Składniki aktywne: Febuksostat
ADENURIC 80 mg tabletki powlekane
ADENURIC 120 mg tabletki powlekane
Dlaczego stosuje się Adenuric? Po co to jest?
Tabletki ADENURIC zawierają substancję czynną febuksostat i są stosowane w leczeniu dny moczanowej, choroby związanej ze zbyt dużą ilością kwasu moczowego (mocanów) w organizmie.U niektórych osób ilość kwasu moczowego gromadzącego się we krwi może być zbyt duża. pozostają w roztworze. W takim przypadku w stawach i nerkach i wokół nich mogą tworzyć się kryształy moczanu, które mogą powodować nagły, intensywny ból, zaczerwienienie, ciepło i obrzęk stawu (atak dny moczanowej). Nieleczone, większe złogi, zwane tophi, mogą tworzyć się w stawach i wokół nich. Tophi może uszkadzać stawy i kości.
ADENURIC działa poprzez zmniejszenie poziomu kwasu moczowego. Utrzymywanie niskiego poziomu kwasu moczowego poprzez przyjmowanie leku ADENURIC raz dziennie zapobiega gromadzeniu się kryształów, az czasem zmniejsza objawy. Jeśli poziom kwasu moczowego jest utrzymywany na niskim poziomie przez wystarczająco długi czas, tophi może również zostać ponownie wchłonięta.
Tabletki ADENURIC 120 mg są również stosowane w leczeniu i profilaktyce wysokiego stężenia kwasu moczowego we krwi, które może wystąpić w przypadku chemioterapii nowotworów krwi. Komórki rakowe są niszczone podczas chemioterapii, a poziom kwasu moczowego we krwi wzrasta, chyba że można zapobiec powstawaniu tego kwasu.
ADENURIC przeznaczony jest dla osób dorosłych.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Adenuric
Nie stosować leku ADENURIC:
- Jeśli pacjent ma uczulenie na febuksostat lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Adenuric
Przed rozpoczęciem stosowania leku ADENURIC należy omówić to z lekarzem:
- jeśli u pacjenta występuje niewydolność serca lub inne problemy z sercem;
- jeśli u pacjenta występuje lub występowała choroba nerek i (lub) ciężkie reakcje alergiczne na allopurynol (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej)
- jeśli u pacjenta występuje lub występowała choroba wątroby lub nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby;
- jeśli u pacjenta występuje podwyższony poziom kwasu moczowego z powodu zespołu Lescha-Nyhana (rzadka choroba dziedziczna, w której we krwi występuje zbyt dużo kwasu moczowego)
- Jeśli masz jakiekolwiek problemy z tarczycą.
Jeśli wystąpią reakcje alergiczne na ADENURIC, należy przerwać stosowanie leku. Możliwe objawy reakcji alergicznych to:
- wysypka, w tym ciężkie postacie (np. pęcherze, grudki, swędząca wysypka, wysypka złuszczająca), świąd
- obrzęk kończyn lub twarzy
- trudności w oddychaniu
- gorączka z obrzękiem węzłów chłonnych
- ale także ciężkie, zagrażające życiu stany alergiczne z zatrzymaniem akcji serca i krążenia.
Lekarz może podjąć decyzję o całkowitym przerwaniu leczenia lekiem Adenuric.
Rzadkie, zagrażające życiu wysypki skórne (zespół Stevensa-Johnsona) były zgłaszane podczas stosowania produktu ADENURIC i początkowo pojawiały się na tułowiu w postaci czerwonawych lub okrągłych plam, często z pęcherzami pośrodku.Mogą również obejmować owrzodzenia jamy ustnej, gardła, nos, narządy płciowe i zapalenie spojówek (czerwone i opuchnięte oczy). Wysypka może przekształcić się w rozległe pęcherze lub złuszczanie skóry.
Jeśli po zastosowaniu febuksostatu wystąpił zespół Stevensa-Johnsona, nie należy wznawiać leczenia lekiem ADENURIC.Jeśli u pacjenta pojawiła się wysypka lub te objawy skórne, należy natychmiast skonsultować się z lekarzem i poinformować go, że jest leczony tym lekiem. .
Jeśli u pacjenta występuje obecnie napad dny moczanowej (nagłe wystąpienie silnego bólu, tkliwość, zaczerwienienie, ciepło i obrzęk jednego stawu), przed rozpoczęciem leczenia lekiem ADENURIC należy poczekać do ustąpienia napadu dny moczanowej.
U niektórych osób ataki dny moczanowej mogą wybuchnąć na początku niektórych terapii stosowanych w celu kontrolowania poziomu kwasu moczowego. Nie wszyscy ludzie doświadczają zaostrzeń, ale możesz również doświadczyć zaostrzenia podczas przyjmowania leku ADENURIC, zwłaszcza w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy terapii. Ważne jest, aby kontynuować przyjmowanie leku ADENURIC nawet w przypadku zaostrzenia, ponieważ ADENURIC nadal działa w celu obniżenia stężenia kwasu moczowego. Jeśli będziesz kontynuować codzienne przyjmowanie leku ADENURIC, z czasem nawroty będą pojawiać się rzadziej i będą coraz mniej bolesne.
W razie potrzeby lekarz często przepisuje inne leki w celu zapobiegania lub leczenia objawów zaostrzeń (takich jak ból i obrzęk stawu).
U pacjentów z bardzo wysokimi stężeniami kwasu moczowego (np. pacjenci poddawani chemioterapii) leczenie lekami obniżającymi stężenie kwasu moczowego może powodować odkładanie się ksantyny w drogach moczowych z możliwym tworzeniem się kamieni, chociaż nie zaobserwowano tego. Zespół lizy.
Lekarz może zlecić badania krwi, aby sprawdzić, czy wątroba funkcjonuje prawidłowo.
Dzieci i młodzież
Nie należy podawać tego leku dzieciom w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Adenuric
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki, nawet te wydawane bez recepty.
Bardzo ważne jest, aby poinformować lekarza lub farmaceutę o przyjmowaniu leku zawierającego którąkolwiek z poniższych substancji, ponieważ mogą one wchodzić w interakcje z lekiem ADENURIC, a lekarz może rozważyć podjęcie odpowiednich środków:
- Merkaptopuryna (stosowana w leczeniu raka)
- Azatiopryna (stosowana w celu zmniejszenia odpowiedzi immunologicznej)
- Teofilina (stosowana w leczeniu astmy)
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Nie wiadomo, czy ADENURIC może zaszkodzić nienarodzonemu dziecku. Preparatu ADENURIC nie należy stosować w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy ADENURIC przenika do mleka matki. Nie wolno stosować leku ADENURIC, jeśli pacjentka karmi piersią lub zamierza karmić piersią.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, podejrzewa, że może być w ciąży lub planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Prowadzenie i używanie maszyn
Należy pamiętać, że podczas leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, senność, niewyraźne widzenie, drętwienie lub mrowienie, a jeśli te objawy wystąpią, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
ADENURIC zawiera laktozę
Tabletki ADENURIC zawierają laktozę (rodzaj cukru). Jeśli wiesz, że nie tolerujesz niektórych cukrów, przed zażyciem tego leku porozmawiaj ze swoim lekarzem.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Adenuric: dawkowanie
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Jeśli nie masz pewności, skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
- Zazwyczaj stosowana dawka to jedna tabletka na dobę. Na odwrocie paska znajdują się dni tygodnia, aby pomóc Ci sprawdzić, czy każdego dnia została przyjęta dawka.
- Tabletki należy przyjmować doustnie. Możesz zabrać je blisko lub z dala od posiłków.
Przewlekła hiperurykemia z odkładaniem moczanów ADENURIC jest dostępny w postaci tabletek 80 mg lub 120 mg. Twój lekarz zaleci Ci najbardziej odpowiednią dawkę.
Kontynuuj przyjmowanie leku ADENURIC codziennie, nawet jeśli nie masz zaostrzenia lub ataku dny moczanowej.
Profilaktyka i leczenie podwyższonego stężenia kwasu moczowego u pacjentów poddawanych chemioterapii ADENURIC jest dostępny w postaci tabletek 120 mg.
Rozpocznij przyjmowanie leku ADENURIC dwa dni przed chemioterapią i kontynuuj zgodnie z zaleceniami lekarza. Użycie jest zwykle krótkotrwałe.
Przedawkowanie Co zrobić, jeśli pacjent przyjął zbyt dużą dawkę leku Adenuric
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku ADENURIC
W razie przypadkowego przedawkowania należy zapytać lekarza, co zrobić lub skontaktować się z najbliższą izbę przyjęć.
Pominięcie przyjęcia leku ADENURIC
W przypadku pominięcia dawki leku ADENURIC należy ją przyjąć, gdy tylko sobie uświadomisz, chyba że zbliża się pora przyjęcia kolejnej dawki. W takim przypadku należy pominąć pominiętą dawkę i przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej godzinie. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku ADENURIC
Nie należy przerywać stosowania leku ADENURIC bez zgody lekarza, nawet jeśli pacjent poczuje się lepiej. W przypadku przerwania stosowania leku ADENURIC stężenie kwasu moczowego może zacząć wzrastać, a objawy mogą się nasilić z powodu tworzenia się nowych kryształów moczanów w stawach i nerkach oraz wokół nich.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne leku Adenuric?
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy przerwać przyjmowanie leku i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się do najbliższej izby przyjęć, jeśli wystąpią następujące rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób), ponieważ może wystąpić ciężka reakcja alergiczna:
- reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość na lek (patrz także punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”)
- Zagrażające życiu wysypki skórne charakteryzujące się powstawaniem pęcherzy i łuszczeniem się skóry oraz wewnętrznych powierzchni jamy ciała, np. jamy ustnej i narządów płciowych, bolesne owrzodzenia w obrębie jamy ustnej i (lub) narządów płciowych, którym towarzyszy gorączka, ból gardła i zmęczenie (zespół Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka) lub powiększone węzły chłonne, powiększona wątroba, zapalenie wątroby (do niewydolności wątroby), zwiększona liczba białych krwinek (reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi – DRESS).
- uogólniona wysypka
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 osób) to:
- nieprawidłowości w wynikach testów czynności wątroby
- biegunka
- bół głowy
- wysypka (w tym różnego rodzaju wysypki skórne, patrz poniżej „niezbyt często” i „rzadko”)
- mdłości
- nasilone objawy dny moczanowej
- zlokalizowany obrzęk spowodowany zatrzymaniem płynów w tkankach (obrzęk)
Inne działania niepożądane, które nie zostały wymienione powyżej, są wymienione poniżej.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 osób) to:
- zmniejszony apetyt, zmiany poziomu cukru we krwi (cukrzyca), których objawem może być nadmierne pragnienie, zwiększone stężenie tłuszczów we krwi, zwiększenie masy ciała
- utrata libido (popęd seksualny)
- trudności ze snem, senność
- zawroty głowy, drętwienie, mrowienie, zmniejszone lub zmienione czucie dotykowe (niedoczulica, niedowład połowiczy lub parestezje), zaburzenia smaku (zaburzenia smaku), osłabienie węchu (hiposmia)
- nieprawidłowości w zapisach EKG, nieregularne lub szybkie bicie serca, percepcja bicia serca (kołatanie serca)
- zaczerwienienie lub zaczerwienienie (np. zaczerwienienie twarzy lub szyi), podwyższone ciśnienie krwi, krwawienie (krwotok obserwowany tylko u pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu zaburzeń krwi)
- kaszel, duszność, ból w klatce piersiowej, zapalenie przewodu nosowego i (lub) gardła (zakażenie dróg oddechowych), zapalenie oskrzeli
- suchość w ustach, ból lub dyskomfort w jamie brzusznej, nadmiar gazów, zgaga/niestrawność, zaparcia, częstsze wypróżnienia, wymioty, dyskomfort w żołądku
- świąd, pokrzywka, stan zapalny skóry, przebarwienie skóry, małe czerwone lub fioletowe plamki na skórze, małe płaskie czerwone plamki na skórze, czerwone obszary na skórze pokryte małymi zlewnymi guzkami, wysypka, obszary zaczerwienienia i plamy na skórze skóra, inne schorzenia skóry
- skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle mięśni lub stawów, zapalenie kaletki lub zapalenie stawów (zapalenie stawów, któremu zwykle towarzyszy ból, obrzęk i (lub) sztywność), ból kończyn, ból pleców, skurcze mięśni
- krew w moczu, zwiększona częstość oddawania moczu, nieprawidłowe wyniki badań moczu (podwyższony poziom białka w moczu) zmniejszona zdolność nerek do prawidłowego funkcjonowania
- zmęczenie, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej
- kamienie w woreczku żółciowym lub przewodzie żółciowym (kamica żółciowa)
- podwyższony poziom hormonu tyreotropowego (TSH) we krwi
- zmiany wyników badań biochemicznych krwi lub liczby krwinek czerwonych lub płytek krwi (zmiany wyników badań krwi)
- kamienie nerkowe
- trudności z uzyskaniem erekcji
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 1000 osób) to:
- uszkodzenie mięśni, stan, który w rzadkich przypadkach może być poważny. Mogą wystąpić problemy z mięśniami, a w szczególności złe samopoczucie lub wysoka gorączka w tym samym czasie mogą być wynikiem nieprawidłowego rozpadu komórek mięśniowych. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi ból, tkliwość lub osłabienie mięśni
- wyraźny obrzęk głębszych warstw skóry, szczególnie wokół ust, oczu, narządów płciowych, dłoni, stóp lub języka, z możliwymi nagłymi trudnościami w oddychaniu
- wysoka gorączka związana z odropodobną wysypką skórną, powiększeniem węzłów chłonnych, powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby (do niewydolności wątroby), zwiększeniem liczby białych krwinek (leukocytoza, niezależnie od tego, czy jest związana z eozynofilią)
- zaczerwienienie skóry (rumień), wysypka różnego rodzaju (np. swędzące, białe plamy, pęcherze, pęcherze zawierające ropę, łuszczenie się skóry, wysypka odropodobna), rozlany rumień, martwica i pęcherze naskórka i błon śluzowych , co powoduje złuszczanie i możliwą sepsę (zespół Stevensa-Johnsona / toksyczna nekroliza naskórka)
- nerwowość
- pragnienie
- dzwonienie w uszach
- niewyraźne widzenie, zmiana widzenia
- wypadanie włosów
- owrzodzenie policzkowe
- zapalenie trzustki: częstymi objawami są bóle brzucha, nudności i wymioty
- zwiększona potliwość
- zmniejszenie masy ciała, zwiększony apetyt, niekontrolowana utrata apetytu (anoreksja)
- sztywność mięśni i/lub stawów
- nieprawidłowo niski poziom komórek krwi (białych krwinek lub czerwonych krwinek lub płytek krwi)
- Zachęcam do oddania moczu
- zmiany lub zmniejszone ilości w moczu z powodu zapalenia nerek (kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek)
- zapalenie wątroby (zapalenie wątroby)
- zażółcenie skóry (żółtaczka)
- uszkodzenie wątroby
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
- Nie stosować leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na kartoniku i folii blistrowej po „EXP”. Termin ważności odnosi się do ostatniego dnia miesiąca.
- Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Co zawiera lek ADENURIC
Substancją czynną jest febuksostat.
Każda tabletka zawiera 80 mg lub 120 mg febuksostatu.
Zaróbki to:
Rdzeń tabletu: laktoza jednowodna celuloza mikrokrystaliczna magnezu stearynian hydroksypropyloceluloza kroskarmeloza sodowa uwodniona krzemionka koloidalna
Powłoka tabletu: żółty Opadry II 85F42129 zawierający: alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E171), makrogol typu 3350, talk, żółty tlenek żelaza (E172).
Jak wygląda lek ADENURIC i co zawiera opakowanie
Tabletki powlekane ADENURIC są jasnożółte/żółte i mają kształt kapsułki. Tabletki powlekane 80 mg mają wytłoczony napis „80” po jednej stronie. Tabletki powlekane 120 mg mają wytłoczony napis „120” po jednej stronie.
ADENURIC 80 mg i 120 mg pakowany jest w przezroczysty blister (Aclar/PVC/Aluminium) zawierający 14 tabletek.
ADENURIC 80 mg i 120 mg jest dostępny w opakowaniach po 14, 28, 42, 56, 84 i 98 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
ADENURIC 80 MG TABLETKI POWLEKANE FOLIĄ
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 80 mg febuksostatu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka zawiera 76,50 mg laktozy (w postaci jednowodnej)
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana (tabletka).
Jasnożółte/żółte tabletki powlekane w kształcie kapsułki z wytłoczoną liczbą „80” po jednej stronie.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Leczenie przewlekłej hiperurykemii z odkładaniem się moczanów (w tym występowanie guzków guzowatych i/lub dnawego zapalenia stawów w wywiadzie lub w ich obecności).
ADENURIC jest wskazany u dorosłych.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Zalecana dawka doustna preparatu ADENURIC wynosi 80 mg raz na dobę i może być przyjmowana w pobliżu lub poza posiłkami.W przypadku stężenia kwasu moczowego w surowicy > 6 mg/dl (357 μmol/l) po 2-4 tygodniach, ADENURIC 120 mg uznać.
ADENURIC działa na tyle szybko, że po 2 tyg. możliwe jest ponowne oznaczenie stężenia kwasu moczowego w surowicy.Celem terapeutycznym jest obniżenie i utrzymanie poziomu kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dL (357 μmol/L).
W profilaktyce zaostrzeń dny moczanowej zaleca się okres leczenia trwający co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4).
Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego nie zostały w pełni ustalone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa febuksostatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child Pugh).
Zalecana dawka dla pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wynosi 80 mg. Dostępne są ograniczone informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
Populacja pediatryczna
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu ADENURIC u dzieci w wieku poniżej 18 lat Brak dostępnych danych.
Sposób podawania
Stosowanie doustne
ADENURIC należy podawać doustnie i można go przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz także punkt 4.8).
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Zaburzenia sercowo-naczyniowe
Leczenie febuksostatem nie jest zalecane u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zastoinową niewydolnością serca.
W grupie leczonej febuksostatem wystąpiła liczbowo większa częstość występowania zgłoszonych przez badaczy zdarzeń sercowo-naczyniowych APTC (punkty końcowe zdefiniowane przez „Collaboration” Anti-Platelet Trialists) (w tym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem) w porównaniu z grupą leczoną febuksostatem. allopurynol w badaniach APEX i FACT (1,3 vs 0,3 zdarzenia na 100 pacjento-lat), ale nie w badaniu CONFIRMS (szczegółowa charakterystyka badania, patrz punkt 5.1). Częstość zgłaszanych przez badacza zdarzeń sercowo-naczyniowych APTC w zbiorczych badaniach fazy 3 (APEX, FACT i CONFIRMS) wynosiła 0,7 w porównaniu z 0,6 zdarzeń na 100 pacjento-lat.
W długoterminowych badaniach rozszerzonych częstość zgłaszanych przez badaczy zdarzeń APTC wyniosła odpowiednio 1,2 i 0,6 zdarzenia na 100 pacjento-lat dla febuksostatu i allopurynolu. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic i nie ustalono związku przyczynowego z febuksostatem. Czynnikami ryzyka zidentyfikowanymi dla tych pacjentów była historia kliniczna miażdżycy i (lub) zawał mięśnia sercowego lub zastoinowa niewydolność serca.
Alergia / nadwrażliwość na lek
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zebrano rzadkie doniesienia o ciężkich reakcjach alergicznych/nadwrażliwości, w tym o zagrażającym życiu zespole Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizie naskórka i ostrych reakcjach anafilaktycznych/wstrząsu. W większości przypadków reakcje te wystąpiły w pierwszym miesiącu leczenia febuksostatem. Niektórzy, ale nie wszyscy z tych pacjentów zgłaszali zaburzenia czynności nerek i (lub) nadwrażliwość na allopurynol. Należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach i uważnie monitorować pod kątem objawów reakcji alergicznych/nadwrażliwości (patrz punkt 4.8) Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, ponieważ profilaktyczne przerwanie leczenia wiąże się z lepszym rokowaniem. Jeśli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna/nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna/wstrząs, nie należy dłużej podawać febuksostatu.
Ostre ataki dny moczanowej (nawrót)
Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do czasu całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej.Na początku leczenia mogą wystąpić zaostrzenia dny z powodu zmiany stężenia kwasu moczowego w surowicy, która następuje po mobilizacji moczanów ze złogów tkankowych (patrz punkty 4.8 i 5.1). Na początku leczenia febuksostatem zaleca się profilaktykę nawrotów dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy za pomocą NLPZ lub kolchicyny (patrz punkt 4.2).
Jeśli podczas leczenia febuksostatem wystąpi zaostrzenie dny moczanowej, nie należy go przerywać. Zaostrzenie powinno być leczone jednocześnie, zgodnie z potrzebami indywidualnego pacjenta. Dalsze leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i intensywność zaostrzeń dny moczanowej.
Osadzanie ksantyny
U pacjentów, u których tempo tworzenia się moczanów jest zwiększone (na przykład w nowotworach złośliwych i podczas ich leczenia lub w zespole Lescha-Nyhana), bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach wzrosnąć, aby umożliwić jego depozyt w drogach moczowych. Ponieważ nie ma doświadczenia z febuksostatem, nie zaleca się jego stosowania w tej kategorii pacjentów.
Merkaptopuryna / azatiopryna
Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych jednocześnie merkaptopuryną/azatiopryną.Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy uważnie monitorować pacjentów. Zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny lub azatiopryny w celu uniknięcia możliwych skutków hematologicznych (patrz punkt 4.5).
Osoby, które przeszły przeszczep narządu
Ponieważ nie ma doświadczenia ze stosowaniem produktu ADENURIC u biorców narządów, nie zaleca się stosowania febuksostatu u tych pacjentów (patrz punkt 5.1).
Teofilina
Jednoczesne podawanie febuksostatu 80 mg i teofiliny 400 mg w pojedynczej dawce zdrowym ochotnikom wykazało brak interakcji farmakokinetycznych (patrz punkt 4.5).Febuksostat 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych jednocześnie teofiliną bez ryzyka zwiększenia stężenia w osoczu teofilina Brak danych dla febuksostatu 120 mg.
Choroby wątroby
Podczas połączonych badań klinicznych III fazy u pacjentów leczonych febuksostatem obserwowano łagodne nieprawidłowości w testach czynności wątroby (5,0%). Testy czynności wątroby zaleca się przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie w okresowych odstępach, zgodnie z oceną lekarza (patrz punkt 5.1).
Choroby tarczycy
W długoterminowych otwartych badaniach rozszerzonych u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%) obserwowano podwyższone wartości TSH (> 5,5 mcIU/ml). Należy zachować ostrożność stosując febuksostat u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy (patrz punkt 5.1).
Laktoza
Tabletki Febuxostat zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Merkaptopuryna / azatiopryna
Ze względu na mechanizm działania febuksostatu na hamowanie oksydazy ksantynowej (XO), nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu ADENURIC z merkaptopuryną/azatiopryną.Hamowanie XO przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do toksyczności (patrz punkt 4.4 ). Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z lekami metabolizowanymi przez XO.
Nie przeprowadzono badań interakcji między febuksostatem a chemioterapią cytotoksyczną.Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania febuksostatu jednocześnie z leczeniem cytotoksycznym.
Substraty rozyglitazonu / CYP2C8
Wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podawanie febuksostatu 120 mg raz na dobę z pojedynczą doustną dawką 4 mg rozyglitazonu nie miało wpływu na farmakokinetykę rozyglitazonu i jego metabolitu N-desmetylorozyglitazonu, co wskazuje, że febuksostat nie jest inhibitorem enzymów CYP2C8 in vivo. W związku z tym oczekuje się, że jednoczesne podawanie febuksostatu i rozyglitazonu lub innych substratów CYP2C8 nie będzie wymagało dostosowania dawki tych związków.
Teofilina
Przeprowadzono badanie interakcji z febuksostatem u zdrowych ochotników, aby ocenić, czy hamowanie XO może prowadzić do zwiększenia stężenia krążącej teofiliny, jak zgłaszano dla innych inhibitorów XO. Wyniki badania pokazują, że jednoczesne podawanie 80 mg febuksostatu raz na dobę i teofiliny w pojedynczej dawce 400 mg nie ma wpływu na farmakokinetykę i bezpieczeństwo teofiliny. W związku z tym nie jest wymagana szczególna ostrożność podczas jednoczesnego podawania febuksostatu 80 mg i teofiliny. Brak dostępnych danych dla febuksostatu 120 mg.
Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji
Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów glukuronozylotransferazy urydyny (UGT). Leki hamujące glukuronidację, takie jak NLPZ i probenecyd, teoretycznie mogą wpływać na eliminację febuksostatu.U zdrowych osób jednoczesne stosowanie febuksostatu i naproksenu w dawce 250 mg dwa razy na dobę wiązało się ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (Cmax 28%, AUC 41% i t1/2 26%).W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych NLPZ/inhibitorów Cox-2 nie wiązało się z jakimikolwiek klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Febuksostat można podawać jednocześnie z naproksenem, bez konieczności dostosowywania dawki febuksostatu lub naproksenu.
Induktory glukuronidacji
Silne induktory enzymów UGT mogą powodować zwiększenie metabolizmu i zmniejszenie skuteczności febuksostatu. Dlatego zaleca się sprawdzenie stężenia kwasu moczowego w surowicy 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym induktorem glukuronidacji. I odwrotnie, może skutkować przerwaniem leczenia induktorem glukuronidacji zwiększone stężenie febuksostatu w osoczu.
Kolchicyna / indometacyna / hydrochlorotiazyd / warfaryna
Febuksostat można podawać jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności dostosowywania dawki febuksostatu lub innej podawanej jednocześnie substancji czynnej.
Nie ma konieczności dostosowania dawki febuksostatu w przypadku jednoczesnego podawania z hydrochlorotiazydem.
Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny podawanej jednocześnie z febuksostatem. Podawanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) z warfaryną nie miało wpływu na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych pacjentów. Ponadto podawanie febuksostatu nie wpływa na INR i aktywowany czynnik VII.
Substraty dezypramina / CYP2D6
Wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników podawanie 120 mg produktu ADENURIC raz na dobę powodowało średnio 22% zwiększenie AUC dezypraminy, substratu CYP2D6, co wskazuje na możliwe słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6. in vivo. W przypadku jednoczesnego podawania febuksostatu i innych substratów CYP2D6 nie można sobie wyobrazić konieczności dostosowania dawki któregokolwiek z tych związków.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Wykazano, że jednoczesne przyjmowanie leku zobojętniającego zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu opóźnia wchłanianie febuksostatu (o około 1 godzinę) i powoduje 32% spadek Cmax, natomiast nie zaobserwowano istotnej zmiany w stosunku do „AUC”. . Dlatego możliwe jest przyjmowanie febuksostatu bez uwzględniania stosowania leków zobojętniających kwas.
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Dane z bardzo ograniczonej liczby ciąż narażonych na działanie febuksostatu wskazują na brak niepożądanego wpływu febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu lub poród (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży.
Czas karmienia
Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie tej substancji czynnej do mleka kobiecego z towarzyszącym deficytem rozwojowym u noworodków w okresie laktacji. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt karmionych piersią. Febuksostatu nie należy stosować w okresie laktacji.
Płodność
W badaniach na zwierzętach dotyczących reprodukcji dawki do 48 mg/kg/dobę nie wykazywały zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ produktu ADENURIC na płodność człowieka nie jest znany.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Podczas stosowania febuksostatu zgłaszano senność, zawroty głowy, parestezje i niewyraźne widzenie.Pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność przed prowadzeniem pojazdów, obsługiwaniem maszyn lub wykonywaniem niebezpiecznych czynności, dopóki nie uzyskają wystarczającej pewności, że stosowanie produktu ADENURIC nie wpływa ujemnie na ich sprawność.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych (4072 pacjentów leczonych dawką co najmniej 10 mg do 300 mg) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu są ostre napady dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, wysypka i obrzęk. Działania niepożądane miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie.Po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości na febuksostat, z których niektóre były związane z objawami ogólnoustrojowymi.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Częste działania niepożądane (≥1/100 -
Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane w długoterminowych połączonych badaniach III fazy i po wprowadzeniu do obrotu
* Działania niepożądane zebrane po wprowadzeniu do obrotu
** Pojawiające się leczenie biegunki niezakaźnej i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentów leczonych jednocześnie kolchicyną.
*** Częstość występowania napadów dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy 3, patrz punkt 5.1.
Opis wybranych działań niepożądanych
Po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości na febuksostat, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz reakcje anafilaktyczne/wstrząsowe. i podrażnienie oczu.
Reakcje nadwrażliwości na febuksostat mogą być związane z następującymi objawami: reakcje skórne charakteryzujące się naciekową wysypką grudkowo-plamkową, wysypką uogólnioną lub złuszczającą, ale także zmianami skórnymi, obrzękiem twarzy, gorączką, zmianami hematologicznymi, takimi jak małopłytkowość i eozynofilia oraz zajęciem jednego lub wielu narządów ( wątroby i nerek, w tym cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek) (patrz punkt 4.4).
Ostre napady dny moczanowej były często obserwowane wkrótce po rozpoczęciu leczenia i w ciągu pierwszych kilku miesięcy. Następnie częstość nawrotów dny zmniejsza się w sposób zależny od czasu. Zaleca się profilaktykę ostrych napadów dny moczanowej (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego są proszone o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania. „adres https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania pacjentów należy leczyć objawowo i podtrzymująco.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty przeciw dnie moczanowej, preparaty hamujące wytwarzanie kwasu moczowego.
Kod ATC: M04AA03
Mechanizm akcji
Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn i u ludzi jest wytwarzany w sekwencji hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy.Oba etapy powyższej reakcji są katalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-arylotiazolu, która ma efekt terapeutyczny redukcji kwasu moczowego w surowicy poprzez selektywne hamowanie XO Febuksostat jest silnym, niepurynowym, selektywnym inhibitorem XO (NP-SIXO) o wartości Ki (stałe d „hamowanie) in vitro mniej niż 1 nanomol. Wykazano, że febuksostat jest zdolny do hamowania XO z dużą skutecznością, zarówno w postaci utlenionej, jak i zredukowanej. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryn lub pirymidyn, mianowicie deaminazy guaninowej, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanu, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub nukleozylazy purynowej.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Skuteczność produktu ADENURIC wykazano w trzech głównych badaniach fazy 3 (dwa główne badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane poniżej), które przeprowadzono z udziałem 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. wykazały większą niż allopurynol zdolność do obniżania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy w ciągu ostatnich 3 miesięcy
Badanie APEXAPEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat-Study of the effect of febuxostat kontrolowane względem allopurynolu i placebo) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, trwającym 28 tygodni badaniem III fazy. 1072 pacjentów zostało zrandomizowanych. którzy otrzymywali: placebo (n = 134), ADENURIC 80 mg raz na dobę (n = 267), ADENURIC 120 mg raz na dobę (n = 269), ADENURIC 240 mg raz na dobę (n = 134) o allopurynol (w dawce 300 mg raz na dobę [n = 258] dla pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg / dl lub w dawce 100 mg raz na dobę [n = 10] dla pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 mg / dl i ≤ 2,0 mg / dl ) Do oceny bezpieczeństwa zastosowano dawkę 240 mg febuksostatu (równą dwukrotności maksymalnej zalecanej dawki).
Badanie APEX wykazało statystycznie istotną przewagę grup leczonych zarówno ADENURIC 80 mg raz na dobę, jak i ADENURIC 120 mg raz na dobę w obniżaniu poziomu kwasu moczowego w surowicy do poziomu poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l) w porównaniu z grupami leczonymi konwencjonalnymi dawkami allopurynolu 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) (patrz Tabela 2 i Rysunek 1). Badanie FAKT: FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było 52-tygodniowym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem III fazy z podwójnie ślepą próbą. Zrandomizowano 760 pacjentów, którzy otrzymywali: ADENURIC 80 mg raz na dobę (n = 256), ADENURIC 120 mg raz na dobę (n = 251) lub allopurynol 300 mg raz na dobę (n = 253).
Badanie FACT wykazało statystycznie istotną przewagę zarówno grupy ADENURIC 80 mg, jak i ADENURIC 120 mg raz na dobę w obniżaniu i utrzymywaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l) w porównaniu z grupą leczoną konwencjonalną dawką allopurynolu 300 mg.
Tabela 2 podsumowuje wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności:
Tabela 2
Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy
Ostatnie trzy wizyty w miesiącu
Zdolność produktu ADENURIC do obniżania stężenia kwasu moczowego w surowicy była szybka i trwała.
Badanie CONFIRMS: Badanie CONFIRMS było trwającym 26 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym badaniem fazy 3, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności febuksostatu w dawce 40 mg i 80 mg w porównaniu z allopurynolem w dawce 300 mg lub 200 mg u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią [2269]. pacjenci zostali przydzieleni losowo: ADENURIC 40 mg raz na dobę (n = 757), ADENURIC 80 mg raz na dobę (n = 756) lub allopurynol 300/200 mg raz na dobę (n = 756). 65% pacjentów miało łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek ( z klirensem kreatyniny 30-89 ml/min) Profilaktyka dny moczanowej była obowiązkowa po 26 tygodniach.
Odsetek pacjentów ze stężeniem moczanów w surowicy μmol/l podczas wizyty końcowej wynosił odpowiednio 45% dla 40 mg febuksostatu, 67% dla 80 mg febuksostatu i 42% dla allopurynolu 300/200 mg.
Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
W badaniu APEX oceniano skuteczność leku u 40 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl i ≤ 2,0 mg/dl). raz dziennie. Produkt ADENURIC osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności odpowiednio u 44% (80 mg raz na dobę), 45% (120 mg raz na dobę) i 60% (240 mg raz na dobę) pacjentów w porównaniu z 0% stwierdzonym dla allopurynolu 100 mg raz na dobę i grupy placebo.
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w szybkości zmniejszania się stężenia kwasu moczowego w surowicy u osób zdrowych, niezależnie od ich stanu czynności nerek (58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek).
„Analiza pacjentów z dną moczanową i zaburzeniami czynności nerek została prospektywnie zdefiniowana w badaniu CONFIRMS i wykazała, że febuksostat był znacznie skuteczniejszy w zmniejszaniu stężenia moczanów w surowicy niż
Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dL
Około 40% pacjentów (łącznie APEX i FACT) miało wyjściową wartość kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl. W tej podgrupie produkt ADENURIC osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (stężenie kwasu moczowego
W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, którzy spełnili pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (poziom kwasu moczowego
Wyniki kliniczne: Odsetek pacjentów, którzy wymagali leczenia z powodu napadu dny moczanowej
Badanie APEX: Podczas 8-tygodniowego okresu profilaktyki większy odsetek (36%) pacjentów leczonych febuksostatem 120 mg wymagał leczenia napadu dny moczanowej niż febuksostat 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo ( Napady nasilały się po okresie profilaktyki i stopniowo zmniejszały się z czasem. Od 46% do 55% pacjentów otrzymywało leczenie ostrych napadów dny moczanowej od 8. do 28. tygodnia. Napady dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (24. tygodnie). -28) zaobserwowano u 15% (febuksostat 80, 120 mg), 14% (allopurynol 300 mg) i 20% (placebo) pacjentów.FAKT: Podczas 8-tygodniowego okresu profilaktyki większy odsetek (36%) pacjentów leczonych febuksostatem w dawce 120 mg wymagało leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej w porównaniu do obu leczonych febuksostatem w dawce 80 mg (22%) i allopurynolem 300 mg (21%).
Po 8-tygodniowym okresie profilaktyki częstość występowania ostrych ataków dny stopniowo wzrastała i zmniejszała się z czasem (64% i 70% pacjentów otrzymywało leczenie ostrych napadów dny moczanowej od 8. do 52. tygodnia). (tygodnie 49-52) obserwowano u 6-8% (febuksostat 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol 300 mg) pacjentów.
Odsetek pacjentów, którzy wymagali leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczbowo niższy w grupach, które osiągnęły średni poziom moczanów w surowicy po punkcie wyjściowym.
Podczas badania CONFIRMS odsetek pacjentów wymagających leczenia napadów dny moczanowej (od dnia 1 do miesiąca 6) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupach otrzymujących febuksostat 80 mg i allopurynol. Nie było różnicy w odsetku pacjentów wymagających leczenia napadów dny moczanowej między grupami febuksostatu 80 mg i 40 mg.
Długoterminowe otwarte badania rozszerzające etykiety
Badanie EXCEL (C02-021): EXCEL było trzyletnim, otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzeniem bezpieczeństwa badania III fazy (APEX lub FACT). Do badania włączono łącznie 1086 pacjentów: ADENURIC 80 mg raz na dobę (n = 649), ADENURIC 120 mg raz na dobę (n = 292) i allopurynol 300/100 mg raz na dobę (n = 145). Około 69% pacjentów nie wymagało żadnych zmian w leczeniu, aby uzyskać stabilną odpowiedź końcową. Pacjenci, którzy mieli trzy kolejne poziomy moczu > 6,0 mg / dl, zostali wycofani.
Poziomy moczanów w surowicy utrzymywały się w czasie (np. 91% i 93% pacjentów leczonych początkowo febuksostatem w dawce 80 mg i 120 mg miało urykemię
Dane z trzech lat wykazały zmniejszenie częstości nawrotów dny moczanowej u mniej niż 4% pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia (tj. ponad 96% pacjentów nie wymagających leczenia z powodu zaostrzenia) po 16-24 miesiącach i 30- 36 miesięcy U 46% i 38% pacjentów otrzymujących ostatecznie stabilne leczenie febuksostatem odpowiednio w dawce 80 mg lub 120 mg raz na dobę doszło do całkowitego ustąpienia wyczuwalnego guza pierwotnego od wizyty początkowej do wizyty końcowej.
Badanie FOCUS (TMX-01-005): FOCUS było 5-letnim, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzonym badaniem fazy 2 z udziałem pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowe dawkowanie febuksostatu w podwójnie zaślepionym badaniu TMX -00-004. Do badania włączono 116 pacjentów, którzy początkowo otrzymywali febuksostat 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawki w celu utrzymania urykemii
Odsetek pacjentów ze stężeniem moczanów w surowicy
Podczas badań klinicznych III fazy u pacjentów leczonych febuksostatem obserwowano łagodne zmiany w testach czynności wątroby (5,0%). Wartości te były podobne do wartości zgłaszanych dla allopurynolu (4,2%) (patrz punkt 4.4).W długoterminowych otwartych badaniach rozszerzonych u pacjentów obserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 mcIU/ml). leczonych febuksostatem (5,5%) oraz u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) (patrz punkt 4.4).
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
U zdrowych osób, Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą) febuksostatu zwiększały się proporcjonalnie do dawki po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki z 10 mg do 120 mg. Dla dawek febuksostatu w zakresie od 120 mg do 300 mg, większa niż obserwuje się proporcjonalny do dawki wzrost AUC. Nie widać znaczącej kumulacji po podaniu dawek od 10 mg do 240 mg co 24 godziny. Febuksostat ma pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynoszący około 5-8 godzin.
Populacyjne analizy farmakokinetyczne/farmakodynamiczne przeprowadzono u 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową, którzy byli leczeni produktem ADENURIC w dawce 40-240 mg raz na dobę.
Ogólnie parametry farmakokinetyczne febuksostatu, oszacowane w tych analizach, są zgodne z parametrami obserwowanymi u zdrowych osób, co wskazuje, że osoby zdrowe są reprezentatywne dla celów oceny farmakokinetycznej/farmakodynamicznej w populacji pacjentów z dną moczanową.
Wchłanianie
Febuksostat wchłania się szybko (Tmax 1,0-1,5 h) i prawie całkowicie (co najmniej 84%). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej lub wielokrotnych dawek doustnych 80 i 120 mg raz na dobę, Cmax wynosi odpowiednio około 2,8-3,2 µg/ml i 5,0-5,3 µg/ml. Nie badano bezwzględnej biodostępności postaci tabletek febuksostatu.
Po podaniu wielokrotnych dawek doustnych 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg razem z posiłkiem wysokotłuszczowym zaobserwowano zmniejszenie Cmax odpowiednio o 49% i 38% oraz zmniejszenie Cmax. „AUC 18 odpowiednio % i 16%.
Jednak podczas oceny nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w zakresie procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy (wielokrotne dawki 80 mg), dlatego ADENURIC można przyjmować w pobliżu lub poza posiłkami.
Dystrybucja
Pozorna objętość dystrybucji przy stan stabilny (Vss / F) febuksostatu waha się od 29 do 75 l po doustnych dawkach 10-300 mg. Wiązanie febuksostatu z białkami osocza wynosi około 99,2% (głównie albumina) i pozostaje stałe w stosunku do stężeń osiąganych przy dawkach od 80 do 120 mg. Wiązanie metabolitów z białkami osocza wynosi około 82% do 91%.
Biotransformacja
Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez sprzęganie za pośrednictwem układu enzymu UDPG-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz przez utlenianie za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP).Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy można zaobserwować w ludzkim osoczu.n vitro z mikrosomami wątroby ludzkiej wykazały, że te metabolity oksydacyjne składały się głównie z CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9 oraz glukuronidu febuksostatu, głównie z UGT 1A1, 1A8 i 1A9.
Eliminacja
Febuksostat jest eliminowany zarówno drogą wątrobową, jak i nerkową. Po podaniu doustnym dawki 80 mg febuksostatu znakowanego węglem 14C około 49% dawki odzyskano w moczu w postaci niezmienionego febuksostatu (3%), substancji czynnej acyloglukoronidu (30%), jej metabolitów oksydacyjnych wraz z ich koniugatami (13). %), oraz inne nieznane metabolity (3%). Oprócz wydalania z moczem, około 45% dawki odzyskano w kale w postaci niezmienionego febuksostatu (12%), acyloglukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów oksydacyjnych wraz z ich koniugatami (25% ) i inne nieznane metabolity (7%).
Zaburzenia czynności nerek
Po podaniu wielokrotnych dawek 80 mg produktu ADENURIC pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, Cmax febuksostatu nie różniło się od wartości u osób z prawidłową czynnością nerek.Ogólna średnia wartość AUC febuksostatu wzrosła około 1,8-krotnie z 7,5 µg.h/ml w grupie z prawidłową czynnością nerek do 13,2 µg.h/ml w grupie z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. „AUC aktywnych metabolitów wzrosło do 2 i 4 odpowiednio. Nie ma jednak konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Po wielokrotnym podaniu 80 mg produktu ADENURIC u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, wartości Cmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniły się znacząco. czynność wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).
Wiek
Nie zaobserwowano istotnych zmian w AUC febuksostatu lub jego metabolitów po wielokrotnym podaniu doustnych dawek produktu ADENURIC u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami.
Rodzaj
Po wielokrotnych doustnych dawkach produktu ADENURIC wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 24% i 12% większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednak wartości Cmax i AUC dostosowane do masy ciała były podobne dla obu płci.Nie jest wymagane dostosowanie dawki ze względu na płeć.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania, które wystąpiły w badaniach nieklinicznych, były na ogół obserwowane przy ekspozycji na lek przekraczającej maksymalną ekspozycję u ludzi.
Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności
U samców szczurów statystycznie istotny wzrost guzów pęcherza moczowego (brodawczak z komórek przejściowych i rak) obserwowano jedynie w obecności kamieni ksantynowych w grupie leczonej najwyższą dawką, odpowiadającą dawkom około 11-krotnie większym niż ekspozycja. ani u samców myszy ani szczurów, ani u samic myszy lub szczurów. Obserwacje te uważa się za konsekwencję specyficznego dla gatunku metabolizmu puryn i składu moczu i nie mają znaczenia dla kliniczne zastosowanie produktu leczniczego.
Standardowy zestaw testów genotoksyczności nie ujawnił żadnych istotnych skutków genotoksycznych febuksostatu.
Febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg/dobę nie miał wpływu na płodność i zdolności reprodukcyjne zarówno samców, jak i samic szczurów.
Nie ma dowodów na upośledzenie płodności, działanie teratogenne lub szkodliwe konsekwencje dla płodu wynikające z działania febuksostatu.U szczurów, po podaniu dużych dawek i narażeniu około 4,3 razy większym niż u ludzi, zaobserwowano toksyczność dla matki z towarzyszącym zmniejszenie wskaźnika odstawienia od matki i opóźnienie rozwoju potomstwa Badania teratologiczne przeprowadzone na ciężarnych szczurach i królikach z ekspozycją odpowiednio około 4,3 i 13 razy większą niż u ludzi, nie wykazały żadnego teratogennego działania febuksostatu.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Rdzeń tabletu
Monohydrat laktozy
Celuloza mikrokrystaliczna
Stearynian magnezu
Hydroksypropyloceluloza
Kroskarmeloza sodowa
Krzemionka, uwodniona koloidalna
Powłoka tabletu
Opadry II, żółty, 85F42129 zawierający:
Alkohol poliwinylowy
Dwutlenek tytanu (E171)
Makrogol typ 3350
Talk
Żółty tlenek żelaza (E172)
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
3 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Przezroczysty blister (Aclar/PVC/Aluminium) zawierający 14 tabletek.
ADENURIC 80 mg jest dostępny w opakowaniach po 14, 28, 42, 56, 84 i 98 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luksemburg
Luksemburg
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/08/447/001
UE / 1/08/447/002
UE / 1/08/447/005
UE / 1/08/447/006
UE / 1/08/447/007
UE / 1/08/447/008
039538018
039538020
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 21 kwietnia 2008 r.
Data ostatniego przedłużenia: 20 grudnia 2012 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
Kwiecień 2015