub chorób wątroby, które mogą mieć wpływ na przeżycie (patrz punkt 4.3).
Waga (pierwotna profilaktyka żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych w chirurgii ortopedycznej)
Doświadczenie kliniczne z zalecaną dawką u pacjentów o masie ciała 110 kg jest bardzo ograniczone.Na podstawie danych klinicznych i kinetycznych nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2), ale zaleca się ścisłą obserwację kliniczną (patrz punkt 4.4).
Płeć (pierwotna prewencja epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w chirurgii ortopedycznej)
Na podstawie dostępnych danych klinicznych i kinetycznych nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
Switching (prewencja pierwotna epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w chirurgii ortopedycznej)
Od leczenia lekiem Pradaxa do pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego
Zaleca się odczekanie 24 godzin po przyjęciu ostatniej dawki przed zmianą leku Pradaxa na pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy (patrz punkt 4.5).
Od pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych po Pradaxa
Wstrzymać podawanie leków przeciwzakrzepowych do podawania pozajelitowego i rozpocząć podawanie eteksylanu dabigatranu na 0-2 godziny przed zaplanowaną kolejną dawką pierwotnego leczenia lub po przerwaniu leczenia w przypadku ciągłego leczenia (np. dożylna heparyna niefrakcjonowana (ENF)) (patrz punkt 4.5).
Populacja pediatryczna (prewencja pierwotna epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w chirurgii ortopedycznej)
Stosowanie produktu Pradaxa u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: pierwotna prewencja epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów poddawanych planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub planowej całkowitej alloplastyce stawu kolanowego.
Pominięta dawka (pierwotna prewencja epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w chirurgii ortopedycznej)
Zaleca się kontynuację pozostałych dawek dobowych eteksylanu dabigatranu o tej samej porze następnego dnia.
Nie należy podwajać dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Sposób podawania (pierwotna prewencja epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w chirurgii ortopedycznej)
Lek Pradaxa można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Pradaxa należy połykać w całości, popijając szklanką wody, aby ułatwić uwolnienie z żołądka.
Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).
04.3 Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL
• Klinicznie istotne aktywne krwawienie
• Urazy lub stany, jeśli są uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia. Mogą one obejmować obecne lub niedawno przebyte wrzody przewodu pokarmowego, wysokie ryzyko krwawień nowotworowych, niedawne uszkodzenie mózgu lub kręgosłupa, niedawno przebytą operację mózgu, kręgosłupa lub oka, niedawny krwotok śródczaszkowy, znane lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyń lub duże naczynia śródrdzeniowe lub śródmózgowe anomalie
• Jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak niefrakcjonowana heparyna (ENF), heparyna drobnocząsteczkowa (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparinuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) okoliczności zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub kiedy ENF jest podawany w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności cewnika do żyły centralnej lub tętnicy (patrz punkt 4.5)
• Zaburzenia czynności wątroby lub choroby wątroby, które mogą mieć jakikolwiek wpływ na przeżycie
• Jednoczesne leczenie układowym ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem i dronedaronem (patrz punkt 4.5)
• Protezy zastawki serca wymagające leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Zaburzenia czynności wątroby
Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad dwukrotnie wyższą od górnej granicy normy byli wykluczeni z kontrolowanych badań klinicznych oceniających zapobieganie VTE po planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. zalecane w tej populacji.
Ryzyko krwawienia
Eteksylan dabigatranu należy stosować ostrożnie w stanach zwiększonego ryzyka krwawienia oraz w sytuacjach związanych z jednoczesnym stosowaniem z substancjami zmieniającymi hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu ciała podczas leczenia podczas stosowania eteksylanu dabigatranu Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i / lub hematokryt lub ciśnienie krwi powinny skłonić do poszukiwania miejsca krwawienia.
Czynniki takie jak zmniejszona czynność nerek (30-50 ml/min CrCL), wiek ≥ 75 lat, mała masa ciała dabigatranu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2).
Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa ekspozycję na dabigatran i może prowadzić do interakcji farmakodynamicznych, które mogą skutkować zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.5).
Stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA), klopidogrelu lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), a także obecność zapalenia przełyku, zapalenia żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększają ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. krwawienie z przewodu pokarmowego.
Ryzyko krwawienia może być zwiększone u pacjentów jednocześnie leczonych selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) (patrz punkt 4.5).
Podczas leczenia zaleca się ścisłą obserwację kliniczną (szukanie oznak krwawienia lub niedokrwistości), zwłaszcza w przypadku zbiegu czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).
W tabeli 1 zestawiono czynniki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Patrz również przeciwwskazania w punkcie 4.3.
Tabela 1: Czynniki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia
Obecność zmian, stanów, zabiegów i (lub) leczenia lekami (takimi jak NLPZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które znacząco zwiększają ryzyko poważnego krwawienia, wymaga starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. podawać tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.
Pradaxa zwykle nie wymaga rutynowego monitorowania parametrów krzepnięcia. Jednak ocena działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem może być przydatna w celu uniknięcia nadmiernie wysokiego narażenia na dabigatran w obecności dodatkowych czynników ryzyka. Test INR nie jest wiarygodny u pacjentów leczonych preparatem Pradaxa i zgłaszano fałszywie dodatnie zwiększenie INR, dlatego nie należy wykonywać testu INR Czas trombinowy w rozcieńczeniu osocza (dTT), czas ekarynowy (ECT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) może dostarczyć użytecznych informacji, ale testy nie są wystandaryzowane, a wyniki należy interpretować z ostrożnością (patrz punkt 5.1).
W Tabeli 2 przedstawiono wartości graniczne w minimalnym czasie testów krzepnięcia, które mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.1).
Tabela 2: Progowe wartości graniczne w minimalnym czasie testów krzepnięcia, które mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia
Pacjenci, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, powinni przerwać przyjmowanie leku Pradaxa (patrz punkt 4.3).
Dane u pacjentów z wagą
W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia leczenie należy przerwać i zbadać źródło krwawienia (patrz punkt 4.9).
Produkty lecznicze, które mogą zwiększać ryzyko krwotoku, nie powinny być podawane jednocześnie lub powinny być podawane z ostrożnością z produktem Pradaxa (patrz punkt 4.5).
Stosowanie leków fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu
Można rozważyć zastosowanie fibrynolitycznych produktów leczniczych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu, jeśli u pacjenta dTT, ECT lub APTT są poniżej górnej granicy normy, zgodnie z lokalnym zakresem referencyjnym.
Interakcje z induktorami P-gp
W przypadku równoczesnego podawania induktorów P-gp (takich jak ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina) można spodziewać się zmniejszenia stężenia dabigatranu w osoczu i dlatego należy tego unikać (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Chirurgia i interwencje
Pacjenci przyjmujący eteksylan dabigatranu poddawani zabiegom chirurgicznym lub zabiegom inwazyjnym są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia. Dlatego interwencje chirurgiczne mogą wymagać czasowego zawieszenia leczenia.
Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie działania przeciwzakrzepowego w przypadku czasowego zawieszenia leczenia z powodu zabiegu chirurgicznego.Usunięcie dabigatranu u pacjentów z niewydolnością nerek może trwać dłużej (patrz punkt 5.2).Należy to ocenić przed każdym zabiegiem.W takich przypadkach należy wykonać test krzepnięcia (patrz punkty 4.4 i 5.1) mogą pomóc w ustaleniu, czy hemostaza jest nadal zaburzona.
Faza przedoperacyjna
Tabela 3 podsumowuje zasady wycofywania przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi.
Tabela 3: Zasady odstawienia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi
Jeśli konieczne jest pilne działanie, eteksylan dabigatranu należy tymczasowo zawiesić. W miarę możliwości operację/interwencję należy odroczyć co najmniej do 12 godzin po przyjęciu ostatniej dawki. Jeśli nie można odroczyć operacji, może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia. To ryzyko krwawienia należy porównać z pilnością operacji.
Znieczulenie podpajęczynówkowe / znieczulenie zewnątrzoponowe / nakłucie lędźwiowe
Procedury takie jak znieczulenie podpajęczynówkowe wymagają normalnych funkcji hemostatycznych.
Ryzyko wystąpienia krwiaka rdzeniowego lub nadtwardówkowego może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przy długotrwałym stosowaniu cewników zewnątrzoponowych.Po usunięciu cewnika, przed podaniem pierwszej dawki eteksylanu dabigatranu powinien upłynąć co najmniej 2-godzinny odstęp. Pacjenci ci wymagają częstej obserwacji objawów neurologicznych krwiaka rdzeniowego lub nadtwardówkowego.
Faza pooperacyjna
Podawanie eteksylanu dabigatranu należy wznowić tak szybko, jak to możliwe po zabiegu inwazyjnym lub zabiegu chirurgicznym, pod warunkiem, że ustalono, że sytuacja kliniczna pozwala na odpowiednią hemostazę.
Pacjenci z wysokim ryzykiem krwawienia lub pacjenci z ryzykiem nadmiernej ekspozycji, szczególnie pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min), powinni być leczeni z ostrożnością (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Pacjenci z wysokim ryzykiem zgonu z powodu operacji i z wewnętrznymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych
Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu u tych pacjentów są ograniczone i dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.
Operacja złamania biodra
Brak danych dotyczących stosowania produktu Pradaxa u pacjentów poddawanych operacji złamania szyjki kości udowej. Dlatego leczenie nie jest zalecane.
Barwniki
Kapsułki twarde Pradaxa zawierają żółcień pomarańczową (E110), która może powodować reakcje alergiczne.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Antykoagulanty i leki przeciwpłytkowe
Brak lub ograniczone doświadczenie dotyczące następujących metod leczenia, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem Pradaxa: leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna niefrakcjonowana (ENF), heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH) i pochodne heparyny (fondaparinux, desirudyna), leki trombolityczne produkty lecznicze i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3) oraz leki przeciwpłytkowe, takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tiklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).
ENF można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności cewnika do żyły centralnej lub tętnicy (patrz punkt 4.3).
Klopidogrel: W badaniu I fazy z udziałem zdrowych, młodych ochotników płci męskiej jednoczesne podawanie eteksylanu dabigatranu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużenia czasu krwawienia z naczyń włosowatych w porównaniu z samym klopidogrelem. Ponadto „AUCa, Ss i Cmax, ss i miary krzepnięcia dla wpływu dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako miary działania klopidogrelu” pozostały zasadniczo niezmienione przy porównywaniu leczenia skojarzonego i odpowiedniego monoleczenia: Po podaniu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUC, ss i Cmax dabigatranu, ss wzrosły o około 30-40% (patrz punkt 4.4).
ASA: Wpływ równoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu i ASA na ryzyko krwawienia badano u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu II fazy, w którym zastosowano randomizowane jednoczesne podawanie ASA. jednoczesne podawanie ASA i eteksylanu dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko dowolnego rodzaju krwawienia z 12% do 18% i 24% przy odpowiednio 81 mg i 325 mg ASA (patrz punkt 4.4).
NLPZ: Wykazano, że NLPZ podawane jako krótko działające leki przeciwbólowe w okresie okołooperacyjnym nie są związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia w połączeniu z eteksylanem dabigatranu.Przewlekłe stosowanie NLPZ zwiększa ryzyko krwawienia o około 50%. i warfaryna. Dlatego, ze względu na ryzyko krwotoku, szczególnie w przypadku NLPZ o okresie półtrwania w fazie eliminacji > 12 godzin, zaleca się ścisłą obserwację objawów krwawienia (patrz punkt 4.4).
HDCz: Jednoczesne stosowanie HDCz, takich jak enoksaparyna i eteksylan dabigatranu, nie zostało konkretnie ocenione.Po zmianie leczenia z 3-dniowego leczenia enoksaparyną w dawce 40 mg raz dziennie drogą sc, 24 godziny po podaniu HDCz. enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco mniejsza niż po podaniu samego eteksylanu dabigatranu (pojedyncza dawka 220 mg). Większą aktywność anty-FXa / FIIa obserwowano po podaniu eteksylanu dabigatranu poprzedzonego wstępnym leczeniem enoksaparyną w porównaniu z leczeniem dabigatranem Uważa się, że jest to spowodowane napędzającym działaniem leczenia enoksaparyną i uważa się, że nie ma to znaczenia klinicznego.Wyniki innych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie uległy istotnej zmianie w wyniku wstępnego leczenia enoksaparyną.
Interakcje związane z profilem metabolicznym eteksylanu dabigatranu i dabigatranu
Eteksylan dabigatranu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i nie wywołują żadnego efektu. in vitro na ludzkie enzymy cytochromu P450. Dlatego nie oczekuje się interakcji z powiązanymi produktami leczniczymi i dabigatranem.
Interakcje transportera
Inhibitory P-gp
Eteksylan dabigatranu jest substratem transportera wypływowego P-gp. Jednoczesne podawanie z inhibitorami P-gp (takimi jak amiodaron, werapamil, chinidyna, ketokonazol, dronedaron, klarytromycyna i tikagrelor) może powodować zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu.
O ile nie zalecono inaczej, w przypadku jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp wymagane jest ścisłe monitorowanie kliniczne (obserwacja objawów krwawienia lub niedokrwistości). Test krzepnięcia pomaga zidentyfikować pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia z powodu „zwiększonej ekspozycji na dabigatran (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
Następujące silne inhibitory P-gp są przeciwwskazane: ogólnoustrojowo podawany ketokonazol, cyklosporyna, itrakonazol i dronedaron (patrz punkt 4.3) Nie zaleca się jednoczesnego leczenia takrolimusem.amiodaron, pozakonazol, chinidyna, werapamil i tikagrelor) należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Ketokonazol: Ketokonazol po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg zwiększał całkowite AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 138% i 135% oraz o 153% i 149% po wielokrotnych doustnych dawkach 400 mg ketokonazolu jednorazowo codzienny. Ketokonazol nie zmieniał czasu do osiągnięcia maksimum, końcowego okresu półtrwania i średniego czasu przebywania (patrz punkt 4.4) Jednoczesne stosowanie z ogólnoustrojowym ketokonazolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Dronedaron: Podczas jednoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu i dronedaronu całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu wzrosły odpowiednio około 2,4-krotnie i 2,3-krotnie (+136% i 125%) po wielokrotnych dawkach 400. mg dronedaronu dwa razy na dobę i odpowiednio około 2,1-krotność i 1,9-krotność (+114% i 87%), po podaniu pojedynczej dawki 400 mg Na końcowy okres półtrwania i klirens nerkowy dabigatranu dronedaron nie miał wpływu. dawki dronedaronu podawano 2 godziny po podaniu eteksylanu dabigatranu, zwiększenie AUC0-∞ dabigatranu było odpowiednio 1,3-krotne i 1,6-krotne. Jednoczesne leczenie dronedaronem jest przeciwwskazane.
Amiodaron: W przypadku jednoczesnego podawania produktu Pradaxa z pojedynczą doustną dawką 600 mg amiodaronu ilość i szybkość wchłaniania amiodaronu i jego aktywnego metabolitu DEA zasadniczo nie uległy zmianie. AUC i Cmax dabigatranu wzrosły odpowiednio o około 60% i 50% Mechanizm interakcji nie jest w pełni wyjaśniony. Biorąc pod uwagę długi okres półtrwania amiodaronu, potencjalne interakcje mogą utrzymywać się przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4).
U pacjentów leczonych w celu zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, dawkę produktu Pradaxa należy zmniejszyć do 150 mg raz na dobę w postaci 2 kapsułek po 75 mg w przypadku jednoczesnego leczenia eteksylanem dabigatranu i amiodaronem (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną, gdy eteksylan dabigatranu jest podawany w skojarzeniu z amiodaronem, szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia oraz z zachowaniem szczególnej ostrożności w przypadku pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
Chinidyna: Chinidynę podawano w dawkach 200 mg co 2 godziny do łącznej dawki 1000 mg. Eteksylan dabigatranu podawano dwa razy dziennie przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUC, ss i Cmax, ss dabigatranu zwiększały się średnio odpowiednio o 53% i 56% podczas jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).
U pacjentów leczonych w celu zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, dawkę produktu Pradaxa należy zmniejszyć do 150 mg raz na dobę w postaci 2 kapsułek po 75 mg, jeśli są leczeni jednocześnie z eteksylanem dabigatranu i chinidyną (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną, gdy eteksylan dabigatranu jest podawany w skojarzeniu z chinidyną, szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia oraz z zachowaniem szczególnej ostrożności w przypadku pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
Werapamil: Gdy eteksylan dabigatranu (150 mg) był podawany jednocześnie z werapamilem doustnym, Cmax i AUC dabigatranu wzrastały, ale wielkość tej zmiany różniła się w zależności od czasu podania i postaci werapamilu (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Maksymalny wzrost ekspozycji na dabigatran zaobserwowano po podaniu pierwszej dawki werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, podanej godzinę przed przyjęciem eteksylanu dabigatranu (wzrost Cmax o około 180% i AUC o około 150%). Działanie stopniowo zmniejszało się po podaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (wzrost Cmax o około 90% i AUC o około 70%) lub po podaniu wielokrotnych dawek werapamilu (wzrost Cmax o około 60% i zwiększenie AUC o około 50%).
Dlatego w przypadku jednoczesnego podawania dabigatranu z werapamilem konieczne jest uważne monitorowanie kliniczne (poszukiwanie oznak krwawienia lub niedokrwistości). U pacjentów z prawidłową czynnością nerek po operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego leczonych jednocześnie eteksylanem dabigatranu i werapamilem, dawkę produktu Pradaxa należy zmniejszyć do 150 mg przyjmowanych w postaci 2 kapsułek po 75 mg raz na dobę. eteksylan dabigatranu i werapamil, należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Pradaxa do 75 mg na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.4) Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną, gdy eteksylan dabigatranu jest skojarzony z werapamilem, szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia i z zachowaniem szczególnej ostrożności w przypadku pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek.
Nie zaobserwowano znaczących interakcji po podaniu werapamilu 2 godziny po przyjęciu eteksylanu dabigatranu (wzrost Cmax o około 10% i wzrost AUC o około 20%), co tłumaczy się całkowitym wchłanianiem dabigatranu po 2 godzinach (patrz punkt 4.4).
Klarytromycyna: Gdy klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) była podawana zdrowym ochotnikom w skojarzeniu z eteksylanem dabigatranu, obserwowano zwiększenie AUC o około 19% i Cmax o około 15% bez wpływu na bezpieczeństwo kliniczne. dabigatran, nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji w przypadku skojarzenia z klarytromycyną. Dlatego należy uważnie monitorować, gdy eteksylan dabigatranu jest skojarzony z klarytromycyną, a zwłaszcza w przypadku krwawienia, zwłaszcza u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
Tikagrelor: Gdy pojedynczą dawkę 75 mg eteksylanu dabigatranu podano jednocześnie z dawką początkową 180 mg tikagreloru, AUC i Cmax dabigatranu wzrosły odpowiednio o 1,73 i 1,95-krotnie (+73 % i 95%). mg tikagreloru dwa razy dziennie zwiększenie ekspozycji na dabigatran jest 1,56 i 1,46-krotne (+56% i 46%) odpowiednio dla AUC i Cmax.
Jednoczesne podanie początkowej dawki 180 mg tikagreloru i 110 mg eteksylanu dabigatranu (w stanie stacjonarnym) zwiększyło AUCa, Ss i Cmax, ss dabigatranu odpowiednio 1,49-krotnie i 1,65-krotnie (+ 49% i 65 %), w porównaniu z podawaniem samego eteksylanu dabigatranu. Gdy początkową dawkę 180 mg tikagreloru podano 2 godziny po podaniu 110 mg eteksylanu dabigatranu (stan stacjonarny), wzrost AUCa, Ss i Cmax, ss dabigatranu zmniejszył się odpowiednio 1,27-krotnie i 1,23 razy (+ 27% i 23% w porównaniu z podawaniem samego eteksylanu dabigatranu. To rozłożone w czasie podawanie jest zalecane do rozpoczynania leczenia tikagrelorem od dawki początkowej.
Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg eteksylanu dabigatranu zwiększało skorygowane wartości AUCa, Ss i Cmax, ss dabigatranu odpowiednio 1,26-krotnie i 1,29-krotnie w porównaniu z podaniem samego eteksylanu dabigatranu.
Następujące silne inhibitory P-gp nie były badane klinicznie, ale na podstawie danych z: witro oczekuje się działania podobnego do działania ketokonazolu:
Itrakonazol i cyklosporyna, które są przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Wykazano, że takrolimus in vitro ma podobny wpływ hamujący na P-gp jak itrakonazol i cyklosporyna. Eteksylan dabigatranu nie był badany klinicznie w skojarzeniu z takrolimusem. Jednak ograniczone dane kliniczne dostępne dla innego substratu P-gp (ewerolimusu) sugerują, że hamowanie P-gp przez takrolimus jest słabsze niż obserwowane w przypadku silnych inhibitorów P-gp. Na podstawie tych danych nie zaleca się jednoczesnego leczenia takrolimusem .
Pozakonazol również częściowo hamuje P-gp, ale nie był badany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu Pradaxa i pozakonazolu.
Induktory P-gp
Jednoczesne podawanie induktora P-gp (takiego jak ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina) może zmniejszać stężenie dabigatranu i należy tego unikać (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Ryfampicyna: Wstępne podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowity szczyt dabigatranu i całkowitą ekspozycję odpowiednio o 65,5% i 67%. Efekt induktora uległ zmniejszeniu, powodując ekspozycję na dabigatran zbliżoną do wartości referencyjnej w ciągu siódmego dnia po zaprzestaniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano zwiększenia biodostępności.
Inne leki wpływające na P-gp
Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir i jego kombinacje z innymi inhibitorami proteazy, wpływają na P-gp (zarówno jako inhibitory, jak i induktory). Ponieważ nie zostały zbadane, nie zaleca się ich jednoczesnego leczenia z produktem Pradaxa.
Substrat P-gp
Digoksyna: W badaniu z udziałem 24 zdrowych pacjentów, w którym produkt Pradaxa podawano w skojarzeniu z digoksyną, nie zaobserwowano ani zmian w digoksynie, ani istotnych zmian klinicznych w ekspozycji na dabigatran.
Jednoczesne stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)
SSRI i SNRI zwiększały ryzyko krwawienia we wszystkich leczonych grupach w badaniu RE-LY.
pH żołądka
Pantoprazol: Gdy lek Pradaxa podawano w skojarzeniu z pantoprazolem, obserwowano około 30% zmniejszenie powierzchni pod krzywą stężenia dabigatranu w osoczu w funkcji czasu.Obserwowano pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI). jednoczesne leczenie PPI nie wydawało się zmniejszać skuteczności produktu Pradaxa.
Ranitydyna: Podawanie ranitydyny z produktem Pradaxa nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie dabigatranu.
04.6 Ciąża i laktacja
Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja dla mężczyzn i kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia eteksylanem dabigatranu.
Ciąża
Dostępna jest ograniczona ilość danych dotyczących stosowania eteksylanu dabigatranu u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.
Leku Pradaxa nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Czas karmienia
Brak danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na karmione niemowlęta.
Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia produktem Pradaxa.
Płodność
Brak danych u ludzi.
W badaniach na zwierzętach po dawce 70 mg/kg obserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszonej implantacji i zwiększonej utraty przedimplantacyjnej (ekspozycja w osoczu 5-krotnie większa niż u pacjentów). Nie zaobserwowano żadnego innego wpływu na płodność samic. Nie stwierdzono wpływu na płodność mężczyzn. Przy dawkach toksycznych dla matek (ekspozycja w osoczu od 5 do 10 razy większa niż u pacjentek) u szczurów i królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i żywotności zarodka i płodu z nasileniem zmian u płodu. W badaniach przed- i pourodzeniowych obserwowano zwiększoną śmiertelność płodów przy dawkach toksycznych dla matek (dawka odpowiadająca 4-krotnie większej ekspozycji w osoczu niż u pacjentów).
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Pradaxa nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W 6 aktywnie kontrolowanych badaniach profilaktyki ŻChZZ leczono łącznie 10 795 pacjentów z użyciem co najmniej jednej mocy badanego leku. Spośród tych 6684 pacjentów leczono 150 mg lub 220 mg leku Pradaxa na dobę.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są krwawienia, które wystąpiły łącznie u około 14% pacjentów; częstość poważnych krwawień (w tym krwawienia z ran) jest mniejsza niż 2%.
Chociaż rzadko występują one w badaniach klinicznych, mogą wystąpić poważne lub poważne krwawienia, które niezależnie od lokalizacji mogą prowadzić do kalectwa, zagrażać życiu, a nawet śmierci.
Tabela podsumowująca działania niepożądane
W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane posortowane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100,
Tabela 4: Działania niepożądane
Krwawienie
W tabeli 5 przedstawiono liczbę (%) pacjentów, u których wystąpiły niepożądane krwawienia w okresie leczenia profilaktycznego VTE w dwóch głównych badaniach klinicznych, w zależności od dawki.
Tabela 5: Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiły niepożądane reakcje krwotoczne
Definicje działań niepożądanych dużego krwawienia w badaniach RE-NOVATE i RE-MODEL były następujące:
• śmiertelne krwawienie
• klinicznie manifestujące się krwawienie związane ze spadkiem stężenia hemoglobiny ≥ 20 g/l (co odpowiada 1,24 mmol/l), oba powyżej oczekiwanego
• klinicznie manifestują się krwawienie przekraczające oczekiwane i wymagające transfuzji ≥ 2 jednostek erytrocytów lub krwi pełnej powyżej oczekiwanej
• objawowe krwawienie zaotrzewnowe, śródczaszkowe, śródgałkowe lub śródrdzeniowe
• krwawienie wymagające przerwania leczenia
• krwawienie, które wymagało nowej operacji.
W przypadku krwawienia zaotrzewnowego (USG lub tomografia komputerowa (CT)) i krwawienia śródrdzeniowego (TK lub rezonans magnetyczny) wymagane były obiektywne testy.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego są proszone o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania. „adres https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Przedawkowanie
Dawki eteksylanu dabigatranu wyższe niż zalecane narażają pacjenta na zwiększone ryzyko krwawienia.
W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepnięcia mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany ilościowo test dTT lub powtarzane pomiary dTT pozwalają przewidzieć, kiedy zostaną osiągnięte określone poziomy dabigatranu (patrz punkt 5.1), nawet jeśli podjęte zostały inne środki, np. dializa.
Nadmierna aktywność przeciwzakrzepowa może wymagać przerwania leczenia produktem Pradaxa. Nie ma swoistego antidotum na dabigatran.W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych leczenie należy przerwać i zbadać przyczynę krwawienia Ponieważ dabigatran jest wydalany głównie przez nerki, należy utrzymać odpowiednią diurezę. Według uznania lekarza należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające, takie jak hemostaza chirurgiczna i przywrócenie objętości krwi.
Można rozważyć koncentraty aktywowanego kompleksu protrombiny (np. FEIBA) lub rekombinowanego czynnika VIIa lub koncentraty czynników krzepnięcia II, IX i X. Istnieją dowody eksperymentalne potwierdzające rolę tych leków w przeciwdziałaniu przeciwzakrzepowemu działaniu dabigatranu, ale dane dotyczące ich przydatności w warunkach klinicznych, a także możliwego ryzyka wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej z odbicia są bardzo ograniczone. leków kontrastujących z efektem przeciwzakrzepowym. Należy zachować ostrożność podczas interpretacji wyników tych testów. Podanie koncentratów płytek krwi należy również rozważyć w przypadku wystąpienia małopłytkowości lub stosowania długo działających leków przeciwpłytkowych. Wszystkie leczenie objawowe należy stosować zgodnie z osądem lekarza.
W zależności od lokalnej dostępności, w przypadku dużego krwawienia, należy rozważyć konsultację z ekspertem ds. krzepliwości krwi.
Ponieważ wiązanie z białkami jest niskie, dabigatran można dializować; doświadczenie kliniczne wykazujące przydatność tego podejścia w badaniach klinicznych jest ograniczone (patrz punkt 5.2).
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory trombiny.
Kod ATC: B01AE07.
Mechanizm akcji
Eteksylan dabigatranu jest drobnocząsteczkowym prolekiem, który nie wykazuje żadnej aktywności farmakologicznej. Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu jest szybko wchłaniany i przekształcany w dabigatran w wyniku hydrolizy katalizowanej esterazą w osoczu i wątrobie. Dabigatran jest silnym bezpośrednim, kompetycyjnym, odwracalnym inhibitorem trombiny i główną substancją czynną występującą w osoczu.
Ponieważ trombina (proteaza serynowa) umożliwia konwersję fibrynogenu do fibryny w kaskadzie krzepnięcia, jej hamowanie zapobiega tworzeniu się skrzepliny. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i indukowaną przez trombinę agregację płytek.
Efekty farmakodynamiczne
Badania przeprowadzone na zwierzętach in-vivo I ex vivo wykazali skuteczność przeciwzakrzepową i działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu po podaniu dożylnym oraz eteksylanu dabigatranu po podaniu doustnym w różnych modelach zwierzęcych zakrzepicy.
Istnieje wyraźna korelacja między stężeniem dabigatranu w osoczu a nasileniem działania przeciwzakrzepowego na podstawie danych z badań II fazy. Dabigatran wydłuża czas trombinowy (TT), ECT i aPTT.
Skalibrowany test czasu trombiny (dTT) dla dabigatranu w rozcieńczonym osoczu zapewnia oszacowanie stężenia dabigatranu w osoczu, które można porównać z oczekiwanymi stężeniami dabigatranu w osoczu.
ECT może stanowić bezpośrednią miarę aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.
Test aPTT jest szeroko stosowany i daje przybliżone wskazanie intensywności efektu antykoagulacyjnego osiąganego przy użyciu dabigatranu, jednak test aPTT charakteryzuje się ograniczoną czułością i nie jest wskazany do dokładnej oceny ilościowej efektu antykoagulacyjnego, zwłaszcza przy wysokich stężeniach w osoczu przez dabigatran. Podwyższone wartości aPTT należy interpretować z ostrożnością.
Ogólnie rzecz biorąc, można argumentować, że te pomiary aktywności przeciwzakrzepowej odzwierciedlają poziomy dabigatranu i mogą stanowić wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia, tj. przekroczenie 90. percentyla poziomu dabigatranu w okresie minimalnym lub zmierzonego APTT w czasie leczenia uznaje się za powiązane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.
W stanie stacjonarnym (po 3 dniach) średnia geometryczna stężenia dabigatranu w osoczu w czasie szczytowym, mierzona około 2 godziny po podaniu 220 mg eteksylanu dabigatranu, wynosiła 70,8 ng/ml, mieszcząc się w zakresie od 35 do 2-162 ng/ml ( 25-75 percentyl).
Średnia geometryczna stężenia dabigatranu w czasie minimalnym, mierzona pod koniec okresu dawkowania (tj. 24 godziny po podaniu dawki 220 mg dabigatranu), wynosiła średnio 22,0 ng/ml, w zakresie 13,0-35,7 ng/ml ( 25-75 percentyl).
U pacjentów leczonych w celu zapobiegania ŻChZZ po operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego za pomocą 220 mg eteksylanu dabigatranu raz na dobę,
• 90. percentyl stężeń dabigatranu w osoczu, mierzony w czasie minimalnym (20-28 godzin po poprzedniej dawce), wynosił 67 ng/ml (patrz punkty 4.4 i 4.9),
• 90. percentyl aPTT w czasie minimalnym (20-28 godzin po poprzedniej dawce) wynosił 51 sekund lub 1,3-krotność górnej granicy normy.
U pacjentów leczonych w celu zapobiegania VTE po operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego eteksylanu dabigatranu w dawce 220 mg raz na dobę nie wykonywano pomiarów EW.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Pochodzenie etniczne
Nie zaobserwowano istotnych różnic międzyetnicznych między pacjentami rasy białej, Afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.
Badania kliniczne dotyczące profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po dużej operacji wymiany stawu
W 2 dużych, randomizowanych badaniach prowadzonych w grupach równoległych, z podwójnie ślepą próbą, potwierdzających dawkę, pacjenci zakwalifikowani do poważnej operacji ortopedycznej (jeden do zabiegu aloplastyki stawu kolanowego i jeden do chirurgii aloplastyki stawu biodrowego) byli leczeni produktem Pradaxa w dawce 75 mg lub 110 mg w ciągu 1- 4 godziny po zabiegu, a zatem 150 lub 220 mg dziennie, hemostazę oceniono jako normalną lub 40 mg enoksaparyny dzień przed zabiegiem, a zatem codziennie.
W badaniu RE-MODEL (aloplastyka stawu kolanowego) czas leczenia wynosił 6-10 dni, a w badaniu RE-NOVATE (aloplastyka stawu biodrowego) 28-35 dni.W sumie leczono odpowiednio 2076 (aloplastyka stawu biodrowego). kolano) oraz 3494 pacjentów (z protezami stawu biodrowego).
Połączenie wszystkich epizodów ŻChZZ (obejmujących ZP, proksymalną i dystalną ZŻG, zarówno objawową, jak i bezobjawową wykrytą za pomocą rutynowej flebografii) oraz śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny były pierwszorzędowymi punktami końcowymi obu badań.
Połączenie wszystkich głównych epizodów ŻChZZ (obejmujących ZP, zarówno objawową, jak i bezobjawową proksymalną ZŻG wykrytą za pomocą rutynowej flebografii) oraz śmiertelność związaną z ŻChZZ były drugorzędowym punktem końcowym uznawanym za bardziej istotny klinicznie.
Wyniki obu badań wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe produktu Pradaxa w dawce 220 mg i 150 mg było statystycznie nie mniejsze niż enoksaparyny na całkowitą ŻChZZ i śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny. Dawka 150 mg była nieco gorsza niż w przypadku enoksaparyny (tab. 6.).Lepsze wyniki zaobserwowano przy dawce 220 mg, gdzie szacowana częstość występowania poważnych epizodów ŻChZZ była nieco lepsza niż w przypadku enoksaparyny (tab. 6).
Badania kliniczne przeprowadzono w populacji pacjentów w średnim wieku > 65 lat.
W badaniach klinicznych fazy 3 nie stwierdzono różnic w skuteczności i bezpieczeństwie między mężczyznami i kobietami.
Spośród populacji pacjentów uczestniczących w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE (5 539 leczonych pacjentów) 51% miało współistniejące nadciśnienie tętnicze, 9% współistniejącą cukrzycę, 9% chorobę wieńcową, a 20% miało w wywiadzie niewydolność żylną . Żaden z tych stanów nie wpływał na działanie dabigatranu na zapobieganie ŻChZZ lub częstość krwawień.
Dane dotyczące głównego punktu końcowego dotyczącego ŻChZZ i śmiertelności związanej z ŻChZZ były jednorodne w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności i przedstawiono w Tabeli 6.
Dane dotyczące punktów końcowych dla całkowitej ŻChZZ i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny przedstawiono w Tabeli 7.
Dane dotyczące punktów końcowych krwawienia, które uznano za poważne, wymieniono w Tabeli 8 poniżej.
Tabela 6: Analiza głównych śmiertelności związanych z ŻChZZ i ŻChZZ w okresie leczenia w badaniach chirurgii ortopedycznej RE-MODEL i RE-NOVATE
Tabela 7: Analiza całkowitej śmiertelności ŻChZZ i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny w okresie leczenia w badaniach chirurgii ortopedycznej RE-NOVATE i RE-MODEL
Tabela 8: Epizody poważnych krwawień (ESM) po leczeniu w poszczególnych badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Pradaxa we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w celu zapobiegania epizodom zakrzepowo-zatorowym w zatwierdzonym wskazaniu (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
Badania kliniczne dotyczące zapobiegania chorobom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów z protezami zastawek serca
W badaniu II fazy oceniano eteksylan dabigatranu i warfarynę u łącznie 252 pacjentów, którzy przeszli częściowo niedawną operację mechanicznej zastawki (tj. zakwalifikowani podczas hospitalizacji) i częściowo mechaniczną operację zastawki serca przez ponad trzy miesiące. W przypadku eteksylanu dabigatranu obserwowano więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (głównie udar i objawową/bezobjawową zakrzepicę zastawek) oraz większą liczbę krwawień niż w przypadku warfaryny. U pacjentów bezpośrednio pooperacyjnych duże krwawienie objawiało się głównie krwotocznym wysiękiem osierdziowym, szczególnie u pacjentów, u których eteksylan dabigatranu rozpoczęto wkrótce (tj. w 3. dniu) po operacji protezy zastawki serca (patrz punkt 4.3).
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu jest szybko i całkowicie przekształcany w dabigatran, który jest aktywną postacią w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku eteksylanu dabigatranu poprzez hydrolizę katalizowaną przez esterazę do substancji czynnej dabigatranu. Całkowita biodostępność dabigatranu po doustnym podaniu produktu Pradaxa wynosi około 6,5%.
Po podaniu doustnym produktu Pradaxa zdrowym ochotnikom profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim wzrostem stężeń w osoczu, przy czym Cmax osiągane jest 0,5-2,0 godziny po podaniu.
Wchłanianie
Badanie oceniające pooperacyjne wchłanianie eteksylanu dabigatranu, 1-3 godziny po zabiegu, wykazało stosunkowo powolne wchłanianie w porównaniu do tego obserwowanego u zdrowych ochotników, wykazując profil stężenia w osoczu w funkcji czasu bez wysokich maksymalnych stężeń w osoczu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest 6 godzin po podaniu w okresie pooperacyjnym z powodu takich czynników jak znieczulenie, niedowład jelit i efekty chirurgiczne, niezależnie od postaci doustnej produktu leczniczego. W kolejnym badaniu wykazano, że powolne i opóźnione wchłanianie następuje zwykle dopiero w dniu zabiegu chirurgicznego.W kolejnych dniach wchłanianie dabigatranu jest szybkie, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest 2 godziny po podaniu leku.
Pokarm nie zmienia biodostępności eteksylanu dabigatranu, ale opóźnia czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 2 godziny.
Gdy peletki są przyjmowane bez kapsułki (hydroksypropylometylocelulozy) HPMC, biodostępność doustna może wzrosnąć o 75% w porównaniu z preparatem odniesienia z kapsułką. Dlatego integralność kapsułek HPMC musi być zawsze zachowana podczas stosowania klinicznego, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności eteksylanu dabigatranu. Dlatego należy poinformować pacjentów, aby nie otwierali kapsułek i nie przyjmowali ich zawartości samodzielnie (np. posypywać jedzeniem lub wlewać do napoju) (patrz punkt 4.2).
Dystrybucja
Zaobserwowano niezależne od stężenia (34-35%) wiązanie dabigatranu z białkami osocza ludzkiego. Objętość dystrybucji dabigatranu 60-70 l przekracza objętość wszystkich płynów ustrojowych, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję dabigatranu w tkankach.
Cmax i pole pod krzywą stężenia w osoczu od czasu były proporcjonalne do dawki Stężenia dabigatranu w osoczu wykazywały dwuwykładniczy spadek ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym 11 godzin u zdrowych osób w podeszłym wieku. Po wielokrotnych dawkach zaobserwowano „końcowy okres półtrwania wynoszący około 12-14 godzin". Okres półtrwania był niezależny od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony, jeśli czynność nerek jest zaburzona, jak pokazano w tabeli 9.
Biotransformacja
Metabolizm i wydalanie dabigatranu badano po podaniu pojedynczej dożylnej dawki radioaktywnego dabigatranu zdrowym mężczyznom. Po podaniu dożylnym radioaktywność pochodząca z dabigatranu była eliminowana głównie z moczem (85%). Oszacowano, że wydalanie z kałem wynosi 6% podanej dawki, a całkowity odzysk radioaktywności wynosił od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od podania.
Dabigatran podlega koniugacji z wytworzeniem farmakologicznie czynnych acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne 1-O, 2-O, 3-O, 4-O acyloglukuronidów, z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitego dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów są wykrywalne jedynie bardzo czułymi metodami analitycznymi. Dabigatran jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem z szybkością około 100 ml/min, co odpowiada szybkości przesączania kłębuszkowego.
Populacje specjalne
Niewydolność nerek
W badaniach I fazy ekspozycja (AUC) na dabigatran po doustnym podaniu produktu Pradaxa jest około 2,7 razy większa u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL między 30 a 50 ml/min) niż u osób bez zaburzeń czynności nerek.
U niewielkiej liczby ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) ekspozycja na dabigatran (AUC) była około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż obserwowany w populacji bez niewydolności nerek. pkt 4.2, 4.3 i 4.4).
Tabela 9: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych osób i osób z zaburzeniami czynności nerek.
Klirens dabigatranu metodą hemodializy zbadano u 7 pacjentów ze schyłkową przewlekłą niewydolnością nerek (ESRD) bez migotania przedsionków. Dializę prowadzono przy szybkości przepływu dializatu 700 ml/min, przez cztery godziny i przy szybkości przepływu krwi zarówno 200 ml/min, jak i 350-390 ml/min. Spowodowało to usunięcie odpowiednio 50% do 60% stężeń dabigatranu. Ilość substancji usuwanej przez dializę jest proporcjonalna do szybkości przepływu krwi do 300 ml/min. Aktywność przeciwzakrzepowa dabigatranu zmniejszała się wraz ze zmniejszaniem się stężeń w osoczu, a zależność farmakokinetyczna/farmakodynamiczna nie została zmieniona przez procedurę.
Starsi pacjenci
Specyficzne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone u osób w podeszłym wieku wykazały 40 do 60% wzrost AUC i ponad 25% Cmax w porównaniu z młodymi osobami.
Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran został potwierdzony w badaniu RE-LY przy wyższym stężeniu minimalnym wynoszącym około 31% u osób w wieku ≥ 75 lat i niższym stężeniu minimalnym wynoszącym około 22% u osób w wieku
Zaburzenia czynności wątroby
Nie stwierdzono zmiany ekspozycji na dabigatran u 12 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) w porównaniu z 12 osobami z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Masy ciała
Stężenia dabigatranu w okresie minimalnym były o około 20% mniejsze u pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała pomiędzy 50 a 100 kg. Większość pacjentów (80,8%) miała masę ciała ≥ 50 kg i
Rodzaj
Ekspozycja na substancję czynną w badaniach dotyczących pierwotnego zapobiegania ŻChZZ była o około 40% do 50% większa u kobiet i nie zaleca się dostosowywania dawki.
pochodzenie etniczne
Nie zaobserwowano istotnych różnic międzyetnicznych między osobami rasy kaukaskiej, Afro-Amerykanami, Latynosami, Japończykami i Chińczykami w zakresie farmakokinetyki i farmakodynamiki dabigatranu.
Interakcje farmakokinetyczne
Prolek eteksylan dabigatranu jest substratem transportera wypływu P-gp, ale nie jest substratem dabigatranu.Z tego powodu badano jednoczesne stosowanie z inhibitorami transportera P-gp (amiodaron, werapamil, klarytromycyna, chinidyna, dronedaron, tikagrelor i ketokonazol) oraz z induktorami (ryfampicyna) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).
Badania interakcji in vitro nie wykazały hamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Zostało to potwierdzone w badaniach in vivo przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach, w których nie wykazano interakcji pomiędzy tym leczeniem a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z transporterem P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane z badań nieklinicznych, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi.
Działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym były spowodowane wzmocnionym działaniem farmakodynamicznym dabigatranu.
Wpływ na płodność kobiet w postaci zmniejszonej implantacji i zwiększonej utraty przedimplantacyjnej zaobserwowano przy dawkach 70 mg/kg (5-krotność poziomu ekspozycji osoczowej u pacjentów). Przy dawkach toksycznych dla matek (5 do 10 razy przekraczających poziom ekspozycji w osoczu pacjentek) u szczurów i królików obserwowano zmniejszenie masy ciała i żywotności płodu wraz ze wzrostem zmian u płodu. W badaniu przed- i pourodzeniowym zaobserwowano wzrost śmiertelności płodów po podaniu dawek toksycznych dla matek (dawka odpowiadająca czterokrotnie większej ekspozycji w osoczu niż obserwowana u pacjentów).
W badaniach toksyczności przez całe życie na szczurach i myszach nie było dowodów na potencjał rakotwórczy dabigatranu do maksymalnej dawki 200 mg/kg.
Dabigatran, aktywna cząsteczka mesylanu eteksylanu dabigatranu, utrzymuje się w środowisku.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Zawartość kapsułki
• Kwas winowy
• guma arabska
• Hypromeloza
• Dimetikon 350
• Talk
• Hydroksypropyloceluloza
Kapsuła
• karagen
• Chlorek potasu
• Dwutlenek tytanu
• Indygo karmin (E132)
• Żółcień pomarańczowa (E110)
• Hypromeloza
Czarny tusz do drukowania
• Szelak
• Czarny tlenek żelaza (E172)
• Wodorotlenek potasu
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
Blister i butelka: 3 lata.
Po otwarciu butelki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 4 miesięcy.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Pęcherz
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony leku przed wilgocią.
Butelka
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Opakowania zawierające 10 x 1, 30 x 1 lub 60 x 1 kapsułek twardych w perforowanych blistrach podzielnych na dawki pojedyncze. Dodatkowo opakowania zawierające 6 białych aluminiowych blistrów, podzielnych według dawki jednostkowej (60 x 1). Blister składa się z górnej warstwy aluminium pokrytego kopolimerami polichlorku winylu-polioctanu winylu (akrylany PVCAC) w kontakcie z produktem oraz dolnej warstwy aluminium pokrytego polichlorkiem winylu (PVC) w kontakcie z produktem.
Butelka polipropylenowa z zakrętką zawierająca 60 kapsułek twardych.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Stosując lek Pradaxa pakowany w blistry, należy przestrzegać następujących instrukcji:
• Kapsułkę twardą należy wyjąć z blistra, podnosząc folię aluminiową z tyłu.
• Kapsułki twardej nie wolno przepychać przez blister.
• Folię aluminiową blistra należy unosić tylko wtedy, gdy potrzebna jest kapsułka twarda.
Podczas używania kapsułek pakowanych w butelkę należy przestrzegać następujących instrukcji:
• Butelkę otwiera się przez naciśnięcie i przekręcenie zakrętki.
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Boehringer Ingelheim International GmbH
Bingera 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Niemcy
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/08/442/001
038451011
UE / 1/08/442/002
038451023
UE / 1/08/442/003
038451035
UE / 1/08/442/004
038451047
UE / 1/08/442/017
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 18 marca 2008 r.
Data ostatniego przedłużenia: 17 stycznia 2013 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
18 grudnia 2014
.jpg)
