Składniki aktywne: Acenokumarol
SINTROM 1 mg tabletki
SINTROM 4 mg tabletki
Wskazania Dlaczego stosuje się Sintrom? Po co to jest?
Sintrom to lek należący do grupy farmakoterapeutycznej Przeciwzakrzepowych – Antagonistów Witaminy K.
Sintrom jest wskazany w leczeniu i profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Sintrom
- Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne pochodne kumaryny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą;
- Ciąża
- U kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji (patrz punkt 4.6 „Płodność, ciąża i laktacja”).
- Pacjenci niewspółpracujący i nienadzorowani z powiązanym wysokim ryzykiem nieprzestrzegania leczenia
Sintrom jest również przeciwwskazany we wszystkich stanach chorobowych, w których ryzyko krwawienia jest większe niż możliwa korzyść kliniczna, na przykład:
- skaza krwotoczna i / lub dyskrazja krwi;
- bezpośrednio przed lub po operacji ośrodkowego układu nerwowego, a także operacjach okulistycznych i chirurgii urazowej z dużym narażeniem tkanek;
- wrzód trawienny lub w przypadku krwotoków z przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego lub układu oddechowego, a także w przypadku krwotoków naczyniowo-mózgowych, ostrego zapalenia osierdzia i wysięków osierdziowych oraz bakteryjnego zapalenia wsierdzia;
- ciężkie nadciśnienie;
- ciężka niewydolność wątroby (patrz „Dawka, sposób i czas podawania”);
- ciężka niewydolność nerek (patrz „Dawka, sposób i czas podawania”);
- zwiększona aktywność fibrynolityczna np. po operacjach płuc, prostaty, macicy itp. oraz w ostrym zapaleniu trzustki;
- ciężka niewydolność krążenia z wątrobą z zastoju.
Preparatów Hypericum perforatum nie należy przyjmować jednocześnie z lekami zawierającymi acenokumarol, ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia w osoczu i zmniejszonej skuteczności terapeutycznej acenokumarolu (patrz „Interakcje”).
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Sintrom
Podawanie Sintromu w okresie laktacji wymaga ostrożności (patrz „Płodność, ciąża i laktacja”).
Niewydolność wątroby
U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby należy zachować ostrożność, ponieważ synteza czynników krzepnięcia może być również zaburzona lub mogą występować zaburzenia czynności płytek krwi (patrz także „Dawka, sposób i czas podawania”). Stosowanie u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).
Niewydolność nerek
Ze względu na możliwość kumulacji metabolitów w przypadku zaburzeń czynności nerek, należy zachować ostrożność u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek (patrz także „Dawka, sposób i czas podawania”). Stosowanie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).
Niewydolność serca
W przypadku ciężkiej niewydolności serca należy zastosować zmniejszony schemat dawkowania i częste badania laboratoryjne, ponieważ aktywacja lub gamma-karboksylacja czynników krzepnięcia może być zmniejszona w przypadku przekrwienia wątroby (patrz także „Dawka, metoda i czas na etapie nagrody może być jednak konieczne zwiększenie dawki.
Choroby krwi
Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z rozpoznanym lub podejrzewanym niedoborem białka C lub białka S, ponieważ podawanie acenokumarolu wiązało się z martwicą tkanek (patrz „Działania niepożądane”).
Populacja pediatryczna
Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań w populacji pediatrycznej, a optymalna dawka, bezpieczeństwo i skuteczność w tej populacji nie są znane.
Używaj u osób starszych
U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) zaleca się szczególną uwagę i częstsze monitorowanie czasu protrombinowego i INR (patrz także „Dawka, sposób i czas podawania”).
Ścisły nadzór medyczny jest wymagany w przypadkach, gdy stany lub choroby mogą zmniejszać wiązanie Sintrom z białkami; na przykład tyreotoksykoza, nowotwory, choroba nerek, infekcje i stany zapalne.
Zaburzenia wchłaniania z przewodu pokarmowego mogą zmieniać działanie przeciwzakrzepowe leku Sintrom.
Podczas leczenia lekami przeciwzakrzepowymi wstrzyknięcia domięśniowe mogą powodować krwiaki i dlatego są przeciwwskazane. Z drugiej strony wstrzyknięcia dożylne i podskórne nie prowadzą do takich powikłań.
Bieżące leczenie operacji diagnostycznych, stomatologicznych i chirurgicznych
Niektóre stomatologiczne lub chirurgiczne procedury diagnostyczne (angiografia, nakłucie lędźwiowe) mogą wymagać „przerwania lub modyfikacji dawki leczenia produktem SINTROM. Należy rozważyć ryzyko i korzyści w przypadku przerwania leczenia produktem SINTROM, nawet na krótki okres czasu. należy ustalić bezpośrednio przed każdą procedurą. U pacjentów poddawanych minimalnie inwazyjnym zabiegom, które wymagają antykoagulacji przed, w trakcie lub bezpośrednio po takich zabiegach, dostosowanie dawki SINTROM w celu utrzymania INR na najniższym poziomie z zakresu terapeutycznego może bezpiecznie pozwolić na utrzymanie dawki.” antykoagulacja.
Podczas leczenia preparatem Sintrom zaleca się, aby pacjenci mieli przy sobie kartę, która w razie wypadku ostrzega o trwającej terapii przeciwzakrzepowej.
Farmakogenetyka
Zmienność genetyczna, w szczególności w odniesieniu do genów kodujących białka CYP2C9 i VKORC1 może znacząco wpływać na dawkę acenokumarolu niezbędną do uzyskania pożądanego efektu klinicznego.Jeżeli związek z tymi polimorfizmami jest znany, należy zachować szczególną ostrożność (patrz również punkt 5.2).
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie Sintrom
Poinformuj lekarza lub farmaceutę, jeśli ostatnio przyjmowałeś jakiekolwiek inne leki, nawet te bez recepty.
Istnieje wiele możliwych interakcji między kumarynami i innymi lekami. Mechanizmy zaangażowane w te interakcje obejmują: zaburzenia wchłaniania, hamowania lub indukcji enzymatycznego układu metabolicznego oraz zmniejszoną dostępność witaminy K niezbędnej do gamma-karboksylacji czynników kompleksu protrombiny. Każda terapia może wiązać się z ryzykiem interakcji, chociaż nie wszystkie interakcje są znaczące. Stąd potrzeba dokładnego nadzoru i częstych testów krzepnięcia (zwykle dwa razy w tygodniu) podczas stosowania jakiegokolwiek leku po raz pierwszy w skojarzeniu z produktem Sintrom lub jeśli jednocześnie odstawić lek.
Interakcje, w przypadku których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane
Wpływ innych leków na acenokumarol
Następujące leki nasilają działanie przeciwzakrzepowe acenokumarolu i (lub) zmieniają hemostazę, a tym samym zwiększają ryzyko krwawienia:
- Leki przeciwzakrzepowe (dotyczące stosowania heparyny w sytuacjach wymagających szybkiej antykoagulacji, patrz „Dawka, sposób i czas podania”
- Leki przeciwpłytkowe
- Trombolityki
- Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
- Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Nie zaleca się zatem stosowania leku Sintrom związanego z tymi substancjami.W przypadku stosowania w połączeniu z tymi lekami należy częściej wykonywać badania krzepnięcia.
Interakcje do rozważenia
Następujące leki mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe acenokumarolu:
Allopurynol, sterydy anaboliczne, androgeny, środki antyarytmiczne (takie jak amiodaron, chinidyna, propafenon), leki przeciwbakteryjne (takie jak klindamycyna, penicyliny, cefalosporyny II i III generacji, chloramfenikol, makrolidy, fluorochinolony, neomycyna, tetracyklina, kwas glutamynowy, etika pochodne imidazolu (np. metronidazol i nawet przy podawaniu miejscowym mikonazol), paracetamol, statyny, sulfonamidy, w tym kotrimoksazol (= sulfametoksazol + trimetoprim), sulfonylomoczniki (takie jak tolbutamid i chlorpropamid), hormony, tamoksyfen, inhibitory pompy, tramdol, środki prokinetyczne (cyzapryd, leki zobojętniające sok żołądkowy (wodorotlenek magnezu) i wiloksazyna, 5-fluorouracyl i analogi, witamina E, kortykosteroidy (takie jak deksametazon, metyloprednizolon, prednizon).
Antybiotyki o szerokim spektrum działania mogą nasilać działanie acenokumarolu poprzez zmniejszenie flory jelitowej produkującej witaminę K.
Następujące leki mogą zmniejszać działanie przeciwzakrzepowe acenokumarolu:
Aminoglutetymid, leki przeciwnowotworowe (azatiopryna, 6-merkaptopuryna), barbiturany, karbamazepina, cholestyramina (patrz punkt 4.9), inhibitory proteazy HIV, gryzeofulwina, doustne środki antykoncepcyjne, ryfampicyna i diuretyki tiazydowe, bozentan. przewiduje się, że pacjenci przyjmujący Sintrom, zwłaszcza ci z zaburzeniami czynności wątroby, powinni ograniczyć spożycie alkoholu.
Wpływ acenokumarolu na inne leki
Podczas jednoczesnego leczenia pochodnymi hydantoiny (takimi jak fenytoina) stężenie hydantoiny w surowicy może się zwiększyć.Podczas jednoczesnego leczenia pochodnymi sulfonylomocznika może nasilić się hipoglikemizujące działanie tych leków.
Interakcje z CYP450
Niektóre izoenzymy CYP450 biorą udział w metabolizmie acenokumarolu, dlatego:
- Inhibitory CYP2C9 mogą potencjalnie nasilać działanie (podwyższony INR) acenokumarolu poprzez zwiększenie ekspozycji na acenokumarol.
- Induktory CYP2C9, 2C19 i/lub 3A4 mogą potencjalnie zmniejszać działanie (obniżony INR) acenokumarolu poprzez zmniejszenie ekspozycji na acenokumarol.
Składniki diety bogate w witaminę K.
Składniki diety bogate w witaminę K mogą antagonizować działanie acenokumarolu.Niektóre preparaty ziołowe przyjmowane samodzielnie mogą powodować krwawienie (na przykład czosnek i miłorzęb japoński) i mogą mieć działanie przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe i/lub fibrynolityczne. Oczekuje się, że działania te będą się sumować z działaniem przeciwzakrzepowym SINTROM. I odwrotnie, niektóre produkty ziołowe mogą osłabiać działanie SINTROM (np. koenzym Q10, ziele dziurawca, żeń-szeń). Niektóre preparaty ziołowe i pokarmy mogą wchodzić w interakcje z SINTROM poprzez interakcje z CYP450 (np. echinacea, sok grejpfrutowy, miłorząb, hydrast, ziele dziurawca).
Odpowiedź pacjenta powinna być monitorowana za pomocą dalszych oznaczeń INR, jeśli jakikolwiek preparat ziołowy zostanie rozpoczęty lub zatrzymany.
Niektóre preparaty ziołowe, które mogą wpływać na krzepnięcie, wymieniono poniżej w celach informacyjnych, chociaż ta lista nie powinna być uważana za wyczerpującą. Wiele preparatów ziołowych ma kilka nazw zwyczajowych i naukowych. Najbardziej znane nazwy zwyczajowe preparatów ziołowych podano poniżej.
a Zawiera kumaryny, ma właściwości przeciwpłytkowe i może mieć właściwości koagulujące ze względu na możliwą zawartość witaminy K.
b Zawiera kumaryny i salicylany.
c Zawiera kumaryny i ma właściwości fibrynolityczne.
d Zawiera kumaryny i ma właściwości przeciwpłytkowe.
e Ma właściwości przeciwpłytkowe i fibrynolityczne.
ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)
Skuteczność terapeutyczną acenokumarolu można zmniejszyć przez jednoczesne podawanie preparatów na bazie ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), co jest spowodowane indukowaniem przez te preparaty enzymów odpowiedzialnych za metabolizm leków, których dlatego nie wolno podawać. jednocześnie z acenokumarolem. Efekt indukcji może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po zaprzestaniu leczenia produktami Hypericum perforatum. Jeśli pacjent przyjmuje produkty Hypericum perforatum jednocześnie z acenokumarolem, należy monitorować wartości INR i przerwać leczenie tym ostatnim. Uważnie monitoruj wartości INR, ponieważ mogą one wzrosnąć po zatrzymaniu Hypericum perforatum. Może być konieczne dostosowanie dawki acenokumarolu.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Płodność, ciąża i laktacja
Przed zażyciem jakiegokolwiek leku należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty.
Ciąża
Sintrom, podobnie jak inne pochodne kumaryny, może wiązać się z wrodzonymi wadami rozwojowymi zarodka. Dlatego Sintrom jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży (patrz „Przeciwwskazania") lub u kobiet, które mogą zajść w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. podczas leczenia z Sintromem.
Czas karmienia
Sintrom przenika do mleka matki, ilości są małe i ograniczone. Decyzję o karmieniu piersią należy podejmować ostrożnie i przed zaleceniem karmienia piersią mogą obejmować testy krzepnięcia i ocenę poziomu witaminy K u niemowląt. Kobiety karmiące piersią leczone preparatem Sintrom powinny być ściśle monitorowane, aby upewnić się, że zalecane wartości PT / INR nie są przekroczone. Podczas karmienia piersią noworodkowi należy podawać 1 mg witaminy K1 na tydzień w celach profilaktycznych.
Płodność
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania preparatu Sintrom i jego wpływu na płodność u ludzi.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Sintrom nie ma znanego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, jednak zaleca się pacjentom posiadanie przy sobie zaświadczenia o aktualnie prowadzonej terapii przeciwzakrzepowej w celu poinformowania ratowników w razie wypadku.
Ważne informacje o niektórych substancjach pomocniczych
Sintrom zawiera laktozę. Jeśli pacjent został poinformowany przez lekarza, że nie toleruje niektórych cukrów, powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego produktu leczniczego.
Dawkowanie i sposób użycia Jak stosować Sintrom: Dawkowanie
Działania niepożądane można zminimalizować, stosując najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas leczenia potrzebny do kontrolowania objawów (patrz „Środki ostrożności dotyczące stosowania”).
Dawkowanie
Populacja ogólna Wrażliwość na leki przeciwzakrzepowe różni się w zależności od pacjenta i może również zmieniać się w trakcie leczenia.
Dlatego konieczne jest wykonywanie regularnych analiz czasu protrombinowego (PT) / międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) i dostosowanie dawki na podstawie wyników uzyskanych w tych analizach. Jeśli nie jest to możliwe, Sintrom nie powinien być używany.
Dzienna dawka powinna być zawsze przepisana jako pojedyncza dawka. Porównaj także „Środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Interakcje”, aby dostosować dawkowanie do różnych warunków klinicznych.
Sintrom jest dostępny w postaci tabletek 1 i 4 mg. W przypadku przyjmowania małych dawek zaleca się stosowanie tabletek 1 mg, które umożliwiają większą dokładność dawkowania.
Dawka początkowa
Dawka Sintrom musi być zindywidualizowana.
Zazwyczaj dawka początkowa leku Sintrom wynosi od 2 mg/dobę do 4 mg/dobę bez dawki nasycającej, jeśli wartości PT/INR przed rozpoczęciem leczenia mieszczą się w prawidłowym zakresie. Leczenie można również rozpocząć od dawki nasycającej, zwykle 6 mg pierwszego dnia, a następnie 4 mg drugiego dnia.
Jeśli wartości PT/INR są początkowo poza normalnym zakresem, leczenie należy rozpoczynać z ostrożnością.
Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat), pacjenci z chorobą wątroby lub ciężką niewydolnością serca z przekrwieniem wątroby lub pacjenci niedożywieni mogą wymagać mniejszych dawek na początku leczenia i podczas okresu podtrzymującego (patrz „Środki ostrożności dotyczące stosowania”).
Począwszy od drugiej lub trzeciej dawki Sintromu i do czasu ustabilizowania się stanu krzepnięcia w docelowym zakresie, pomiar PT / INR należy wykonywać codziennie. Odstęp między badaniami może być następnie wydłużony w zależności od stabilności wyników PT/INR Zaleca się pobieranie próbek do badań laboratoryjnych zawsze o tej samej porze dnia.
Terapia podtrzymująca i analiza krzepnięcia
Dawka podtrzymująca różni się w zależności od pacjenta, a jej adekwatność należy sprawdzać indywidualnie na podstawie wartości PT / INR. Wartości PT/INR należy pobierać w regularnych odstępach czasu, tj. co najmniej raz w miesiącu.
Dawka podtrzymująca jest zwykle ustalana w zakresie od 1 do 8 mg/dobę w zależności od indywidualnego pacjenta, choroby podstawowej, wskazania klinicznego i pożądanej intensywności antykoagulacji.
Na podstawie wskazań klinicznych optymalną intensywność antykoagulacji lub docelowy zakres działania zwykle znajduje się przy wartościach INR między 2,0 a 3,5 (patrz Tabela 1). W indywidualnych przypadkach mogą być wymagane wyższe wartości INR, do 4,5.
Tabela 1 – INR * zalecane w przypadku doustnej terapii przeciwzakrzepowej
*Czas protrombinowy (PT), który odzwierciedla redukcję zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia VII, X i II, zależy od odpowiedzi tromboplastyny użytej w teście PT. Zdolność odpowiedzi odpowiedniej tromboplastyny lokalnej w porównaniu z międzynarodowymi preparatami referencyjnymi Światowej Organizacji Zdrowia jest wyrażona jako Międzynarodowy Indeks Wrażliwości (ISI).
Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) został wprowadzony w celu ujednolicenia PT. INR to stosunek między PT antykoagulowanego osocza pacjenta a PT normalnego osocza, przy użyciu tej samej tromboplastyny w tym samym systemie testowym, podniesionym do potęgi o wartość określoną przez Międzynarodowy Indeks Wrażliwości.
Przerwanie leczenia
Leczenie preparatem Sintrom można zwykle przerwać bez konieczności zmniejszania dawki leku. Jednak zaobserwowano, że w niezwykle rzadkich przypadkach i u niektórych pacjentów wysokiego ryzyka (np. po zawale mięśnia sercowego) może wystąpić „nadkrzepliwość z odbicia”. U takich pacjentów przerwanie leczenia przeciwzakrzepowego powinno być stopniowe.
Pominięta dawka
Działanie przeciwzakrzepowe preparatu Sintrom utrzymuje się dłużej niż 24 h. Jeżeli pacjent zapomni przyjąć przepisaną dawkę preparatu Sintrom w zaplanowanym czasie, dawkę należy przyjąć tak szybko, jak to możliwe, w tym samym dniu. Pacjent nie powinien przyjmować dawki. pominiętą dawkę, podwajając dawkę dobową w celu uzupełnienia pominiętych dawek, ale należy skontaktować się z lekarzem.
Konwersja z terapii heparyną
W sytuacjach klinicznych wymagających szybkiej antykoagulacji preferowane jest początkowe leczenie heparyną, ponieważ działanie przeciwzakrzepowe produktu Sintrom nie jest natychmiastowe. Konwersja na Sintrom może rozpocząć się jednocześnie z leczeniem heparyną lub może zostać odroczona w zależności od sytuacji klinicznej. wskazane jest kontynuowanie leczenia pełną dawką heparyny przez co najmniej 4 dni po rozpoczęciu leczenia produktem Sintrom i kontynuowanie leczenia heparyną do czasu, gdy INR znajdzie się w docelowym zakresie przez co najmniej dwa kolejne dni.W fazie przejściowej wymagane jest ścisłe monitorowanie leczenia przeciwzakrzepowego.
Leczenie w trakcie leczenia stomatologicznego i operacji
Pacjenci leczeni preparatem Sintrom, poddawani zabiegom chirurgicznym lub inwazyjnym, wymagają ścisłego monitorowania stanu ich krzepnięcia.W pewnych warunkach, na przykład gdy miejsce operacji jest ograniczone i dostępne, aby umożliwić skuteczne zastosowanie miejscowych zabiegów hemostatycznych, drobne zabiegi stomatologiczne i chirurgiczne mogą być wykonywane podczas ciągłej antykoagulacji bez ryzyka krwawienia. Decyzja o odstawieniu Sintromu, nawet na krótki okres, musi dokładnie rozważyć indywidualne ryzyko i korzyści. Wprowadzenie pomostowej terapii przeciwzakrzepowej – na przykład z heparyną – musi być oparte na starannym rozważeniu przewidywanego ryzyka wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej i krwawienia.
Populacje specjalne
Niewydolność nerek
Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, stosowanie preparatu Sintrom jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność (patrz także „Przeciwwskazania” i „Środki ostrożności dotyczące stosowania”).
Niewydolność wątroby
Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, stosowanie preparatu Sintrom jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność (patrz także „Przeciwwskazania” i „Środki ostrożności dotyczące stosowania”).
Populacja pediatryczna
Nie ma wystarczających danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania u dzieci.Bezpieczeństwo i skuteczność produktu SINTROM u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone.
Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat)
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku może wymagać mniejszych dawek początkowych i podtrzymujących.Zaleca się szczególną uwagę i częstsze monitorowanie czasu protrombinowego i INR (patrz także „Środki ostrożności dotyczące stosowania”).
Sposób podawania
Dawkę dobową należy zawsze przyjmować o tej samej porze dnia. Tabletkę należy połykać w całości, popijając szklanką wody.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Sintrom
Chociaż pojedyncze dawki, nawet bardzo wysokie, na ogół nie są niebezpieczne, kliniczne objawy przedawkowania mogą wystąpić podczas długotrwałego stosowania wyższych dawek dobowych niż jest to konieczne do leczenia.
Symptomy i objawy
Indywidualna wrażliwość pacjenta na doustne leki przeciwzakrzepowe, stopień przedawkowania i czas trwania leczenia wpływają na manifestację i nasilenie skutków.
Najważniejszą manifestacją obrazu klinicznego są krwotoki w różnych narządach. Mogą przybierać postać krwawienia skórnego (80%), krwiomoczu (52%), krwawienia z nosa, krwawych wymiotów, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwawienia z pochwy, stawów, krwiaka, krwawienia dziąseł.
Dodatkowe objawy to tachykardia, niedociśnienie, zaburzenia krążenia spowodowane utratą krwi, nudności, wymioty, biegunka i ból brzucha.
Badania laboratoryjne ujawniają niezwykle wysoką wartość PT/INR, wyraźne wydłużenie czasu rekalcyfikacji lub protrombinowego oraz zmiany w gamma-karboksylacji czynników II, VII, IX i X.
Leczenie
Konieczność lub celowość leczenia syropem z ipekaku, płukania żołądka w połączeniu z węglem aktywowanym i podawania cholestyraminy budzi kontrowersje.Korzyści z tych metod leczenia w odniesieniu do ryzyka krwawienia należy rozważyć u każdego pacjenta.
Środki nadzwyczajne i wsparcia
W przypadku silnego krwawienia, przy dowolnym poziomie INR, czynniki krzepnięcia można przywrócić do normalnych wartości poprzez podanie świeżej krwi pełnej lub zamrożonych koncentratów osocza, koncentratu kompleksu protrombiny lub rekombinowanego czynnika VIIa uzupełnionego witaminą K1.
Antidotum
Witamina K1 (fitomenadion) może przeciwdziałać hamującemu działaniu Sintromu na gamma-karboksylację wątrobowych czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K w ciągu 3-5 godzin.
W przypadku nieistotnych klinicznie krwawień (INR <4,5), takich jak krótkie krwawienie z nosa lub małe izolowane krwiaki, często wystarczy chwilowe zmniejszenie dawki lub pominięcie dawki preparatu Sintrom.
W przypadku wysokiego INR (INR 4,5-9) przy nieznacznym krwawieniu należy pominąć jedną lub dwie dawki Sintromu i podać doustnie 1-2,5 mg witaminy K1, zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.
W przypadku wysokiego INR (INR > 9) z nieistotnym krwawieniem należy przerwać terapię Sintrom i podać doustnie 2,5-5 mg witaminy K1. W przypadku umiarkowanego do ciężkiego krwawienia, Sintrom można ponownie podać, gdy INR znajdzie się w docelowym zakresie.
W przypadku przypadkowego połknięcia/przyjmowania nadmiernej dawki Sintromu należy natychmiast powiadomić lekarza lub udać się do najbliższego szpitala.
W przypadku jakichkolwiek pytań dotyczących stosowania leku Sintrom należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Sintrom
Jak każdy lek, Sintrom może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Działania niepożądane (Tabela 2) wymieniono według klasyfikacji układów i narządów w MedDRA. W obrębie każdej klasy układowo-narządowej działania niepożądane uszeregowano według częstości, przy czym najczęstsze działania jako pierwsze W każdej grupie częstości działania niepożądane przedstawiono według malejącego nasilenia. Ponadto dla każdego działania niepożądanego podano odpowiednią kategorię częstości, stosując następującą konwencję (CIOMS III): bardzo często (≥ 1/10); często (≥1/100 - <1/10), niezbyt często (≥1/1000 - <1/100); rzadko (≥ 1 / 10 000 - < 1 / 1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Krwotoki
Krwawienia w różnych częściach ciała są najczęściej zgłaszanymi powikłaniami po zastosowaniu leku Sintrom i są związane z dawką, wiekiem pacjenta i rodzajem choroby podstawowej (ale nie z czasem trwania leczenia).
Tabela 2
* zwykle związany z wrodzonym niedoborem białka C lub jego kofaktora białka S
Przestrzeganie instrukcji zawartych w ulotce dołączonej do opakowania zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania pod adresem www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu dodatkowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Termin ważności: patrz data ważności wydrukowana na opakowaniu.
Termin ważności dotyczy produktu w nienaruszonym opakowaniu, prawidłowo przechowywanego.
Ostrzeżenie: nie stosować leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa, co pomoże chronić środowisko.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Skład i postać farmaceutyczna
Sintrom 1 mg tabletki
Każda tabletka zawiera: Substancja czynna: 1 mg acenokumarolu. Substancje pomocnicze: krzemionka koloidalna bezwodna; hypromeloza; monohydrat laktozy; stearynian magnezu; skrobia kukurydziana; talk.
Sintrom 4 mg tabletki
Każda tabletka zawiera: Substancja czynna: 4 mg acenokumarolu. Substancje pomocnicze: krzemionka koloidalna bezwodna; monohydrat laktozy; stearynian magnezu; skrobia kukurydziana; preżelatynizowana skrobia kukurydziana.
Forma i treść farmaceutyczna
Tabletki Sintrom 1 mg: 20 i 100 tabletek. Tabletki Sintrom 4 mg: 20 tabletek podzielnych na cztery części.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
TABLETKI SINTROM
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Składnik aktywny: 3-[α-(4-nitrofenylo)-β-acetylo-etylo]-4-hydroksykumaryna (= acenokumarol) jako mieszanina racemiczna. Acenokumarol jest pochodną 4-hydroksykumaryny.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna
Wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki 1 mg
Białe, okrągłe, płaskie, z lekko ściętymi krawędziami, z jednej strony tłoczone litery CG, z drugiej tłoczone litery AA.
Tabletki 4 mg
Białe, okrągłe, płaskie, o lekko ściętych krawędziach, z jednej strony wytłoczone litery CG, z drugiej grawerowane krzyżyki z literą A na każdej tarczy.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Leczenie i profilaktyka chorób zakrzepowo-zatorowych.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Ogólna populacja
Wrażliwość na antykoagulanty różni się w zależności od pacjenta i może również zmieniać się w trakcie leczenia.
Dlatego konieczne jest wykonywanie regularnych analiz czasu protrombinowego (PT) / międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) i dostosowanie dawki na podstawie wyników uzyskanych w tych analizach. Jeśli nie jest to możliwe, Sintrom nie powinien być używany.
Dzienna dawka powinna być zawsze przepisana jako pojedyncza dawka.
Dostosowanie dawki do różnych stanów klinicznych, patrz punkty 4.4 i 4.5.
Sintrom jest dostępny w postaci tabletek 1 i 4 mg. W przypadku przyjmowania małych dawek zaleca się stosowanie tabletek 1 mg, które umożliwiają większą dokładność dawkowania.
Dawka początkowa
Dawka Sintrom musi być zindywidualizowana.
Zazwyczaj dawka początkowa leku Sintrom wynosi od 2 mg/dobę do 4 mg/dobę bez dawki nasycającej, jeśli wartości PT/INR przed rozpoczęciem leczenia mieszczą się w prawidłowym zakresie. Leczenie można również rozpocząć od dawki nasycającej, zwykle 6 mg pierwszego dnia, a następnie 4 mg drugiego dnia.
Jeśli początkowe wartości PT/INR wykraczają poza normalny zakres, leczenie należy rozpoczynać z ostrożnością.
Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat), pacjenci z chorobą wątroby lub ciężką niewydolnością serca z przekrwieniem wątroby lub pacjenci niedożywieni mogą wymagać mniejszych dawek na początku leczenia i podczas okresu podtrzymującego (patrz punkt 4.4).
Począwszy od drugiej lub trzeciej dawki Sintromu i do czasu ustabilizowania się stanu krzepnięcia w docelowym zakresie, pomiar PT / INR należy wykonywać codziennie. Odstęp między badaniami może być następnie wydłużony w zależności od stabilności wyników PT/INR Zaleca się pobieranie próbek do badań laboratoryjnych zawsze o tej samej porze dnia.
Terapia podtrzymująca i analiza krzepnięcia
Dawka podtrzymująca różni się w zależności od pacjenta, a jej adekwatność należy sprawdzać indywidualnie na podstawie wartości PT / INR. Wartości PT/INR należy pobierać w regularnych odstępach czasu, tj. co najmniej raz w miesiącu.
Dawka podtrzymująca jest zwykle ustalana w zakresie od 1 do 8 mg/dobę w zależności od indywidualnego pacjenta, choroby podstawowej, wskazania klinicznego i pożądanej intensywności antykoagulacji.
W oparciu o wskazania kliniczne, optymalną intensywność antykoagulacji lub docelowy zakres można na ogół znaleźć przy wartościach INR między 2,0 a 3,5 (patrz Tabela 1). W indywidualnych przypadkach mogą być wymagane wyższe wartości INR, do 4,5.
Tabela 1 – INR * zalecane w przypadku doustnej terapii przeciwzakrzepowej
*Czas protrombinowy (PT), który odzwierciedla redukcję zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia VII, X i II, zależy od odpowiedzi tromboplastyny użytej w teście PT. Zdolność odpowiedzi odpowiedniej tromboplastyny lokalnej w porównaniu z międzynarodowymi preparatami referencyjnymi Światowej Organizacji Zdrowia jest wyrażona jako Międzynarodowy Indeks Wrażliwości (ISI).
Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) został wprowadzony w celu ujednolicenia PT. INR to stosunek między PT antykoagulowanego osocza pacjenta a PT normalnego osocza, przy użyciu tej samej tromboplastyny w tym samym systemie testowym, podniesionym do potęgi o wartość określoną przez Międzynarodowy Indeks Wrażliwości.
Przerwanie leczenia
Leczenie preparatem Sintrom można zwykle przerwać bez konieczności zmniejszania dawki leku.
Jednak zaobserwowano, że w niezwykle rzadkich przypadkach i u niektórych pacjentów wysokiego ryzyka (np. po zawale mięśnia sercowego) może wystąpić „nadkrzepliwość z odbicia”. U takich pacjentów przerwanie leczenia przeciwzakrzepowego powinno być stopniowe.
Pominięta dawka
Działanie przeciwzakrzepowe preparatu Sintrom utrzymuje się dłużej niż 24 h. Jeżeli pacjent zapomni przyjąć przepisaną dawkę preparatu Sintrom w zaplanowanym czasie, dawkę należy przyjąć tak szybko, jak to możliwe, w tym samym dniu. Pacjent nie powinien przyjmować dawki. pominiętą dawkę, podwajając dawkę dobową w celu uzupełnienia pominiętych dawek, ale należy skontaktować się z lekarzem.
Konwersja z terapii heparyną
W sytuacjach klinicznych wymagających szybkiej antykoagulacji preferowane jest początkowe leczenie heparyną, ponieważ działanie przeciwzakrzepowe produktu Sintrom nie jest natychmiastowe. Konwersja na Sintrom może rozpocząć się jednocześnie z leczeniem heparyną lub może zostać odroczona w zależności od sytuacji klinicznej. wskazane jest kontynuowanie leczenia pełną dawką heparyny przez co najmniej 4 dni po rozpoczęciu leczenia produktem Sintrom i kontynuowanie leczenia heparyną do czasu, gdy INR znajdzie się w docelowym zakresie przez co najmniej dwa kolejne dni.W fazie przejściowej wymagane jest ścisłe monitorowanie leczenia przeciwzakrzepowego.
Leczenie w trakcie leczenia stomatologicznego i operacji
Pacjenci leczeni preparatem Sintrom, poddawani zabiegom chirurgicznym lub inwazyjnym, wymagają ścisłego monitorowania stanu ich krzepnięcia. W pewnych warunkach, na przykład gdy miejsce operacji jest ograniczone i dostępne, aby umożliwić skuteczne zastosowanie miejscowych zabiegów hemostatycznych, drobne zabiegi stomatologiczne i chirurgiczne mogą być wykonywane podczas ciągłej antykoagulacji bez ryzyka krwawienia. Decyzja o odstawieniu Sintromu, nawet na krótki okres, musi dokładnie rozważyć indywidualne ryzyko i korzyści. Wprowadzenie terapii
pomostowanie – na przykład z heparyną – musi być oparte na starannym rozważeniu spodziewanego ryzyka wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej i krwawienia.
Populacje specjalne
Niewydolność nerek
Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, stosowanie preparatu Sintrom jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Niewydolność wątroby
Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, stosowanie preparatu Sintrom jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Populacja pediatryczna
Nie ma wystarczających informacji z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania u dzieci.
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu SINTROM u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat)
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku może wymagać mniejszych dawek początkowych i podtrzymujących.Zaleca się szczególną uwagę i częstsze monitorowanie czasu protrombinowego i INR (patrz punkt 4.4).
Sposób podawania
Dawkę dobową należy zawsze przyjmować o tej samej porze dnia. Tabletkę należy połykać w całości, popijając szklanką wody.
04.3 Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne pochodne kumaryny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża.
• U kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji (patrz punkt 4.6 „Płodność, ciąża i laktacja”).
• Pacjenci niezdolni do współpracy i bez nadzoru, z czym wiąże się wysokie ryzyko nieprzestrzegania leczenia
Sintrom jest również przeciwwskazany we wszystkich stanach chorobowych, w których ryzyko krwawienia jest większe niż możliwa korzyść kliniczna, na przykład:
• skaza krwotoczna i/lub dyskrazja krwi;
• bezpośrednio przed lub po operacjach ośrodkowego układu nerwowego, a także operacjach okulistycznych i operacjach urazowych z dużym narażeniem tkanek;
• wrzód trawienny lub w przypadku wylewu z przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego lub układu oddechowego, a także w przypadku krwotoków naczyniowo-mózgowych, ostrego zapalenia osierdzia i wysięków osierdziowych oraz bakteryjnego zapalenia wsierdzia;
• ciężkie nadciśnienie;
• ciężka niewydolność wątroby (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania”);
• ciężka niewydolność nerek (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania”);
• zwiększona aktywność fibrynolityczna np. po operacjach płuc, prostaty, macicy iw ostrym zapaleniu trzustki;
• ciężka niewydolność krążenia z zastojem wątroby.
Preparatów Hypericum perforatum nie należy przyjmować jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi acenokumarol, ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia w osoczu i zmniejszenia skuteczności terapeutycznej acenokumarolu (patrz punkt 4.5).
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Podawanie produktu Sintrom w okresie laktacji wymaga ostrożności (patrz punkt 4.6).
Niewydolność wątroby
U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność, ponieważ synteza czynników krzepnięcia może być również zaburzona lub mogą występować zaburzenia czynności płytek krwi (patrz również punkty 4.2 i 5.1). Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Niewydolność nerek
Ze względu na możliwość kumulacji metabolitów w przypadku zaburzeń czynności nerek należy zachować ostrożność u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.1). Stosowanie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Niewydolność serca
W przypadku ciężkiej niewydolności serca należy stosować zmniejszony schemat dawkowania i częste monitorowanie laboratoryjne, ponieważ aktywacja lub gamma-karboksylacja czynników krzepnięcia może być zmniejszona w przypadku przekrwienia wątroby (patrz punkt 4.2). może być konieczne zwiększenie dawki.
Choroby hematologiczne
Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z rozpoznanym lub podejrzewanym niedoborem białka C lub białka S, ponieważ podawanie acenokumarolu wiązało się z martwicą tkanek (patrz punkt 4.8).
Populacja pediatryczna
Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań w populacji pediatrycznej, a optymalna dawka, bezpieczeństwo i skuteczność w tej populacji nie są znane.
Używaj u osób starszych
U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) zaleca się szczególną uwagę i częstsze monitorowanie czasu protrombinowego i INR (patrz punkt 4.2).
Ścisły nadzór medyczny jest wymagany w przypadkach, gdy stany lub choroby mogą zmniejszać wiązanie z białkami Sintrom, na przykład tyreotoksykoza, rak, choroba nerek, infekcja i stan zapalny.
Zaburzenia wchłaniania z przewodu pokarmowego mogą zmieniać działanie przeciwzakrzepowe leku Sintrom.
Podczas leczenia lekami przeciwzakrzepowymi wstrzyknięcia domięśniowe mogą powodować krwiaki i dlatego są przeciwwskazane. Wstrzyknięcia dożylne i podskórne nie prowadzą do takich powikłań.
Bieżące leczenie operacji diagnostycznych, stomatologicznych i chirurgicznych
Niektóre stomatologiczne lub chirurgiczne procedury diagnostyczne (angiografia, nakłucie lędźwiowe) mogą wymagać „przerwania lub modyfikacji dawki leczenia produktem SINTROM. Należy rozważyć ryzyko i korzyści w przypadku przerwania leczenia produktem SINTROM, nawet na krótki okres czasu. należy ustalić bezpośrednio przed każdą procedurą. U pacjentów poddawanych minimalnie inwazyjnym zabiegom, które wymagają antykoagulacji przed, w trakcie lub bezpośrednio po takich zabiegach, dostosowanie dawki SINTROM w celu utrzymania INR na najniższym poziomie z zakresu terapeutycznego może bezpiecznie pozwolić na utrzymanie dawki.” antykoagulacja.
Podczas leczenia preparatem Sintrom zaleca się, aby pacjenci mieli przy sobie kartę, która w razie wypadku ostrzega o trwającej terapii przeciwzakrzepowej.
Farmakogenetyka
Zmienność genetyczna, w szczególności w odniesieniu do genów kodujących białka CYP2C9 i VKORC1 może znacząco wpływać na dawkę acenokumarolu niezbędną do uzyskania pożądanego efektu klinicznego.Jeżeli związek z tymi polimorfizmami jest znany, należy zachować szczególną ostrożność (patrz również punkt 5.2).
Ważne informacje o niektórych substancjach pomocniczych
Sintrom zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Istnieje wiele możliwych interakcji między kumarynami i innymi lekami. Mechanizmy zaangażowane w takie interakcje obejmują: zaburzenia wchłaniania, hamowania lub indukcji enzymatycznego układu metabolicznego (głównie CYP2C9, patrz także punkt 5) oraz zmniejszoną dostępność witaminy K niezbędnej do gamma-karboksylacji czynników kompleksu protrombiny. należy pamiętać, że niektóre leki mogą wchodzić w interakcje z więcej niż jednym mechanizmem.Każda terapia może wiązać się z ryzykiem interakcji, chociaż nie wszystkie interakcje są znaczące.Dlatego konieczna jest uważna obserwacja i częste testy krzepnięcia (zwykle dwa razy w tygodniu) w przypadku przepisania jakiegokolwiek leku po raz pierwszy w skojarzeniu z Sintromem lub w przypadku odstawienia jednocześnie stosowanego leku.
Interakcje, w przypadku których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane
Wpływ innych leków na acenokumarol
Następujące leki nasilają działanie przeciwzakrzepowe acenokumarolu i (lub) zmieniają hemostazę, a tym samym zwiększają ryzyko krwawienia:
• Leki przeciwzakrzepowe (dotyczące stosowania heparyny w sytuacjach wymagających szybkiej antykoagulacji, patrz punkt 4.2)
• Leki przeciwpłytkowe
• Trombolityki
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Nie zaleca się zatem stosowania leku Sintrom związanego z tymi substancjami.W przypadku stosowania w połączeniu z tymi lekami należy częściej wykonywać badania krzepnięcia.
Interakcje do rozważenia
Następujące leki mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe acenokumarolu:
allopurynol, sterydy anaboliczne, androgeny, środki antyarytmiczne (takie jak amiodaron, chinidyna, propafenon), leki przeciwbakteryjne (takie jak klindamycyna, penicyliny, cefalosporyny II i III generacji, chloramfenikol, makrolidy, fluorochinolony, neomycyna, tetracykliny, etacynoamidy), pochodne imidazolu (np. metronidazol, a także mikonazol podawany miejscowo), paracetamol, statyny, sulfonamidy, w tym kotrimoksazol (= sulfametoksazol + trimetoprim), sulfonylomoczniki (takie jak tolbutamid i chlorpropamid), hormony), tamdoloksyfen, trama inhibitory pompy, środki prokinetyczne (cyzapryd, leki zobojętniające sok żołądkowy (wodorotlenek magnezu) i wiloksazyna, 5-fluorouracyl i analogi, witamina E, kortykosteroidy (takie jak deksametazon, metyloprednizolon, prednizon).
Antybiotyki o szerokim spektrum działania mogą nasilać działanie acenokumarolu poprzez zmniejszenie flory jelitowej produkującej witaminę K.
Następujące leki mogą osłabiać działanie przeciwzakrzepowe acenokumarolu: aminoglutetymid, leki przeciwnowotworowe (azatiopryna, 6-merkaptopuryna), barbiturany, karbamazepina, cholestyramina (patrz punkt 4.9), inhibitory proteazy HIV, gryzeofulwina, doustne środki antykoncepcyjne, tampicyny, leki moczopędne
Ponieważ nie można przewidzieć ciężkości ani pierwszych objawów interakcji, pacjenci przyjmujący Sintrom, zwłaszcza z dysfunkcją wątroby, powinni ograniczyć spożywanie alkoholu.
Wpływ acenokumarolu na inne leki
Podczas jednoczesnego leczenia pochodnymi hydantoiny (takimi jak fenytoina) stężenie hydantoiny w surowicy może się zwiększyć.
Podczas jednoczesnego leczenia pochodnymi sulfonylomocznika może nasilać się hipoglikemiczne działanie tych leków.
Interakcje z CYP450
Niektóre izoenzymy CYP450 biorą udział w metabolizmie acenokumarolu, dlatego:
• Inhibitory CYP2C9 mogą potencjalnie nasilać działanie (podwyższony INR) acenokumarolu poprzez zwiększenie ekspozycji na acenokumarol.
• Induktory CYP2C9, 2C19 i/lub 3A4 mogą potencjalnie zmniejszać działanie (niższe INR) acenokumarolu poprzez zmniejszenie ekspozycji na acenokumarol.
Składniki diety bogate w witaminę K.
Składniki diety bogate w witaminę K mogą antagonizować działanie acenokumarolu.
Niektóre preparaty ziołowe przyjmowane samodzielnie mogą powodować krwawienie (na przykład czosnek i miłorząb dwuklapowy) i mogą mieć właściwości przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe i/lub fibrynolityczne.Oczekuje się, że efekty te będą się sumować z działaniem przeciwzakrzepowym SINTROM.. I odwrotnie, niektóre produkty ziołowe może osłabiać działanie SINTROM (np. koenzym Q10, ziele dziurawca, żeń-szeń) Niektóre preparaty ziołowe i pokarmy mogą wchodzić w interakcje z SINTROM poprzez interakcje z CYP450 (np. echinacea, sok grejpfrutowy, miłorząb, hydrast, ziele dziurawca) .
Odpowiedź pacjenta powinna być monitorowana za pomocą dalszych oznaczeń INR, jeśli jakikolwiek preparat ziołowy zostanie rozpoczęty lub zatrzymany.
Niektóre preparaty ziołowe, które mogą wpływać na krzepnięcie, wymieniono poniżej w celach informacyjnych, chociaż ta lista nie powinna być uważana za wyczerpującą. Wiele preparatów ziołowych ma kilka nazw zwyczajowych i naukowych. Najbardziej znane nazwy zwyczajowe preparatów ziołowych podano poniżej.
a Zawiera kumaryny, ma właściwości przeciwpłytkowe i może mieć właściwości koagulujące ze względu na możliwą zawartość witaminy K.
b Zawiera kumaryny i salicylany.
c Zawiera kumaryny i ma właściwości fibrynolityczne.
d Zawiera kumaryny i ma właściwości przeciwpłytkowe.
e Ma właściwości przeciwpłytkowe i fibrynolityczne.
ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)
Skuteczność terapeutyczną acenokumarolu można zmniejszyć przez jednoczesne podawanie preparatów na bazie ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), co jest spowodowane indukowaniem przez te preparaty enzymów odpowiedzialnych za metabolizm leków, których dlatego nie wolno podawać. jednocześnie z acenokumarolem. Efekt indukcji może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po zaprzestaniu leczenia produktami Hypericum perforatum.
Jeśli pacjent przyjmuje produkty Hypericum perforatum jednocześnie z acenokumarolem, należy monitorować wartości INR i przerwać leczenie tym ostatnim.
Uważnie monitoruj wartości INR, ponieważ mogą one wzrosnąć po zatrzymaniu Hypericum perforatum. Może być konieczne dostosowanie dawki acenokumarolu.
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Sintrom, podobnie jak inne pochodne kumaryny, może być związany z wrodzonymi wadami rozwojowymi zarodka.Dlatego Sintrom jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3) lub u kobiet, które mogą zajść w ciążę.Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem Sintrom.
Ciąża
Sintrom przenika do mleka matki, ilości są ograniczone. Decyzję o karmieniu piersią należy podejmować ostrożnie i przed zaleceniem karmienia piersią mogą obejmować testy krzepnięcia i ocenę poziomu witaminy K u niemowląt. Kobiety karmiące piersią leczone preparatem Sintrom powinny być ściśle monitorowane, aby upewnić się, że zalecane wartości PT / INR nie są przekroczone.
Podczas karmienia piersią noworodkowi należy podawać 1 mg witaminy K1 na tydzień w celach profilaktycznych.
Płodność
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania preparatu Sintrom i jego wpływu na płodność u ludzi.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Sintrom nie ma znanego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak zaleca się pacjentom posiadanie przy sobie zaświadczenia o aktualnie prowadzonej terapii przeciwzakrzepowej w celu poinformowania ratowników w razie wypadku.
04.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane (Tabela 2) wymieniono według klasyfikacji układów i narządów w MedDRA. W obrębie każdej klasy układowo-narządowej działania niepożądane uszeregowano według częstości, przy czym najczęstsze działania jako pierwsze W każdej grupie częstości działania niepożądane przedstawiono według malejącego nasilenia. Ponadto dla każdego działania niepożądanego podano odpowiednią kategorię częstości, stosując następującą konwencję (CIOMS III): bardzo często: (≥ 1/10); często (≥ 1/100 -
Krwotoki
Krwawienia w różnych częściach ciała są najczęściej zgłaszanymi powikłaniami po zastosowaniu leku Sintrom i są związane z dawką, wiekiem pacjenta i rodzajem choroby podstawowej (ale nie z czasem trwania leczenia).
Tabela 2
* zwykle związany z wrodzonym niedoborem białka C lub jego kofaktora białka S
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego są proszone o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania. „adres https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse".
04.9 Przedawkowanie
Chociaż pojedyncze dawki, nawet bardzo wysokie, na ogół nie są niebezpieczne, kliniczne objawy przedawkowania mogą wystąpić podczas długotrwałego stosowania wyższych dawek dobowych niż jest to konieczne do leczenia.
Symptomy i objawy
Indywidualna wrażliwość pacjenta na doustne leki przeciwzakrzepowe, stopień przedawkowania i czas trwania leczenia wpływają na manifestację i nasilenie skutków.
Najważniejszą manifestacją obrazu klinicznego są krwotoki w różnych narządach. Mogą przybierać postać krwawienia skórnego (80%), krwiomoczu (52%), krwawienia z nosa, krwawych wymiotów, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwawienia z pochwy, stawów, krwiaka, krwawienia dziąseł.
Dodatkowe objawy to tachykardia, niedociśnienie, zaburzenia krążenia spowodowane utratą krwi, nudności, wymioty, biegunka i ból brzucha.
Badania laboratoryjne ujawniają niezwykle wysoką wartość PT/INR, wyraźne wydłużenie czasu rekalcyfikacji lub protrombinowego oraz zmiany w gamma-karboksylacji czynników II, VII, IX i X.
Leczenie
Konieczność lub celowość leczenia syropem z ipekaku, płukania żołądka w połączeniu z węglem aktywowanym i podawania cholestyraminy budzi kontrowersje.Korzyści z tych metod leczenia w odniesieniu do ryzyka krwawienia należy rozważyć u każdego pacjenta.
Środki nadzwyczajne i wsparcia
W przypadku silnego krwawienia, przy dowolnym poziomie INR, czynniki krzepnięcia można przywrócić do normalnych wartości poprzez podanie świeżej krwi pełnej lub zamrożonych koncentratów osocza, koncentratu kompleksu protrombiny lub rekombinowanego czynnika VIIa uzupełnionego witaminą K1.
Antidotum
Witamina K1 (fitomenadion) może przeciwdziałać hamującemu działaniu Sintromu na gamma-karboksylację wątrobowych czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K w ciągu 3-5 godzin.
W przypadku krwawienia nieistotnego klinicznie (INR
W przypadku wysokiego INR (INR 4,5-9) przy nieznacznym krwawieniu należy pominąć jedną lub dwie dawki Sintromu i podać doustnie 1-2,5 mg witaminy K1, zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.
W przypadku wysokiego INR (INR > 9) z nieistotnym krwawieniem należy przerwać terapię Sintrom i podać doustnie 2,5-5 mg witaminy K1.
W przypadku stwierdzenia znacznego krwawienia (na dowolnym poziomie INR) należy przerwać terapię Sintrom i bardzo powoli wstrzyknąć dożylnie 5-10 mg witaminy K1 (z szybkością nieprzekraczającą 1 mg/minutę). W przypadku krwawienia Sintrom można ponownie podać, gdy INR znajduje się w zakresie określonym przedrostkiem.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe. Antagoniści witaminy K.
Kod ATC: B01AA07
Acenokumarol, substancja czynna preparatu Sintrom, jest pochodną kumaryny i działa jako antagonista witaminy K. Antagoniści witaminy K wywierają działanie przeciwzakrzepowe poprzez hamowanie reduktazy epoksydowej witaminy K, a w konsekwencji zmniejszenie gamma-karboksylacji niektórych cząsteczki kwasu glutaminowego zlokalizowane w różnych miejscach w pobliżu obu końców czynników krzepnięcia II (protrombiny), VII, IX i X, a także białka C lub jego kofaktora białka S. Ta gamma-karboksylacja ma istotny związek z interakcjami pomiędzy wyżej wymienionymi czynniki krzepnięcia i jony wapnia Bez tej reakcji krzepnięcie krwi nie może się rozpocząć.
W oparciu o dawkę początkową, acenokumarol powoduje wydłużenie PT/INR w ciągu około 36-72 h. Po przerwaniu leczenia PT/INR na ogół wraca do normy po kilku dniach.
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Acenokumarol, racemiczna mieszanina optycznych enancjomerów R (+) i S (-), jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym; co najmniej 60% dawki staje się dostępne ogólnoustrojowo. Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg maksymalne stężenie w osoczu osiąga 0,3 ± 0,05 μg/ml w ciągu 1 do 3 godzin Maksymalne stężenia w osoczu i pola pod krzywą stężenia we krwi (AUC) są proporcjonalne do dawki w zakresie 8-16 mg.
Stężenia w osoczu pomiędzy poszczególnymi pacjentami różnią się w taki sposób, że nie można ustalić korelacji między dawką, stężeniem acenokumarolu w osoczu i mierzalnym poziomem protrombiny.
Dystrybucja
Większość podanej dawki jest dystrybuowana do frakcji osocza krwi, gdzie 98,7% wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami.Pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,16-0,18 l/kg na litr. "R (+) enancjomer i 0,22 -0,34 L/kg dla enancjomeru S (-).
Acenokumarol przenika do mleka matki, ale tylko w bardzo małych ilościach, których nie można wykryć powszechnie stosowanymi metodami analitycznymi.Przenika również przez barierę łożyskową (patrz punkt 4.6).
Biotransformacja / Metabolizm
Acenokumarol jest intensywnie metabolizowany.Głównymi metabolitami są 6- i 7-hydroksylany obu enancjomerów acenokumarolu, a głównym katalizatorem tworzenia tych 4 metabolitów jest cytochrom P450 2C9. CYP1A2 i CYP2C19 są innymi enzymami biorącymi udział w metabolizmie. -acenokumarol.W wyniku redukcji grupy ketonowej powstają dwa różne metabolity alkoholowe.Aminowy metabolit jest otrzymywany przez redukcję grupy nitrowej.Wszystkie te metabolity są farmakologicznie nieaktywne u ludzi, podczas gdy są aktywne w modelu zwierzęcym. Zmienność związana z CYP2C9 stanowi 14% międzyosobniczej zmienności w odpowiedzi farmakodynamicznej na acenokumarol.
Eliminacja
Acenokumarol jest eliminowany z osocza z okresem półtrwania 8-11 h. Po podaniu doustnym pozorny klirens osoczowy wynosi około 3,65 l / h. Całkowity klirens osoczowy enancjomeru R (+), który ma znacznie większą aktywność przeciwzakrzepową, jest niższy . niż enancjomer S (-).
Tylko 0,12-0,18% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.Skumulowane wydalanie metabolitów i niezmienionej substancji czynnej w ciągu jednego tygodnia odpowiada 60% dawki w moczu i 29% dawki w stolcu.
Populacje specjalne
Starsi pacjenci
W jednym badaniu większe stężenia acenokumarolu w osoczu (które powodowały określone poziomy protrombiny) obserwowano u pacjentów w wieku powyżej 70 lat po tej samej dawce dobowej niż u młodszych pacjentów.
Niewydolność nerek
Brak dostępnych informacji na temat farmakokinetyki klinicznej acenokumarolu w niewydolności nerek.Na podstawie wydalania acenokumarolu z moczem nie można wykluczyć możliwości akumulacji metabolitów w przypadku zaburzenia czynności nerek. Dlatego stosowanie acenokumarolu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i należy zachować ostrożność u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).
Niewydolność wątroby
Brak dostępnych informacji dotyczących farmakokinetyki klinicznej acenokumarolu w niewydolności wątroby.W oparciu o metabolizm acenokumarolu i możliwe zmniejszenie aktywności enzymów, klirens CYP2C9, CYP1A2 i CYP3A4 jest prawdopodobnie zmniejszony, dlatego stosowanie acenokumarolu u pacjentów jest przeciwwskazane. z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy zachować ostrożność u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).
Pochodzenie etniczne
Układy enzymatyczne CYP2C9 są wyrażane polimorficznie, a ich częstość jest różna w populacji.U osób rasy kaukaskiej częstość występowania CYP2C9*2 i CYP2C9*3 wynosi odpowiednio 12 i 8%.U pacjentów z co najmniej jednym wariantem tych alleli CYP2C9 występuje obniżona klirens acenokumarolu U pacjentów afrykańskich częstość alleli CYP2C9*2 i CYP2C9*3 jest, odpowiednio, 1-4% i 0,5-2,3% niższa niż u osób rasy kaukaskiej. odpowiednio dla CYP2C9*2 i CYP2C9*3.
Dawka podtrzymująca acenokumarolu różni się w zależności od genotypu.
Szczegółowe informacje o średniej i medianie dawki podtrzymującej na podstawie genotypu CYP2C9 przedstawiono w poniższej tabeli:
Tabela 3 – Dawka podtrzymująca acenokumarolu zgodnie z genotypem CYP2C9
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność
Po podaniu pojedynczej dawki doustnej i/lub dożylnej acenokumarol wykazywał łagodny stopień toksyczności u myszy, szczurów i królików, natomiast u psów – wysoką toksyczność ostrą po podaniu doustnym.
W badaniach po podaniu wielokrotnym głównym narządem docelowym dla toksyczności pochodnych kumaryny, w tym acenokumarolu, była wątroba.Farmakologicznie nadmierne podawanie tych substancji może powodować krwawienie.
Toksyczność reprodukcyjna i teratogenność
Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z acenokumarolem. Jednak interferencja łożyskowa i przezłożyskowa z czynnikami krzepnięcia zależnymi od witaminy K może prowadzić do wad rozwojowych zarodka lub płodu oraz krwotoków u noworodków, zarówno zwierząt, jak i ludzi (patrz punkt 4.6).
Mutageneza
W badaniach in vitro przeprowadzonych na liniach komórek bakteryjnych lub ssaczych, w tym w teście naprawy DNA w hepatocytach szczura, acenokumarol i jego metabolity nie wywoływały żadnego działania mutagennego.Badanie in vitro na ludzkich limfocytach wykazało łagodne działanie mutagenne.Jednak w tym doświadczeniu , skuteczne stężenia acenokumarolu wynoszące ≥ 188 i ≥ 250 mcg/ml (odpowiednio w obecności i bez aktywacji metabolicznej) były 500 do 1000 razy wyższe niż stężenia określone w ludzkim osoczu po podaniu leku.
Karcynogeneza
Nie przeprowadzono badań rakotwórczości na zwierzętach z acenokumarolem. Kumaryna wywoływała zwiększoną częstość występowania guzów płuc i łagodnych guzów wątroby u myszy oraz guzów wątroby i łagodnych guzów nerek u szczurów Wiadomo, że guzy wątroby u szczurów i guzy u myszy są związane z gatunkowymi szlakami metabolicznymi.
Wiadomo, że hepatotoksyczność kumaryny i jej pochodnych u szczurów jest związana z indukcją enzymów i że biotransformacja kumaryny i/lub jej metabolitów jest charakterystyczna dla tego gatunku gryzoni. Guzy nerek obserwowane u samców myszy są uważane za skutki specyficzne dla gatunku.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Sintrom 1 mg tabletki: bezwodna krzemionka koloidalna; hypromeloza; monohydrat laktozy; stearynian magnezu; skrobia kukurydziana; talk.
Sintrom 4 mg tabletki: bezwodna krzemionka koloidalna; monohydrat laktozy; stearynian magnezu; skrobia kukurydziana; preżelatynizowana skrobia kukurydziana.
06.2 Niezgodność
Brak specjalnych instrukcji.
06.3 Okres ważności
Sintrom 1 mg tabletki: 3 lata
Sintrom 4 mg tabletki: 5 lat
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Nietoksyczny nieprzezroczysty blister z PVC (lub PVC / PE / PVDC)
Sintrom 1 mg tabletki: 20 i 100 tabletek
Sintrom 4 mg tabletki: 20 czterokrotnie podzielnych tabletek
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Novartis Farma S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Sintrom 1 mg tabletki - 20 tabletek - A.I.C.: 011782024
Sintrom 1 mg tabletki - 100 tabletek - A.I.C.: 011782036
Sintrom 4 mg tabletki - 20 tabletek - A.I.C.: 011782012
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Sintrom 1 mg tabletki Autoryzacja: 31.10.1994 Odnowienie: 01.06.2010
Sintrom 4 mg tabletki Autoryzacja: 6.11.1956 Odnowienie: 01.06.2010
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
Ustalenie AIFA z lutego 2015 r.
