Składniki aktywne: Rytuksymab
MabThera 1400 mg roztwór do wstrzykiwań podskórnych
Ulotki informacyjne produktu Mabthera są dostępne dla wielkości opakowań:- MabThera 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
- MabThera 500 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
- MabThera 1400 mg roztwór do wstrzykiwań podskórnych
Wskazania Dlaczego stosuje się produkt Mabthera? Po co to jest?
Co to jest MabThera
MabThera zawiera substancję czynną „rytuksymab”, rodzaj białka zwanego „przeciwciałem monoklonalnym”. Rytuksymab wiąże się z powierzchnią białych krwinek zwanych „limfocytami B”. Kiedy rytuksymab wiąże się z powierzchnią tych komórek, powoduje ich śmierć.
MabThera jest dostępny jako lek do wlewu kroplowego (MabThera 100 mg lub MabThera 500 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) oraz jako lek do wstrzykiwań pod skórę (MabThera 1400 mg, roztwór do wstrzykiwań podskórnych).
W jakim celu stosuje się MabThera
MabThera stosuje się w leczeniu chłoniaka nieziarniczego u osób dorosłych,
- choroba tkanki limfatycznej (będącej częścią układu odpornościowego), która atakuje rodzaj białych krwinek zwanych limfocytami B.
Lek MabThera można podawać samodzielnie lub z innymi lekami („chemioterapia”).
Na początku leczenia lek MabThera będzie zawsze podawany w kroplówce (infuzja dożylna).
Następnie lek MabThera zostanie podany we wstrzyknięciu pod skórę. Lekarz zdecyduje, kiedy rozpocząć wstrzykiwanie leku MabThera.
Po zakończeniu wstępnego leczenia, u pacjentów, u których terapia okaże się skuteczna, MabThera może być stosowana jako leczenie podtrzymujące przez 2 lata.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować preparatu Mabthera
Nie należy przyjmować leku MabThera:
- jeśli pacjent ma uczulenie na rytuksymab, inne białka podobne do rytuksymabu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6);
- jeśli pacjent ma uczulenie na hialuronidazę (enzym, który pomaga zwiększyć wchłanianie wstrzykniętej substancji czynnej),
- jeśli masz „trwającą ciężką aktywną infekcję,
- jeśli masz słaby układ odpornościowy.
Nie należy przyjmować leku MabThera, jeśli wystąpi którykolwiek z wyżej wymienionych przypadków. W razie wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką przed podaniem leku MabThera.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Mabthera
Przed zastosowaniem leku MabThera należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką:
- jeśli uważasz, że masz „zapalenie wątroby” lub miałeś je w przeszłości, ponieważ w niektórych przypadkach lek MabThera może spowodować reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B, co w bardzo rzadkich przypadkach może być śmiertelne. lekarzowi pod kątem objawów tej infekcji;
- jeśli u pacjenta kiedykolwiek występowała choroba serca (np. dusznica bolesna, kołatanie serca lub niewydolność serca) lub miał problemy z oddychaniem.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta lub jeśli nie ma pewności, przed podaniem leku MabThera należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. Lekarz może zwrócić szczególną uwagę na pacjenta podczas przyjmowania leku MabThera.
Dzieci i młodzież
Osoby w wieku poniżej 18 lat powinny porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką przed podaniem tego leku, ponieważ niewiele jest dostępnych informacji na temat stosowania leku MabThera u dzieci i młodzieży.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Mabthera?
Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować inne leki, w tym leki bez recepty i leki ziołowe, ponieważ MabThera może wpływać na sposób działania innych leków, które mogą zakłócać działanie leku MabThera.
W szczególności powiedz swojemu lekarzowi:
- jeśli pacjent przyjmuje leki na nadciśnienie. Możesz zostać poproszony o zaprzestanie przyjmowania leku na 12 godzin przed podaniem leku MabThera, ponieważ u niektórych osób podczas przyjmowania tego leku wystąpił spadek ciśnienia krwi;
- jeśli pacjent kiedykolwiek przyjmował leki wpływające na układ odpornościowy, takie jak chemioterapia lub leki immunosupresyjne.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta lub jeśli nie masz pewności, przed podaniem leku MabThera należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży, podejrzewa, że może być w ciąży lub planuje zajść w ciążę, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce, ponieważ MabThera może przenikać przez łożysko i wpływać na dziecko. aw ciągu 12 miesięcy po ostatnim leczeniu lekiem MabThera będziesz musiała stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Nie należy karmić piersią podczas leczenia lekiem MabThera ani przez 12 miesięcy po ostatnim leczeniu lekiem MabThera, ponieważ MabThera może przenikać do mleka matki.
Prowadzenie i używanie maszyn
Nie wiadomo, czy MabThera wpłynie na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania narzędzi lub maszyn.
Dawkowanie i sposób użycia Jak stosować lek Mabthera: Dawkowanie
Jak jest podawany
Lek MabThera zostanie podany pacjentowi przez lekarza lub pielęgniarkę mającą doświadczenie w stosowaniu tego leczenia, które będą ściśle monitorować pacjenta podczas podawania leku w przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.
Na początku leczenia lek MabThera będzie zawsze podawany w kroplówce (infuzja dożylna).
Następnie lek MabThera zostanie podany we wstrzyknięciu pod skórę. (wstrzyknięcie podskórne) trwające około 5 minut.
Lekarz zdecyduje, kiedy rozpocząć wstrzyknięcia leku MabThera.
Wstrzyknięcie pod skórę wykonuje się w okolicy żołądka, a nie gdzie indziej w ciele, omijając obszary, w których skóra jest zaczerwieniona, posiniaczona, wrażliwa lub twarda, lub gdzie występują znamiona lub blizny.
Leki podawane przed każdym podaniem leku MabThera
Przed podaniem leku MabThera pacjent otrzyma inne leki (premedykację), aby zapobiec lub zmniejszyć możliwe działania niepożądane. Jak często i jak często będziesz otrzymywać leczenie
- MabThera zostanie Ci podana tego samego dnia co chemioterapia. Zwykle podaje się to co 3 tygodnie do 8 razy.
- Jeśli pacjent dobrze zareaguje na leczenie, lek MabThera może być podawany jako leczenie podtrzymujące co 2 do 3 miesięcy przez dwa lata.Lekarz może to zmienić w zależności od odpowiedzi na lek.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne leku Mabthera
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Większość działań niepożądanych jest łagodna lub umiarkowana, ale w niektórych przypadkach mogą być ciężkie i wymagać leczenia. Rzadko niektóre z tych reakcji były śmiertelne.
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia leku
Wielu pacjentów odczuwa pewne miejscowe działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia leku MabThera. Należą do nich: ból, obrzęk, zasinienie, krwawienie, zaczerwienienie skóry, swędzenie i wysypka.
Lekarz może podjąć decyzję o przerwaniu leczenia lekiem MabThera, jeśli reakcje te są ciężkie.
Infekcje
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy zakażenia, w tym:
- gorączka, kaszel, ból gardła, pieczenie podczas oddawania moczu, omdlenie lub złe samopoczucie;
- utrata pamięci, zaburzenia myślenia, trudności w chodzeniu lub utrata wzroku. Może to być spowodowane bardzo rzadkim i ciężkim zakażeniem mózgu, które zakończyło się zgonem (postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia lub PML).
Podczas leczenia lekiem MabThera mogą łatwiej rozwinąć się infekcje. Często są to przeziębienia, ale zdarzały się przypadki zapalenia płuc lub infekcji dróg moczowych. Te infekcje są wymienione w sekcji „Inne skutki uboczne”.
Inne skutki uboczne obejmują:
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- infekcje bakteryjne lub infekcje wirusowe, zapalenie oskrzeli
- mała liczba białych krwinek, z gorączką lub bez, lub płytek krwi
- złe samopoczucie (nudności)
- obszary łysienia na skórze głowy, dreszcze, ból głowy
- obniżona odporność immunologiczna – ze względu na niższy poziom przeciwciał we krwi zwanych „immunoglobulinami” (IgG), które pomagają organizmowi chronić się przed infekcjami.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 osób):
- infekcje krwi (posocznica), zapalenie płuc, półpasiec, przeziębienia, infekcje oskrzeli, infekcje grzybicze, infekcje niewiadomego pochodzenia, zapalenie zatok, zapalenie wątroby typu B
- mała liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość) i wszystkich krwinek
- reakcje alergiczne (nadwrażliwość)
- wysokie stężenie cukru we krwi, utrata masy ciała, obrzęk twarzy i ciała, zwiększone stężenie enzymu LDH we krwi, małe stężenie wapnia we krwi
- nieprawidłowe odczucia skórne, takie jak drętwienie, mrowienie, kłucie, pieczenie, uczucie rozciągnięcia skóry, osłabienie czucia dotyku
- uczucie niepokoju, trudności z zasypianiem
- zaczerwienienie twarzy i innych obszarów skóry w wyniku rozszerzenia naczyń krwionośnych
- zawroty głowy, niepokój
- zwiększona produkcja łez, problemy z kanalikiem łzowym, zapalenie oka (zapalenie spojówek)
- dzwonienie w uszach, ból w uszach
- problemy z sercem, takie jak zawał serca, szybkie lub nieregularne bicie serca;
- wysokie lub niskie ciśnienie krwi (obniżenie ciśnienia krwi, zwłaszcza podczas wstawania)
- skurcze mięśni dróg oddechowych powodujące świszczący oddech (skurcz oskrzeli), stan zapalny, podrażnienie płuc, gardła lub zatok, świszczący oddech, katar
- wymioty, biegunka, ból brzucha, podrażnienie lub owrzodzenie gardła i jamy ustnej, trudności w połykaniu, zaparcia, niestrawność
- trudności w przyjmowaniu pokarmu, niewystarczające spożycie pokarmu skutkujące utratą masy ciała
- pokrzywka, wzmożone pocenie się, nocne poty
- problemy z mięśniami, takie jak usztywnienie mięśni, ból mięśni lub stawów, ból pleców i szyi
- ból nowotworowy
- ogólne uczucie zmęczenia i złego samopoczucia, drżenie, objawy grypy
- niewydolność wielonarządowa.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 osób):
- problemy z krzepnięciem krwi, zmniejszona produkcja czerwonych krwinek i zwiększone niszczenie czerwonych krwinek (niedokrwistość hemolityczna aplastyczna), obrzęk lub powiększenie węzłów chłonnych
- obniżony nastrój i utrata zainteresowania lub przyjemności z codziennych czynności, nerwowość
- problemy ze zmysłem smaku, takie jak zmiany smaku
- problemy z sercem, takie jak zmniejszona częstość akcji serca lub ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa)
- astma, niedostateczny dopływ tlenu do narządów ciała
- wzdęcia w żołądku.
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 000 osób):
- przejściowy wzrost niektórych rodzajów przeciwciał we krwi (zwanych immunoglobulinami – IgM), zmiany chemiczne we krwi spowodowane rozpadem martwych komórek nowotworowych
- uszkodzenie nerwów rąk i nóg, paraliż twarzy
- niewydolność serca
- stany zapalne naczyń krwionośnych, w tym wywołujących objawy skórne
- niewydolność oddechowa
- uszkodzenie ściany przewodu pokarmowego (perforacja)
- poważne problemy skórne z pęcherzami, które mogą być śmiertelne;
- niewydolność nerek.
- ciężka utrata wzroku (objaw uszkodzenia nerwu czaszkowego).
Nieznana (częstość występowania tych działań niepożądanych nie jest znana):
- opóźniona redukcja białych krwinek
- zmniejszenie liczby płytek krwi bezpośrednio po infuzji – jest odwracalne, ale w rzadkich przypadkach może być śmiertelne
- utrata słuchu, utrata innych zmysłów.
MabThera może również powodować różnice w wynikach badań laboratoryjnych zaleconych przez lekarza.
Jeśli pacjent przyjmuje lek MabThera razem z innymi lekami, niektóre działania niepożądane mogą być spowodowane przez inne leki.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.Można również zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. działania niepożądane, którym możesz pomóc dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać.
Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Co zawiera lek MabThera 1400 mg roztwór do wstrzykiwań podskórnych
- Substancją czynną jest rytuksymab. Każda fiolka zawiera 1400 mg / 11,7 ml rytuksymabu. Każdy ml zawiera 120 mg rytuksymabu.
- Pozostałe składniki to rekombinowana hialuronidaza ludzka (rHuPH20), L-histydyna, jednowodny chlorowodorek L-histydyny, α, α-trehaloza dwuwodna, L-metionina, polisorbat 80, woda do wstrzykiwań.
Jak wygląda MabThera 1400 mg roztwór do wstrzykiwań podskórnych i co zawiera opakowanie
MabThera jest gotowym do użycia, przezroczystym lub opalizującym, bezbarwnym lub żółtawym płynem, dostarczanym jako roztwór do wstrzykiwań podskórnych w przezroczystej szklanej fiolce z korkiem z gumy butylowej z aluminiowym zamknięciem i plastikowym różowym krążkiem typu flip-off. .
Każda fiolka zawiera 1400 mg / 11,7 ml rytuksymabu. Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
MABTHERA 1400 MG ROZTWÓR DO WSTRZYKANIA PODSKÓRNEGO
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każdy ml zawiera 120 mg rytuksymabu.
Każda fiolka zawiera 1400 mg / 11,7 ml rytuksymabu.
Rytuksymab jest chimerycznym mysio/ludzkim przeciwciałem monoklonalnym otrzymanym technikami inżynierii genetycznej, składającym się z przeciwciała „glikozylowanej immunoglobuliny z regionami stałymi IgG1 pochodzenia ludzkiego oraz z sekwencjami regionu zmiennego łańcucha lekkiego i łańcucha ciężkiego pochodzenia mysiego. L”. jest wytwarzany przy użyciu zawiesinowej hodowli komórek ssaków (jajnik chomika chińskiego) i oczyszczany metodą chromatografii afinicznej i wymiany jonowej, w tym określonych procedur inaktywacji i usuwania wirusów.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Roztwór do wstrzykiwań.
Płyn przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do żółtawego.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Preparat MabThera w postaci podskórnej jest wskazany u dorosłych w: leczenie chłoniaka nieziarniczego (NHL):
MabThera jest wskazana w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem grudkowym w stadium III-IV w skojarzeniu z chemioterapią.
Terapia podtrzymująca MabThera jest wskazana w leczeniu pacjentów z chłoniakiem grudkowym reagujących na leczenie indukcyjne.
MabThera jest wskazana w leczeniu pacjentów z rozlanym chłoniakiem nieziarniczym z dużych komórek B CD20-dodatnich w skojarzeniu z chemioterapią CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Produkt MabThera należy podawać pod ścisłym nadzorem doświadczonego pracownika służby zdrowia oraz w środowisku, w którym sprzęt do resuscytacji jest łatwo dostępny (patrz punkt 4.4).
Premedykację lekiem przeciwgorączkowym i lekiem przeciwhistaminowym, na przykład paracetamolem i difenhydraminą, należy zawsze zastosować przed każdym podaniem produktu MabThera.
Należy rozważyć premedykację glikokortykosteroidami, jeśli produkt MabThera nie jest podawany w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroidy w leczeniu chłoniaka nieziarniczego.
Dawkowanie
Zalecana dawka preparatu MabThera w postaci podskórnej do leczenia pacjentów dorosłych to 1400 mg podawane w postaci wstrzyknięcia podskórnego o ustalonej dawce, niezależnie od powierzchni ciała pacjenta.
Przed rozpoczęciem wstrzyknięć podskórnych produktu MabThera wszyscy pacjenci powinni zawsze otrzymać wcześniej pełną dawkę produktu MabThera we wlewie dożylnym w postaci preparatu MabThera do podawania dożylnego (patrz punkt 4.4).
W przypadku, gdy pacjenci nie mogą być leczeni pełną dawką produktu MabThera we wlewie dożylnym przed przejściem na inną postać, będą musieli kontynuować kolejne kursy leczenia preparatem MabThera w postaci dożylnej do momentu skutecznego podania pełnej dawki dożylnie.
Dlatego zmiana na preparat MabThera w postaci podskórnej może nastąpić dopiero w drugim lub kolejnych cyklach leczenia.
Ważne jest, aby sprawdzić informacje na etykietach leków, aby upewnić się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać (dożylna lub podskórna) zgodnie z zaleceniami.
Preparat MabThera w postaci podskórnej nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i należy go podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym.
grudkowy chłoniak nieziarniczy
Terapia stowarzyszeniowa
Zalecana dawka produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym wcześniej nieleczonych lub nawrotowych/opornych na leczenie pacjentów z chłoniakiem grudkowym jest następująca: pierwszy kurs z preparatem MabThera w postaci dożylnej 375 mg/m2 powierzchni ciała, a następnie kolejne kursy z preparatem MabThera w postaci wstrzyknięcia podskórnego w stałej dawce 1400 mg na cykl przez maksymalnie 8 cykli.
Produkt MabThera należy podawać w 1. dniu każdego cyklu chemioterapii, po podaniu glukokortykoidowego składnika chemioterapii, jeśli dotyczy.
Terapia podtrzymująca
• Wcześniej nieleczony chłoniak grudkowy
Zalecana dawka preparatu MabThera w postaci podskórnej stosowanej jako leczenie podtrzymujące u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem grudkowym, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie indukcyjne, jest następująca:
1400 mg raz na 2 miesiące (począwszy 2 miesiące po ostatniej dawce terapii indukcyjnej) do progresji choroby lub do dwóch lat.
• Nawrotowy/oporny na leczenie chłoniak grudkowy
Zalecana dawka preparatu MabThera w postaci podskórnej stosowanej jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie indukcyjne, jest następująca:
1400 mg raz na 3 miesiące (począwszy 3 miesiące po ostatniej dawce terapii indukcyjnej) do progresji choroby lub do dwóch lat.
Rozlany chłoniak nieziarniczy z dużych limfocytów B
MabThera musi być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią CHOP. Zalecana dawka jest następująca: pierwszy cykl MabThera w postaci dożylnej 375 mg/m2 powierzchni ciała, a następnie kolejne cykle z preparatem MabThera w postaci podskórnej wstrzykiwanej w stałej dawce 1400 mg na cykl. Łącznie: 8 cykli.
Produkt MabThera podaje się w 1. dniu każdego cyklu chemioterapii po dożylnym wlewie glikokortykoidowego składnika chemioterapii CHOP.
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu MabThera w połączeniu z innymi chemioterapiami w rozlanym chłoniaku nieziarniczym z dużych komórek B.
Dostosowanie dawki podczas leczenia
Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu MabThera. Gdy produkt MabThera podawany jest w skojarzeniu z chemioterapią, należy zastosować standardowe zmniejszenie dawki chemioterapeutyków (patrz punkt 4.8).
Populacje specjalne
Populacja pediatryczna
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu MabThera u dzieci w wieku poniżej 18 lat Brak dostępnych danych.
Starsi mieszkańcy
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat).
Sposób podawania
Zastrzyki podskórne:
Preparat MabThera w postaci podskórnej należy podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym przez około 5 minut. Igłę do wstrzyknięć podskórnych należy podłączyć do strzykawki bezpośrednio przed podaniem, aby uniknąć możliwego zablokowania igły.
Preparat MabThera w postaci podskórnej należy wstrzykiwać podskórnie w ścianę jamy brzusznej, zawsze omijając obszary, w których skóra jest zaczerwieniona, posiniaczona, bolesna lub twarda, lub gdzie występują znamiona lub blizny.
Ponieważ nie są dostępne żadne dane dotyczące ich podawania do innych miejsc w organizmie, wstrzyknięcia należy ograniczyć do ściany jamy brzusznej.
Podczas leczenia preparatem MabThera w postaci podskórnej inne leki powinny być podawane podskórnie w inne miejsca.
Jeśli wstrzyknięcie zostanie przerwane, można je wznowić w tym samym miejscu lub, jeśli to konieczne, w innym miejscu.
Podawanie w infuzji dożylnej:
Informacje dotyczące instrukcji dawkowania i sposobu podawania znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) MabThera 100 mg i 500 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub białka mysie, hialuronidazę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z ciężkim upośledzeniem odporności.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Aby poprawić identyfikowalność biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa podawanego produktu musi być wyraźnie odnotowana (lub zadeklarowana) w dokumentacji medycznej pacjenta.
Informacje podane w punkcie 4.4 dotyczą stosowania preparatu MabThera w postaci podskórnej w zatwierdzonym wskazaniu Leczenie chłoniaka nieziarniczego. Informacje dotyczące innych wskazań znajdują się w ChPL preparatu MabThera dożylnie.
W przypadku pacjentów z chłoniakiem grudkowym w stadium III-IV, którzy są chemooporni lub mają drugi lub kolejny nawrót po chemioterapii, nie zaleca się stosowania samego preparatu MabThera w postaci podskórnej, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa podawania podskórnego raz w tygodniu.
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
Stosowanie produktu MabThera może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Pacjentów należy regularnie monitorować pod kątem jakichkolwiek nowych lub nasilających się objawów lub oznak neurologicznych, które mogą sugerować PML. W przypadku podejrzenia PML należy zawieszone do czasu wykluczenia PWL Lekarz powinien ocenić pacjenta w celu ustalenia, czy objawy wskazują na dysfunkcję neurologiczną, a jeśli tak, czy objawy te mogą sugerować PWL.
W razie wątpliwości należy rozważyć dalszą ocenę, w tym MRI najlepiej z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) w celu wykrycia DNA wirusa JC oraz powtórne badania neurologiczne.
Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy sugerujące PML, których pacjent może nie zauważyć (na przykład objawy poznawcze, neurologiczne lub psychiatryczne). Należy również doradzić pacjentowi, aby poinformował partnera lub opiekuna o leczeniu, ponieważ może zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy.
Jeśli u pacjenta rozwinie się PML, podawanie produktu MabThera należy na stałe przerwać.
Po odtworzeniu układu odpornościowego u pacjentów z obniżoną odpornością z PWL obserwuje się stabilizację lub poprawę. Nie wiadomo, czy wczesne wykrycie PML i przerwanie terapii MabThera doprowadzą do podobnej stabilizacji lub poprawy.
Reakcje związane z podaniem/infuzją
MabThera wiąże się z reakcjami na wlew/podawanie, które mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych.Zespół uwalniania cytokin może być klinicznie nie do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości.
Ten zestaw reakcji obejmujący zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza oraz reakcje typu anafilaktycznego/nadwrażliwości opisano poniżej. Reakcje te nie są konkretnie związane z drogą podania produktu MabThera i można je zaobserwować w przypadku obu preparatów.
W okresie po wprowadzeniu produktu MabThera do obrotu w postaci dożylnej zgłaszano ciężkie reakcje na wlew, które zakończyły się zgonem, a czas do ich wystąpienia wynosił od 30 minut do 2 godzin po rozpoczęciu pierwszego wlewu dożylnego produktu MabThera. niektóre przypadki obejmowały szybki rozpad guza i objawy zespołu rozpadu guza, a także gorączkę, dreszcze, drżenie, niedociśnienie, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i inne objawy (patrz punkt 4.8).
Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasiloną dusznością, której często towarzyszy skurcz oskrzeli i niedotlenienie, a także gorączka, dreszcze, dreszcze, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy. Zespół ten może być związany z niektórymi cechami zespołu rozpadu guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i może być związany z ostrą niewydolnością oddechową i zgonem. Ostrej niewydolności oddechowej mogą towarzyszyć zdarzenia, takie jak naciek śródmiąższowy płuc lub obrzęk płuc widoczny na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej.Zespół występuje często w ciągu jednej do dwóch godzin od rozpoczęcia pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością płuc lub naciekiem guza płuca w wywiadzie mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i powinni być leczeni z większą ostrożnością. U pacjentów, u których rozwinie się ciężki zespół uwalniania cytokin, należy natychmiast przerwać wlew (patrz punkt 4.2) i zastosować agresywne leczenie objawowe.Ponieważ po początkowej poprawie objawów klinicznych może nastąpić pogorszenie, należy uważnie monitorować tych pacjentów. zespół rozpadu guza i nacieki płucne Dalsze leczenie pacjentów po całkowitym ustąpieniu objawów rzadko prowadziło do nawrotu ciężkiego zespołu uwalniania cytokin.
Pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (≥ 25 x 109/l) krążących komórek nowotworowych, którzy mogą być narażeni na zwiększone ryzyko szczególnie ciężkiego zespołu uwalniania cytokin, powinni być leczeni ze szczególną ostrożnością. Pacjenci ci powinni być bardzo dokładnie monitorowani w trakcie pierwszej infuzji. Należy rozważyć zastosowanie zmniejszonej szybkości infuzji podczas pierwszego wlewu u tych pacjentów lub dawki podzielonej w ciągu dwóch dni podczas pierwszego cyklu i każdego kolejnego cyklu, jeśli liczba limfocytów nadal wynosi > 25 x 109 / l.
U pacjentów po dożylnym podaniu białek zgłaszano reakcje anafilaktyczne i inne reakcje nadwrażliwości. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, prawdziwe reakcje nadwrażliwości zwykle występują w ciągu kilku minut od rozpoczęcia infuzji. W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania preparatu MabThera leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykosteroidy powinny być dostępne do natychmiastowego użycia Objawy kliniczne anafilaksji mogą być podobne do objawów klinicznych zespołu uwalniania cytokin (opisanych powyżej). Reakcje przypisywane nadwrażliwości zgłaszano rzadziej niż reakcje przypisywane uwalnianiu cytokin.
Dodatkowe reakcje zgłaszane w niektórych przypadkach to zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna małopłytkowość.
Podczas podawania produktu MabThera może wystąpić niedociśnienie, dlatego należy rozważyć odstawienie przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych na 12 godzin przed infuzją produktu MabThera.
Działania niepożądane związane z infuzją dowolnego typu (w tym zespół uwalniania cytokin z towarzyszącym niedociśnieniem i skurczem oskrzeli u 10% pacjentów) obserwowano u 77% pacjentów leczonych preparatem MabThera w postaci dożylnej, patrz punkt 4.8 Objawy te są na ogół przemijające. wlew produktu MabThera i podawanie leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych i, okazjonalnie, tlenu, dożylnego roztworu soli fizjologicznej lub leków rozszerzających oskrzela oraz glikokortykosteroidów, jeśli to konieczne.
W badaniach klinicznych reakcje związane z podawaniem obserwowano u ponad 50% pacjentów leczonych preparatem MabThera w postaci podskórnej. Reakcje występujące w ciągu 24 godzin od wstrzyknięcia podskórnego obejmowały głównie rumień, świąd, wysypkę i reakcje w miejscu wstrzyknięcia, takie jak ból, obrzęk i zaczerwienienie i były na ogół łagodne lub umiarkowane (stopień 1. lub 2.) i miały charakter przejściowy.
Miejscowe reakcje skórne były bardzo częste u pacjentów leczonych preparatem MabThera s.c. w badaniach klinicznych. Objawy obejmowały ból, obrzęk, stwardnienie, krwotok, rumień, świąd i wysypkę (patrz punkt 4.8). Niektóre miejscowe reakcje skórne wystąpiły po ponad 24 godzinach od podania preparatu MabThera s.c. Większość miejscowych reakcji skórnych obserwowanych po podaniu preparatu MabThera w postaci podskórnej miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i ustępowała bez specjalnego leczenia.
Przed rozpoczęciem wstrzyknięć podskórnych produktu MabThera wszyscy pacjenci powinni zawsze otrzymać wcześniej pełną dawkę produktu MabThera we wlewie dożylnym w postaci preparatu MabThera do podawania dożylnego. Zazwyczaj największe ryzyko wystąpienia reakcji związanej z podaniem obserwowano w cyklu pierwszym. Rozpoczęcie leczenia dożylnym wlewem produktu MabThera umożliwi lepsze opanowanie reakcji na podanie poprzez spowolnienie lub zatrzymanie wlewu dożylnego.
W przypadku, gdy pacjenci nie mogą być leczeni pełną dawką produktu MabThera we wlewie dożylnym przed przejściem na inną postać, będą musieli kontynuować kolejne kursy leczenia preparatem MabThera w postaci dożylnej, aż do momentu skutecznego podania pełnej dawki leku. przejście na preparat MabThera w postaci podskórnej może nastąpić dopiero w drugim lub kolejnych cyklach leczenia.
Podobnie jak w przypadku postaci dożylnej, preparat MabThera w postaci podskórnej należy podawać w otoczeniu z dostępnym sprzętem do natychmiastowej resuscytacji i pod ścisłym nadzorem doświadczonego pracownika służby zdrowia.Premedykacja lekiem przeciwgorączkowym/przeciwbólowym i lekiem przeciwhistaminowym należy zawsze podawać przed każdą dawką produktu MabThera. postać podskórna Należy również rozważyć premedykację glikokortykosteroidami.
Po podskórnym podaniu produktu MabThera pacjentów należy obserwować przez co najmniej 15 minut. Dłuższy okres obserwacji może być odpowiedni u pacjentów najbardziej narażonych na reakcje nadwrażliwości.
Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia objawów sugerujących ciężką nadwrażliwość lub zespół uwalniania cytokin w jakimkolwiek momencie po podaniu produktu leczniczego, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym.
Patologie serca
U pacjentów leczonych produktem MabThera występowały przypadki dusznicy bolesnej, zaburzeń rytmu serca, takich jak trzepotanie i migotanie przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego. Dlatego pacjenci z historią chorób serca i (lub) chemioterapią kardiotoksyczną powinni być dokładnie monitorowani.
Toksyczność hematologiczna
Chociaż sam preparat MabThera nie ma działania mielosupresyjnego, należy zachować szczególną ostrożność rozważając leczenie pacjentów z autologicznymi neutrofilami płytek krwi w szpiku kostnym i innymi grupami ryzyka z przypuszczalnie zaburzoną czynnością szpiku kostnego bez wywoływania mielotoksyczności.
Podczas leczenia preparatem MabThera należy regularnie wykonywać pełną morfologię krwi, w tym liczbę neutrofili i płytek krwi.
Infekcje
Podczas leczenia produktem MabThera mogą wystąpić poważne, nawet śmiertelne zakażenia (patrz punkt 4.8). Produktu MabThera nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi czynnymi zakażeniami (np. gruźlica, posocznica i zakażenia oportunistyczne, patrz punkt 4.3).
Lekarze powinni zachować ostrożność rozważając zastosowanie produktu MabThera u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami podstawowymi, które mogą dodatkowo predysponować pacjentów do ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.8).
Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów otrzymujących preparat MabThera dożylnie, w tym przypadki śmiertelnego piorunującego zapalenia wątroby. Większość z tych pacjentów była również poddawana chemioterapii cytotoksycznej. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia preparatem MabThera należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), obejmujące co najmniej testy HBsAg i HBcAb. Testy te można następnie uzupełnić innymi odpowiednimi markerami zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni produktem MabThera. Pacjenci z dodatnią serologią zapalenia wątroby typu B (zarówno HBsAg, jak i HBcAb) powinni być oceniani przez lekarza hepatologa oraz powinni być monitorowani i obserwowani zgodnie z lokalnymi standardami klinicznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B.
Po wprowadzeniu produktu MabThera do obrotu w NHL zgłaszano bardzo rzadkie przypadki PML (patrz punkt 4.8).Większość pacjentów otrzymywała rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią lub w ramach programu przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych.
Immunizacja
Bezpieczeństwo immunizacji szczepionkami zawierającymi żywe wirusy po leczeniu produktem MabThera nie było badane u pacjentów z NHL i nie zaleca się szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy.Pacjenci leczeni preparatem MabThera mogą otrzymywać szczepionki zawierające nieżywe wirusy.Jednak odsetek odpowiedzi na szczepionki z nieżywymi wirusami W badaniu nierandomizowanym u pacjentów z nawracającym NHL o niskim stopniu złośliwości, którzy otrzymywali preparat MabThera dożylnie w monoterapii, w porównaniu z nieleczonymi grupami kontrolnymi zdrowych ochotników, częstość odpowiedzi na szczepienie antygenami tężcowymi była wyższa (16% w porównaniu z 81%). i neoantygeny hemocyjaniny Keyhole Limpet (KLH) (4% w porównaniu z 69%, gdy oceniano pod kątem > 2-krotnego wzrostu miana przeciwciał).
Średnia przedterapeutycznych mian przeciwciał przeciw panelowi antygenowemu (Streptococcus pneumoniae, grypa A, świnka, różyczka, ospa wietrzna) utrzymywano przez co najmniej 6 miesięcy po leczeniu preparatem MabThera.
Reakcje skórne
Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella) i zespół Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich zdarzeń, związanych ze stosowaniem preparatu MabThera, leczenie należy na stałe przerwać.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące możliwych interakcji leków z produktem MabThera.
Wydaje się, że równoczesne podawanie z produktem MabThera nie ma wpływu na farmakokinetykę fludarabiny lub cyklofosfamidu. Ponadto nie ma widocznego wpływu fludarabiny i cyklofosfamidu na farmakokinetykę produktu MabThera.
Jednoczesne podawanie z metotreksatem nie miało wpływu na farmakokinetykę produktu MabThera u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Pacjenci, u których wykształciły się przeciwciała antymysie lub antychimeryczne (HAMA/HACA), mogą mieć reakcje alergiczne lub nadwrażliwości, gdy są leczeni innymi diagnostycznymi lub terapeutycznymi przeciwciałami monoklonalnymi.
04.6 Ciąża i laktacja
Antykoncepcja dla mężczyzn i kobiet
Ponieważ rytuksymab ma długi czas retencji u pacjentek z niedoborem limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez okres do 12 miesięcy po leczeniu produktem MabThera.
Ciąża
Wiadomo, że immunoglobuliny IgG przenikają przez barierę łożyskową.
Poziomy limfocytów B u niemowląt po ekspozycji matki na produkt MabThera nie były oceniane w badaniach klinicznych. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych danych z badań u kobiet w ciąży, jednak u niemowląt urodzonych przez matki narażone na lek MabThera w czasie ciąży zgłaszano przemijające zmniejszenie liczby komórek B i limfocytopenię. Podobne efekty zaobserwowano w badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3).Z tego powodu produktu MabThera nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.
Czas karmienia
Nie wiadomo, czy rytuksymab przenika do mleka ludzkiego. Jednakże, ponieważ matczyne IgG przenika do mleka ludzkiego, a rytuksymab wykryto w mleku małp w okresie laktacji, kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem MabThera i przez 12 miesięcy po leczeniu produktem MabThera.
Płodność
Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego szkodliwego wpływu rytuksymabu lub rekombinowanej hialuronidazy ludzkiej (rHuPH20) na narządy rozrodcze.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem preparatu MabThera na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, chociaż dotychczasowe działania farmakologiczne i działania niepożądane sugerują, że MabThera nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Informacje zawarte w tym paragrafie dotyczą zastosowania preparatu MabThera w onkologii.
Informacje dotyczące wskazań autoimmunologicznych znajdują się w ChPL preparatu MabThera dożylnie.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W trakcie programu badań klinicznych profil bezpieczeństwa preparatu MabThera do podawania podskórnego był porównywalny z profilem postaci dożylnej, z wyjątkiem miejscowych reakcji skórnych.
Miejscowe reakcje skórne, w tym reakcje w miejscu wstrzyknięcia, były bardzo częste u pacjentów leczonych preparatem MabThera w postaci podskórnej. W badaniu III fazy SABRINE (BO22334) miejscowe reakcje skórne zgłaszano u ponad 20% pacjentów leczonych preparatem MabThera do podawania podskórnego. Najczęstszymi miejscowymi reakcjami skórnymi w ramieniu preparatu MabThera w postaci podskórnej były rumień w miejscu wstrzyknięcia (13%), ból w miejscu wstrzyknięcia (7%), obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (4%). Zdarzenia obserwowane po podaniu podskórnym były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego pacjenta, który zgłosił miejscową reakcję skórną stopnia 3. (wysypka w miejscu wstrzyknięcia) po pierwszym podaniu preparatu MabThera w postaci podskórnej (cykl 2) Miejscowe reakcje skórne dowolnego stopnia obserwowane ramię preparatu MabThera do podawania podskórnego występowało częściej podczas pierwszego cyklu podawania podskórnego (cykl 2), a następnie w drugim cyklu, a częstość występowania zmniejszała się po kolejnych wstrzyknięciach.
Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania preparatu MabThera w postaci podskórnej
Ryzyko ostrych reakcji związanych z podawaniem preparatu MabThera w postaci podskórnej oceniano w dwóch otwartych badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z chłoniakiem grudkowym w fazie indukcji i podtrzymania (SABRINE BO22334) oraz w samej fazie podtrzymującej (SparkThera BP22333). W badaniu SABRINA ciężkie reakcje związane z podaniem (stopień ≥3) zgłoszono u dwóch pacjentów (2%) po podaniu preparatu MabThera w postaci podskórnej. Tymi zdarzeniami były wysypka w miejscu wstrzyknięcia i suchość w ustach 3. stopnia.
W badaniu SparkThera nie zgłoszono żadnych ciężkich reakcji związanych z podawaniem.
Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania preparatu MabThera dożylnie
Doświadczenie w leczeniu chłoniaka nieziarniczego i przewlekłej białaczki limfocytowej
Ogólny profil bezpieczeństwa produktu MabThera w chłoniaku nieziarniczym i przewlekłej białaczce limfocytowej opiera się na danych uzyskanych od pacjentów z badań klinicznych i nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. Pacjenci ci byli leczeni produktem MabThera w monoterapii (jako leczenie indukcyjne lub jako leczenie podtrzymujące po indukcji) lub w skojarzeniu z chemioterapią.
Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi leku (ADRs) u pacjentów otrzymujących produkt MabThera były reakcje na wlew, które występowały u większości pacjentów podczas pierwszego wlewu.Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się znacząco po kolejnych wlewach i wynosi mniej niż 1% po ośmiu dawkach MabThery.
Zdarzenia infekcyjne (głównie bakteryjne i wirusowe) wystąpiły u około 30-55% pacjentów z NHL leczonych w badaniach klinicznych oraz u 30-50% pacjentów z PBL leczonych w badaniach klinicznych.
Najczęściej zgłaszanymi lub obserwowanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi leku były:
• Reakcje na wlew (w tym zespół uwalniania cytokin i zespół rozpadu guza, patrz punkt 4.4).
• Zakażenia (patrz punkt 4.4).
• Zaburzenia sercowo-naczyniowe (patrz punkt 4.4).
Inne zgłaszane ciężkie działania niepożądane obejmują reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B i PML (patrz punkt 4.4).
Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania samego preparatu MabThera lub w skojarzeniu z chemioterapią podsumowano w Tabeli 1. W obrębie każdej klasy częstości działania niepożądane przedstawiono według malejącego nasilenia. ≥1/100,
Działania niepożądane zidentyfikowane tylko podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, dla których nie można oszacować częstości, są wymienione pod częstością „nieznana”.
Lista działań niepożądanych w formie tabeli
Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych lub podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z NHL i PBL leczonych produktem MabThera w monoterapii/podtrzymującej lub w skojarzeniu z chemioterapią
Następujące terminy zgłaszano jako zdarzenia niepożądane podczas badań klinicznych, jednak zgłaszano je z „podobną lub mniejszą częstością występowania w ramionach MabThera w porównaniu z ramionami kontrolnymi: toksyczność hematologiczna, zakażenie z neutropenią, zakażenie dróg moczowych, zaburzenia czucia, gorączka.
Objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące reakcję na wlew były zgłaszane u ponad 50% pacjentów w badaniach klinicznych z preparatem MabThera dożylnie i były obserwowane głównie podczas pierwszego wlewu, zwykle w ciągu pierwszych dwóch godzin.Objawy te obejmowały głównie gorączkę, dreszcze. Inne objawy obejmowały uderzenia gorąca, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, osłabienie, ból głowy, podrażnienie gardła, nieżyt nosa, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie, niedociśnienie, duszność, niestrawność, osłabienie i objawy rozpadu guza. reakcje związane z infuzją (takie jak skurcz oskrzeli, niedociśnienie) wystąpiły do 12% przypadków. Dodatkowe reakcje zgłaszane w niektórych przypadkach to zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna małopłytkowość. Zaostrzenie wcześniej istniejących chorób serca, takich jak dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność serca lub ciężkie zaburzenia serca (niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół rozpadu guza, zespół uwalniania cytokin, niewydolność nerek i układu oddechowego awarię zgłaszano z mniejszą lub nieznaną częstością. Częstość występowania objawów związanych z infuzją zmniejszyła się znacznie po kolejnych infuzjach dożylnych i wynosi
Opis wybranych działań niepożądanych
Infekcje
MabThera indukuje deplecję limfocytów B u około 70-80% pacjentów, ale zdarzenie to jest związane ze spadkiem poziomu immunoglobulin w surowicy tylko u niewielkiej liczby pacjentów.
Zlokalizowane zakażenia drożdżakami oraz półpasiec zgłaszano z „większą częstością występowania w ramieniu MabThera w badaniach randomizowanych. Poważne zakażenia zgłoszono u około 4% pacjentów leczonych preparatem MabThera w monoterapii. Większa częstość wszystkich zakażeń. 4 zakażenia obserwowano podczas leczenia podtrzymującego produktem MabThera przez okres do 2 lat w porównaniu z obserwacją. Nie stwierdzono skumulowanej toksyczności pod względem zgłoszonych zakażeń w ciągu 2-letniego okresu leczenia. Ponadto podczas leczenia produktem MabThera zgłaszano inne poważne infekcje wirusowe, zarówno nowe, reaktywowane, jak i zaostrzone, z których niektóre były śmiertelne. Większość pacjentów otrzymywała produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub jako część przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych. Przykładami tych poważnych infekcji wirusowych są zakażenia wywołane przez wirus opryszczki (wirus cytomegalii, wirus Varicella Zoster i Herpes simplex), wirus JC (PML) i wirus zapalenia wątroby typu C. W badaniach klinicznych zgłaszano również przypadki PML zakończone zgonem, które wystąpiły po chorobie. progresja i ponowne leczenie Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, z których większość wystąpiła u pacjentów otrzymujących produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią cytotoksyczną.Progresję mięsaka Kaposiego obserwowano u pacjentów narażonych na MabThera z istniejącym wcześniej mięsakiem Kaposiego. Przypadki te wystąpiły w niezatwierdzonych wskazaniach, a większość pacjentów była nosicielem wirusa HIV.
Hematologiczne działania niepożądane
W badaniach klinicznych z zastosowaniem preparatu MabThera w monoterapii przez 4 tygodnie, nieprawidłowości hematologiczne wystąpiły u mniejszości pacjentów i były na ogół łagodne i odwracalne. Ciężką (stopień 3/4) neutropenię zgłoszono u 4,2% pacjentów, niedokrwistość u 1,1%, a małopłytkowość u 1,7%. Podczas leczenia podtrzymującego produktem MabThera przez okres do 2 lat leukopenia (5% vs 2%, stopień 3/4) i neutropenia (10% vs 4%, stopień 3/4) były zgłaszane „z większą częstością niż w obserwacji”. Częstość występowania małopłytkowości była niska (
Działania niepożądane dotyczące układu krążenia
W badaniach klinicznych dotyczących samego produktu MabThera reakcje sercowo-naczyniowe zgłaszano u 18,8% pacjentów z niedociśnieniem i nadciśnieniem tętniczym jako najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami. Podczas infuzji zgłaszano przypadki arytmii stopnia 3. lub 4. (w tym częstoskurcz komorowy i nadkomorowy) oraz dusznicy bolesnej. Podczas leczenia podtrzymującego częstość występowania zaburzeń serca 3. lub 4. stopnia była porównywalna wśród pacjentów leczonych preparatem MabThera i obserwacją. zgłaszano jako poważne zdarzenia niepożądane (w tym migotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, niewydolność lewej komory i niedokrwienie mięśnia sercowego) u 3% pacjentów leczonych produktem MabThera w porównaniu z zaburzeniami rytmu serca stopnia 3 i 4, zwłaszcza nadkomorowymi, takimi jak częstoskurcz i trzepotanie/migotanie przedsionków. wyższe w grupie R-CHOP (14 pacjentów, 6,9%) niż w grupie CHOP (3 pacjentów, 1,5%). zawał lub choroba przedoddechowa i sercowo-naczyniowa istniejący. Nie zaobserwowano różnic między grupami R-CHOP i CHOP pod względem częstości występowania innych zdarzeń sercowych stopnia 3 i 4, w tym niewydolności serca, choroby mięśnia sercowego i objawów choroby wieńcowej.
Układ oddechowy
Zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, niektóre zakończone zgonem.
Zaburzenia neurologiczne
W okresie leczenia (faza leczenia indukcyjnego, w tym R-CHOP przez maksymalnie osiem cykli), u czterech pacjentów (2%) leczonych R-CHOP, u wszystkich z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, wystąpiły incydenty zakrzepowo-zatorowo-mózgowe podczas pierwszego cyklu leczenia. Nie było różnic pomiędzy grupami leczenia pod względem częstości występowania innych incydentów zakrzepowo-zatorowych, natomiast u trzech pacjentów (1,5%) w grupie CHOP wystąpiły incydenty naczyniowo-mózgowe, z których wszystkie wystąpiły w okresie obserwacji.
Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) / zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Oznaki i objawy obejmowały zaburzenia widzenia, bóle głowy, drgawki i zmiany stanu psychicznego, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Rozpoznanie PRES/RPLS wymaga potwierdzenia obrazowaniem mózgu. W zgłoszonych przypadkach rozpoznano czynniki ryzyka PRES/RPLS, w tym współistniejący stan chorobowy pacjenta, nadciśnienie, terapię immunosupresyjną i/lub chemioterapię.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
U pacjentów otrzymujących preparat MabThera w leczeniu chłoniaka nieziarniczego obserwowano perforację przewodu pokarmowego prowadzącą w niektórych przypadkach. W większości tych przypadków MabThera podawano z chemioterapią.
Poziomy IgG
W badaniu klinicznym oceniającym produkt MabThera w leczeniu podtrzymującym nawrotowego/opornego na leczenie chłoniaka grudkowego, mediana stężenia IgG była poniżej dolnej granicy normy (LLN) (
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (zespół Lyella) i zespołu Stevensa Johnsona, niektóre zakończone zgonem.
Subpopulacje pacjentów – monoterapia MabThera
Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat):
Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni i 3/4 stopnia była podobna u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych pacjentów (
Choroba wielkogabarytowa:
Obserwowano „większą częstość działań niepożądanych stopnia 3/4 u pacjentów z masywną chorobą niż u pacjentów bez masywnej choroby (25,6% w porównaniu z 15,4%). Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni była podobna w tych dwóch grupach.
Ponowne leczenie:
Odsetek pacjentów zgłaszających działania niepożądane podczas ponownego leczenia kolejnymi kursami produktu MabThera był podobny do odsetka pacjentów zgłaszających działania niepożądane podczas początkowej ekspozycji (działania niepożądane wszystkich stopni i 3/4 stopnia).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego są proszone o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania. „adres http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Przedawkowanie
Doświadczenie z badań klinicznych z udziałem ludzi z dawkami preparatu MabThera dożylnie większymi niż dawka zatwierdzona jest ograniczone. Najwyższa dawka dożylna preparatu MabThera przebadana do tej pory u ludzi to 5000 mg (2250 mg/m2), testowana w badaniu dawki inkrementacyjnej u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową.Nie zidentyfikowano dodatkowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.
Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania, powinni natychmiast przerwać infuzję i być uważnie monitorowani.
W badaniu klinicznym SABRINA (BO22334) przeprowadzonym z preparatem MabThera do podawania podskórnego, trzem pacjentom przypadkowo podano dożylnie postać podskórną rytuksymabu do maksymalnej dawki 2780 mg bez działań niepożądanych.
Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania lub błąd w leczeniu, powinni być ściśle monitorowani.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono pięć przypadków przedawkowania produktu MabThera. Trzy z nich nie zgłosiły żadnych działań niepożądanych. Dwa zdarzenia niepożądane, które zostały zgłoszone, to objawy grypopodobne po dawce 1,8 g rytuksymabu oraz niewydolność oddechowa ze skutkiem śmiertelnym po dawce 2 g rytuksymabu.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01X C02
Preparat MabThera do podawania podskórnego zawiera rekombinowaną hialuronidazę ludzką (rHuPH20), enzym stosowany w celu zwiększenia dyspersji i wchłaniania jednocześnie podawanych leków podskórnych.
Rytuksymab wiąże się swoiście z antygenem transbłonowym CD20, nieglikozylowaną fosfoproteiną, występującą na limfocytach pre-B i dojrzałych limfocytach B. Antygen ulega ekspresji w >95% wszystkich chłoniaków nieziarniczych z limfocytów B.
CD20 znajduje się w normalnych i nowotworowych komórkach B, ale nie na hematopoetycznych komórkach macierzystych, komórkach pro-B, normalnych komórkach plazmatycznych lub innych normalnych tkankach. Antygen nie ulega internalizacji po związaniu z przeciwciałem i nie jest uwalniany z powierzchni komórki. CD20 nie krąży we krwi jako wolny antygen i dlatego nie konkuruje o wiązanie przeciwciała.
Domena Fab rytuksymabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B, a domena Fc może aktywować funkcje efektorowe układu odpornościowego w celu wywołania lizy limfocytów B. Możliwe mechanizmy lizy komórek za pośrednictwem efektorów obejmują cytotoksyczność zależna od dopełniacza (CDC ) poprzez wiązanie z C1q i cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC), w której pośredniczy jeden lub więcej receptorów Fcg na powierzchni granulocytów, makrofagów i komórek NK. Wykazano również, że wiązanie rituksymabu z antygenem CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórek przez apoptozę.
Liczba obwodowych komórek B spadła poniżej normy po podaniu pierwszej dawki produktu MabThera. U pacjentów leczonych z powodu nowotworów hematologicznych regeneracja limfocytów B rozpoczynała się w ciągu 6 miesięcy leczenia i zazwyczaj powracała do normalnego poziomu w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu leczenia, chociaż u niektórych pacjentów powrót do zdrowia może być dłuższy (z medianą do 23 miesięcy). po terapii indukcyjnej). U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano natychmiastowe zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej po dwóch infuzjach produktu MabThera po 1000 mg każda w odstępie 14 dni. Liczba obwodowych limfocytów B zaczyna wzrastać od 24. tygodnia, a oznaki ponownego zaludnienia są widoczne u większości pacjentów do 40. tygodnia, zarówno gdy MabThera jest podawany w monoterapii, jak i w skojarzeniu z metotreksatem.
Doświadczenie kliniczne preparatu MabThera w postaci podskórnej w chłoniaku nieziarniczym
Doświadczenie kliniczne preparatu MabThera w postaci podskórnej w chłoniaku nieziarniczym opiera się na danych uzyskanych z badania III fazy (SABRINA BO22334) u pacjentów z chłoniakiem grudkowym oraz badania fazy Ib określającego/potwierdzającego dawkę (SparkThera BP22333) przeprowadzonego na pacjentach z chłoniakiem grudkowym .Wyniki badania BP22333 przedstawiono w punkcie 5.2.
Badanie BO22334 (SABRINA)
Przeprowadzono dwuetapowe, otwarte, kontrolowane, randomizowane, wieloośrodkowe i międzynarodowe badanie kliniczne fazy III z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem grudkowym w celu zbadania równoważności profilu farmakokinetycznego oraz skuteczności i bezpieczeństwa preparatu MabThera. postać podskórna w połączeniu ze schematem CHOP lub CVP w porównaniu z postacią dożylną MabThera w połączeniu ze schematem CHOP lub CVP.
Celem pierwszego etapu było określenie dawki rytuksymabu podawanego podskórnie, która skutkowała uzyskaniem poziomu Cmin w surowicy preparatu MabThera podskórnego porównywalnego z preparatem MabThera dożylnym podawanym jako część leczenia indukcyjnego co 3 tygodnie (patrz punkt 5.2). z CD20-dodatnim chłoniakiem grudkowym stopnia 1, 2 lub 3a włączono (n = 127).
Celem etapu 2 było dostarczenie dodatkowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa związanych ze stosowaniem preparatu MabThera do podawania podskórnego w porównaniu z dożylnym rytuksymabem w dawce podskórnej 1400 mg określonej w etapie 1. Do etapu 2 włączono pacjentów z chłoniakiem grudkowym. CD20-dodatni stopień 1, 2 lub 3a (n = 283).
Ogólny projekt badania był identyczny dla obu etapów, a pacjentów losowo przydzielono do następujących dwóch grup terapeutycznych:
• MabThera postać podskórna (n = 205): pierwszy cykl preparatu MabThera dożylnie plus 7 cykli postaci podskórnej MabThera w skojarzeniu z chemioterapią CHOP lub CVP, do 8 cykli, podawanych co 3 tygodnie.
Preparat MabThera dożylnie zastosowano w standardowej dawce 375 mg/m2 powierzchni ciała.
Preparat MabThera podskórnie podawano w stałej dawce 1400 mg.
Pacjenci, którzy osiągnęli przynajmniej częściową odpowiedź (PR), byli włączani do leczenia podtrzymującego preparatem MabThera do podawania podskórnego, podawanym raz na 8 tygodni przez 24 miesiące.
• MabThera w postaci dożylnej (n = 205): 8 cykli MabThera w postaci dożylnej w skojarzeniu z chemioterapią CHOP lub CVP, do 8 cykli, podawanych co 3 tygodnie.
Preparat MabThera dożylnie zastosowano w standardowej dawce 375 mg/m2.
Pacjenci, którzy osiągnęli co najmniej jeden PR byli włączani do leczenia podtrzymującego preparatem MabThera dożylnie podawanym raz na 8 tygodni przez 24 miesiące.
Szacowany całkowity odsetek odpowiedzi w ogólnej analizie 410 pacjentów w stadium 1 i 2 badania SABRINA przedstawiono w Tabeli 2.
Tabela 2 Szacowany wskaźnik odpowiedzi SABRINA (BO22334) (populacja z zamiarem leczenia)
ORR — ogólny wskaźnik odpowiedzi
CRR – Odsetek pełnych odpowiedzi
Analiza eksploracyjna wykazała, że odsetek odpowiedzi w podgrupach dla BSA, chemioterapii i płci nie różnił się istotnie od populacji ITT.
Immunogenność
Dane uzyskane z programu rozwoju klinicznego preparatu MabThera do podawania podskórnego wskazują, że tworzenie przeciwciała przeciwko rytuksymabowi (HACA) po podaniu podskórnym jest porównywalne z obserwowanym po podaniu dożylnym. W badaniu SABRINA (BO22334) częstość występowania wywołanych leczeniem/zwiększonych przeciwciał przeciwko rytuksymabowi w grupie leczonej preparatem podskórnym była niska i podobna do obserwowanej w grupie leczonej dożylnie (odpowiednio 2% w porównaniu z 1).%). częstość występowania przeciwciał anty-rHuPH20 wynosiła 6% w grupie leczonej preparatem ev w porównaniu z 9% w grupie leczonej preparatem sc. I żaden z pacjentów, u których wynik testu na przeciwciała anty-rHuPH20 był dodatni, nie był dodatni pod kątem przeciwciał neutralizujących.
Obecność przeciwciał anty-rytuksymab lub anty-rHuPH20 najwyraźniej nie miała wpływu na bezpieczeństwo lub skuteczność.
Całkowity odsetek pacjentów, u których stwierdzono obecność przeciwciał anty-rHuPH20, pozostawał zasadniczo stały w okresie obserwacji w obu kohortach. Kliniczne znaczenie rozwoju przeciwciał HACA lub anty-rHuPH20 po leczeniu preparatem MabThera do podawania podskórnego nie jest znane.
Obecność przeciwciał anty-rytuksymab lub anty-rHuPH20 najwyraźniej nie miała wpływu na bezpieczeństwo lub skuteczność [SABRINE].
Doświadczenie kliniczne preparatu MabThera koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji w chłoniaku nieziarniczym
chłoniak grudkowy
Leczenie wstępne w połączeniu z chemioterapią
W otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym 322 wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem grudkowym zostało losowo przydzielonych do chemioterapii CVP (cyklofosfamid 750 mg/m2, winkrystyna 1,4 mg/m2 do maksymalnie 2 mg w dniu 1. i prednizolon). 40 mg/m2/dobę w dniach 1-5) co 3 tygodnie przez 8 cykli lub MabThera 375 mg/m2 w połączeniu z CVP (R-CVP). Produkt MabThera podawano w pierwszym dniu każdego cyklu leczenia. Łącznie 321 pacjentów (162 R-CVP, 159 CVP) otrzymało leczenie i zostało przeanalizowanych pod kątem skuteczności. Mediana obserwacji pacjentów wyniosła 53 miesiące. do niepowodzenia leczenia (27 miesięcy versus 6,6 miesiąca, p
Różnica między leczonymi grupami w zakresie przeżycia całkowitego wykazała istotną różnicę kliniczną (p = 0,029, test log-rank stratyfikowany przez ośrodek): 53-miesięczny wskaźnik przeżycia wyniósł 80,9% dla pacjentów w grupie R-CVP w porównaniu z 71,1% dla pacjentów w grupie CVP.
Wyniki z trzech innych randomizowanych badań z zastosowaniem preparatu MabThera w połączeniu ze schematami chemioterapii bez CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) również wykazały znaczną poprawę odsetka odpowiedzi, parametrów zależnych od czasu i całkowitego przeżycia. Najważniejsze wyniki ze wszystkich czterech badań podsumowano w tabeli 3.
Tabela 3 Podsumowanie kluczowych wniosków z czterech randomizowanych badań III fazy oceniających korzyści ze stosowania preparatu MabThera z różnymi schematami chemioterapii w chłoniaku grudkowym
EFS - Przeżycie bez wydarzenia.
TTP - Czas do progresji lub śmierci. PFS - Przeżycie bez progresji. TTF - Czas do niepowodzenia leczenia. Wskaźniki OS - Wskaźniki przeżycia w czasie analiz.
Terapia podtrzymująca
Wcześniej nieleczony chłoniak grudkowy
W prospektywnym, otwartym, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy 1193 pacjentów z wcześniej nieleczonym zaawansowanym chłoniakiem grudkowym otrzymywało terapię indukcyjną R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) lub R-FCM ( n = 44), na podstawie wyboru badacza. Łącznie 1078 pacjentów zareagowało na leczenie indukcyjne, z których 1018 zostało losowo przydzielonych do leczenia podtrzymującego produktem MabThera (n = 505) lub obserwacji (n = 513). Dwie grupy leczenia były dobrze zrównoważone pod względem charakterystyki wyjściowej i stanu choroby Leczenie podtrzymujące leczenie preparatem MabThera polegało na pojedynczym wlewie preparatu MabThera w dawce 375 mg/m2 powierzchni ciała co 2 miesiące do progresji choroby lub przez okres do 2 lat.
Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 25 miesięcy od randomizacji, leczenie podtrzymujące produktem MabThera spowodowało klinicznie istotną i statystycznie istotną poprawę w ocenianym przez badacza pierwszorzędowym punkcie końcowym przeżycia bez progresji choroby (PFS) w porównaniu z obserwacją u pacjentów z chłoniakiem. wcześniej nieleczonych mieszków włosowych (Tabela 4).
Istotną korzyść z leczenia podtrzymującego MabThera zaobserwowano również w przypadku drugorzędowych punktów końcowych, takich jak przeżycie wolne od zdarzeń (EFS), czas do następnego leczenia przeciwchłoniakowego (TNLT), czas do następnej chemioterapii (TNCT) i ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) (Tabela) 4). Wyniki analizy pierwotnej potwierdzono przy dłuższym okresie obserwacji (mediana czasu obserwacji: 48 miesięcy) i dodano do Tabeli 4 w celu zilustrowania porównania między okresami obserwacji 25 i 48 miesięcy.
Tabela 4 Faza podtrzymująca: przegląd wyników skuteczności produktu MabThera w porównaniu z obserwacją po 48 miesiącach mediany czasu obserwacji (w porównaniu z wynikami analizy pierwotnej w oparciu o medianę czasu obserwacji wynoszącą 25 miesięcy)
* Po zakończeniu konserwacji/obserwacji; # wartości p z testów chi-kwadrat.
Wartości w nawiasach odpowiadają medianie czasu obserwacji 25 miesięcy (analiza pierwotna). Wartości poza nawiasami odpowiadają medianie czasu obserwacji 48 miesięcy (analiza zaktualizowana).
PFS: przeżycie bez progresji; EFS: przeżycie bez zdarzeń; OS: przeżycie całkowite; TNLT: czas do następnego leczenia przeciw chłoniakowi; TNCT: czas do następnej chemioterapii; ORR: całkowity odsetek odpowiedzi: NR: nieosiągnięty w momencie klinicznego odcięcia; OR: iloraz szans.
Leczenie podtrzymujące produktem MabThera zapewniało stałą korzyść we wszystkich predefiniowanych badanych podgrupach: płeć (mężczyźni, kobiety), wiek (= 60 lat), wynik FLIPI (= 3), terapia indukcyjna (R-CHOP, R-CVP lub R-FCM) i niezależnie od jakości odpowiedzi na terapię indukcyjną (CR, CRu lub PR). Analizy eksploracyjne korzyści z leczenia podtrzymującego wykazały mniej wyraźny efekt u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat), jednak wielkość próby była niewielka.
Nawrotowy/oporny na leczenie chłoniak grudkowy
W prospektywnym, otwartym, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy 465 pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym zostało losowo przydzielonych w pierwszej fazie do leczenia indukcyjnego CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizolon; n = 231) o MabThera plus CHOP (R CHOP, n = 234). Obie grupy leczenia były dobrze zrównoważone pod względem wyjściowej charakterystyki choroby i stanu. Łącznie 334 pacjentów, którzy osiągnęli całkowitą lub częściową remisję po leczeniu indukcyjnym, zostało losowo przydzielonych do drugiej fazy leczenia podtrzymującego MabThera (n = 167) lub obserwacji (n = 167). Leczenie podtrzymujące produktem MabThera polegało na pojedynczym wlewie produktu MabThera w dawce 375 mg/m2 powierzchni ciała, podawanym co 3 miesiące do progresji choroby lub przez okres do dwóch lat.
Ostateczna analiza skuteczności obejmowała wszystkich pacjentów zrandomizowanych do obu części badania.Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 31 miesięcy dla pacjentów randomizowanych do fazy indukcji, R-CHOP istotnie poprawił rokowanie pacjentów z chłoniakiem grudkowym. patrz Tabela 5).
Tabela 5 Faza indukcji: przegląd wyników skuteczności CHOP w porównaniu z R-CHOP (mediana czasu obserwacji 31 miesięcy)
1) Szacunki obliczono ze współczynnikami ryzyka.
2) Ostatnia odpowiedź guza według oceny badacza. „Pierwotnym” testem statystycznym dla „odpowiedzi” był test trendu CR w porównaniu z PR vs brak odpowiedzi (p
Skróty: NA, niedostępne; ORR: ogólny odsetek odpowiedzi; CR: pełna odpowiedź; PR: odpowiedź częściowa.
W przypadku pacjentów przydzielonych losowo do fazy podtrzymującej badania mediana czasu obserwacji wyniosła 28 miesięcy od randomizacji do podtrzymania. Leczenie podtrzymujące produktem MabThera spowodowało klinicznie istotną i statystycznie istotną poprawę w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, PFS (czas od randomizacji do podtrzymania do nawrotu, progresji choroby lub zgonu), w porównaniu z samą obserwacją (p
Tabela 6 Faza podtrzymująca: przegląd wyników skuteczności produktu MabThera w porównaniu z obserwacją (mediana czasu obserwacji 28 miesięcy)
NR: nie osiągnięto; a: Dotyczy tylko pacjentów, którzy osiągnęli CR.
Korzyść z leczenia podtrzymującego MabThera została potwierdzona we wszystkich analizowanych podgrupach, niezależnie od schematu leczenia indukcyjnego (CHOP lub R-CHOP) lub jakości odpowiedzi na leczenie indukcyjne (CR lub PR) (Tabela 6). Leczenie podtrzymujące produktem MabThera znacząco wydłużyło medianę PFS u obu pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie indukcyjne CHOP (mediana PFS 37,5 miesiąca vs 11,6 miesiąca, p
Rozlany chłoniak nieziarniczy z dużych limfocytów B
W randomizowanym, otwartym badaniu ogółem 399 wcześniej nieleczonych starszych pacjentów (w wieku od 60 do 80 lat) z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B otrzymało standardowe kursy chemioterapii CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicyna 50 mg/m2, winkrystyna 1,4 mg/m2 do maksymalnie 2 mg podawane w dniu 1. i prednizolon 40 mg/m2/dobę podawane w dniach 1-5) co 3 tygodnie przez osiem cykli lub MabThera 375 mg/dobę m2 w połączeniu z CHOP ( R-COP). MabThera podawano w pierwszym dniu cyklu leczenia.
Ostateczna analiza skuteczności obejmowała wszystkich zrandomizowanych pacjentów (197 CHOP, 202 R-CHOP) i których mediana czasu obserwacji wynosiła około 31 miesięcy. Dwie grupy leczenia były dobrze zrównoważone pod względem cech charakterystycznych i stanu choroby na początku badania. analiza potwierdziła, że leczenie R-CHOP wiązało się z klinicznie istotną i statystycznie istotną poprawą czasu trwania przeżycia bez zdarzeń (główny parametr skuteczności; gdzie zdarzeniami był zgon, nawrót lub progresja chłoniaka lub rozpoczęcie nowego leczenia przeciw chłoniakowi ) (p = 0,0001). Oszacowana przez Kaplana Meiera mediana czasu przeżycia bez zdarzeń wyniosła 35 miesięcy w ramieniu R-CHOP w porównaniu z 13 miesiącami w ramieniu CHOP, co stanowi zmniejszenie ryzyka o 41%. Po 24 miesiącach szacunkowe przeżycie całkowite wyniosło 68,2% w ramieniu R-CHOP w porównaniu z 57,4% w ramieniu CHOP. Późniejsza analiza całkowitego czasu przeżycia, przeprowadzona przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 60 miesięcy, potwierdziła przewagę leczenia R-CHOP nad leczeniem CHOP (p = 0,0071), co stanowi 32% redukcję ryzyka.
Analiza wszystkich parametrów drugorzędowych (odsetek odpowiedzi, przeżycie wolne od progresji, przeżycie wolne od choroby, czas trwania odpowiedzi) zweryfikowała skuteczność leczenia R-CHOP w porównaniu z CHOP. Odsetek odpowiedzi całkowitej po 8 cyklach wyniósł 76,2% w grupie R-CHOP i 62,4% w grupie CHOP (p = 0,0028). Ryzyko progresji choroby zmniejszyło się o 46%, a ryzyko nawrotu o 51%.
We wszystkich podgrupach pacjentów (płeć, wiek, IPI skorygowane względem wieku, stadium Ann Arbor, ECOG, β2-mikroglobulina, LDH, albumina, objawy B, masywna choroba, miejsca pozawęzłowe, zajęcie szpiku kostnego) współczynniki ryzyka przeżycia bez zdarzeń i całkowite przeżycie (R-CHOP vs CHOP) wyniosło odpowiednio mniej niż 0,83 i 0,95. R-CHOP wiązał się z poprawą wyników leczenia zarówno u pacjentów wysokiego, jak i niskiego ryzyka, zgodnie z IPI dostosowanym do wieku.
Kliniczne dane laboratoryjne
Nie zaobserwowano odpowiedzi u 67 pacjentów poddawanych testowi na obecność mysich przeciwciał przeciwbiałkowych (HAMA).Spośród 356 pacjentów poddawanych testowi HACA u 1,1% (4 pacjentów) uzyskano wynik pozytywny.
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu MabThera we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z chłoniakiem grudkowym (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
05.2 „Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
U pacjentów z chłoniakiem grudkowym farmakokinetyka rytuksymabu po podaniu pojedynczej dawki podskórnego produktu MabThera. 375 mg/m2, 625 mg/m2 i 800 mg/m2 porównano z dożylnym preparatem MabThera. 375 mg/m2. Po podaniu podskórnym rytuksymab wchłania się powoli, osiągając maksymalne stężenie około 3 dni po podaniu. Bezwzględną biodostępność oszacowano na poziomie 71% na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej.Ekspozycja na rytuksymab wzrastała proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 375 mg/m2 do 800 mg/m2 podskórnie Parametry farmakokinetyczne, takie jak klirens, objętość dystrybucji i okres półtrwania eliminacji był porównywalny dla obu preparatów.
Studio BP22333 (SparkThera)
Dwuetapowe badanie kliniczne fazy Ib mające na celu zbadanie farmakokinetyki, bezpieczeństwa i tolerancji preparatu MabThera do podawania podskórnego u pacjentów z chłoniakiem grudkowym w ramach leczenia podtrzymującego.
W stadium 2 pacjentom z chłoniakiem grudkowym, którzy wcześniej reagowali na preparat MabThera dożylnie w fazie indukcji, podawano preparat MabThera podskórnie w stałej dawce 1400 mg we wstrzyknięciu podskórnym podczas leczenia podtrzymującego, po co najmniej jednym cyklu preparatu MabThera w postaci dożylnej.
W tabeli 7 podsumowano porównanie danych dla mediany Cmax przewidywanej dla preparatu MabThera w postaci podskórnej i preparatu MabThera w postaci dożylnej.
Tabela 7: Badanie BP22333 (SparkThera): Wchłanianie - parametry farmakokinetyczne MabThera s.c. vs MabThera e.v.
Mediana Tmax dla preparatu MabThera do podawania podskórnego wynosiła około 3 dni w porównaniu z Tmax pod koniec lub pod koniec wlewu preparatu dożylnego.
Badanie BO22334 (SABRINA)
Wcześniej nieleczeni pacjenci z chłoniakiem grudkowym otrzymywali preparat MabThera w postaci podskórnej w stałej dawce 1400 mg przez 6 cykli podskórnie w fazie indukcji w odstępach 3-tygodniowych, po pierwszym kursie preparatu MabThera w postaci dożylnej w skojarzeniu z chemioterapią. W cyklu 7, Cmax rytuksymabu w surowicy było podobne w obu ramionach leczenia, z wartościami średniej geometrycznej (CV%) wynoszącymi odpowiednio 250,63 mcg/ml i 236,82 mcg/ml dla postaci dożylnej (iv) i postaci podskórnej ( sc), w wyniku czego stosunek średniej geometrycznej (Cmax, sc / Cmax, iv) wyniósł 0,941 (90% CI: 0,872; 1,015).
Dystrybucja / Eliminacja
Średnia geometryczna Ctrough i średnia geometryczna AUC uzyskane z badań klinicznych BP22333 i BO22334 podsumowano w Tabeli 8.
Tabela 8: Dystrybucja/eliminacja — parametry farmakokinetyczne podskórnego produktu MabThera w porównaniu z dożylnym produktem MabThera
W „analizie farmakokinetyki populacyjnej 403 pacjentów z chłoniakiem grudkowym leczonych preparatem MabThera sc i/lub dożylnie, z pojedynczą lub wielokrotną infuzją samego produktu MabThera lub w skojarzeniu z chemioterapią, populacyjne szacunki klirensu nie są swoiste (CL1), początkowy klirens swoisty (CL2) z prawdopodobnym udziałem limfocytów B lub masy guza, a objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym (V1) wynosiła odpowiednio 0,194 l/dobę, 0,535 l/dobę i 4, 37 l/dobę. Mediana szacowanego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji preparatu MabThera w postaci podskórnej wynosiła 29,7 dni (zakres: 9,9 - 91,2 dni).Zbiór danych testu obejmował 6003 mierzalnych próbek od 403 pacjentów, którzy otrzymywali rytuksymab podskórnie i/lub dożylnie w badaniach klinicznych BP22333 (3736 próbek z 277 pacjentów) i BO22334 (2267 próbek od 126 pacjentów).Dwadzieścia dziewięć (0,48%) obserwacji po podaniu dawki (wszystkie badania związane z BP22333) były poniżej granicy oznaczalności i nie było brakujących wartości współzmiennych z wyjątkiem wyjściowej limfocytów B Początkowa masa guza była dostępna tylko w badaniu BO22334.
Populacje specjalne
W badaniu klinicznym BO22334 zaobserwowano wpływ pomiędzy powierzchnią ciała a stosunkiem stężeń zgłaszanych w cyklu 7, pomiędzy postacią podskórną rytuksymabu 1400 mg co 3 tygodnie a postacią dożylną rytuksymabu 375 mg/m2 co 3 tygodnie, ze stosunkiem między Ctroughs równe 2,29, 1,31 i 1,41 u pacjentów z odpowiednio małą, średnią i dużą powierzchnią ciała (mała BSA ≤ 1,70 m2; 1,70 m2 2; wysoka BSA ≥ 1,90 m2).
Odpowiednie raporty AUC? były równe 1,66, 1,17 i 1,32 ..
Nie ma dowodów, że farmakokinetyka rytuksymabu jest klinicznie istotna dla wieku i płci.
Przeciwciała przeciwko rytuksymabowi wykryto tylko u 13 pacjentów i nie spowodowały one klinicznie istotnego zwiększenia klirensu w stanie stacjonarnym.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stwierdzono, że rytuksymab jest wysoce swoisty dla antygenu komórek B CD20. Badania toksyczności na małpach cynomolgus nie wykazały żadnych skutków innych niż spodziewane zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkance węzłów chłonnych.
Badania toksyczności ewolucyjnej przeprowadzono na małpach cynomolgus przy dawkach do 100 mg/kg (leczenie w dniach 20-50) i wykazały, że nie ma dowodów na toksyczność rytuksymabu na płód. U płodu zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów B, które utrzymywało się aż do porodu i było związane z obniżeniem poziomu IgG u dotkniętych chorobą noworodków. U tych zwierząt liczba limfocytów B powróciła do normalnego poziomu. miesięcy od urodzenia i nie zaburzał reakcji poszczepiennych.
Nie przeprowadzono standardowych testów do badania mutagenności, ponieważ badania te nie dotyczą tej cząsteczki. Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego rytuksymabu.
Nie przeprowadzono żadnych specjalnych badań w celu określenia wpływu rytuksymabu lub rHuPH20 na płodność. W badaniach toksyczności ogólnej przeprowadzonych na małpach cynomolgus nie zaobserwowano działań niepożądanych na narządy rozrodcze u samców i samic. Ponadto nie stwierdzono wpływu rHuPH20 na jakość nasienia.
W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego myszy rHuPH20 powodowała zmniejszenie masy płodu i utratę implantów przy ekspozycji ogólnoustrojowej wystarczająco większej niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi.
Nie ma dowodów na dysmorfogenezę (tj. teratogenność) wynikającą z ogólnoustrojowej ekspozycji na rHuPH20.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Ludzka rekombinowana hialuronidaza (rHuPH20)
L-histydyna
Monohydrat chlorowodorku L-histydyny
a, dwuwodzian α-trehalozy
L-metionina
Polisorbat 80
Woda do wstrzykiwań.
06.2 Niezgodność
Nie zaobserwowano niezgodności pomiędzy preparatem MabThera do podawania podskórnego a strzykawkami polipropylenowymi lub poliwęglanowymi, igłami do wstrzykiwania i przenoszenia ze stali nierdzewnej lub polietylenowymi nasadkami stożkowymi Luer.
06.3 Okres ważności
30 miesięcy
Po przeniesieniu z fiolki do strzykawki roztwór preparatu MabThera do podawania podskórnego jest stabilny fizycznie i chemicznie przez 48 godzin w temperaturze 2°C - 8°C, a następnie przez 8 godzin w temperaturze 30°C w rozproszonym świetle dziennym.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli lek nie zostanie natychmiast zużyty, przygotowanie musi odbywać się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania po otwarciu, patrz punkt 6.3.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Fiolka z przezroczystego szkła typu I z korkiem z gumy butylowej, aluminiową uszczelką i różowym plastikowym krążkiem flip-off, zawierający 1400 mg / 11,7 ml mg rytuksymabu.
Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
MabThera jest dostarczana w sterylnych, nie zawierających konserwantów, niepirogennych fiolkach jednorazowego użytku.Aby używać i wyrzucać strzykawki i inne ostre przedmioty, należy ściśle przestrzegać następujących punktów:
• Igieł i strzykawek nie wolno używać ponownie.
• Umieścić wszystkie igły i strzykawki w pojemniku na ostre przedmioty (odporny na przekłucie pojemnik na odpady).
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Roche Rejestracja ograniczona
6 Droga Sokoła
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/98/067/003
033315033
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 2 czerwca 1998 r.
Data ostatniego przedłużenia: 2 czerwca 2008 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
Styczeń 2015
11.0 DLA RADIOLEKÓW, KOMPLETNE DANE DOTYCZĄCE WEWNĘTRZNEJ DOZYMETRII PROMIENIOWANIA
12.0 DLA RADIOLEKÓW, DODATKOWE INSTRUKCJE SZCZEGÓŁOWE DOTYCZĄCE PRZYGOTOWAWCZEGO PRZYGOTOWANIA I KONTROLI JAKOŚCI