Toksykologia cyklu rozrodczego

Ten artykuł zajmie się wszystkimi możliwymi skutkami toksycznymi powodowanymi przez substancje niebezpieczne podczas cyklu reprodukcyjnego. Ważną rzeczą, o której należy wspomnieć, jest różnica między dwoma terminami naukowymi, którymi są teratologia i teratogeneza.

Specjalistyczną dziedziną badającą etiologię nieprawidłowego rozwoju zarodka jest TERATOLOGIA, natomiast TERATOGENEZA to proces odpowiedzialny za wrodzone skutki rozwoju zarodka i płodu.

Wpływ teratogenu na produkt poczęcia – bez szkody dla matki – to głównie dwa:

EFEKTY ZARODKOWE: są to konsekwencje polegające na samoistnym poronieniu, resorpcji komórki jajowej lub narodzinach martwych płodów, w tym przypadku płód nie przeżywa.
EFEKTY EMBRIOTOKSYCZNE: są to konsekwencje, które pozwalają na rozwój płodu, ale z wadami strukturalnymi i/lub funkcjonalnymi. W tym przypadku płód rozwija się inaczej niż w poprzednim przypadku.

Wszystkie substancje toksyczne, które mogą wejść w kontakt z matką, mogą w konsekwencji przedostać się również do płodu. Należy w rzeczywistości pamiętać, że łożysko NIE jest prawdziwą idealną barierą, zdolną całkowicie ochronić płód przed narażeniem na działanie substancji toksycznych i potencjalnie teratogennych.
Teratologia ma kilka celów badawczych, którymi są: podatność teratogenu, czynniki teratogenne wraz z ich mechanizmami działania, charakterystyka teratogenu, cel działania teratogenu i wreszcie efekt gatunkowy teratogenu, a zatem jako niebezpieczny substancja działa na określone gatunki (talidomid nie powodował niebezpiecznego wpływu na szczura, ale u ludzi powodował fokomelię u noworodka).
Podczas wzrostu płodu należy brać pod uwagę trzy podstawowe okresy krytyczne, w których - w przypadku kontaktu matki z substancjami teratogennymi - płód może doznać poważnych uszkodzeń. Krytyczne etapy to: etap predyferencjacji (preimplantacja i implantacja blastocysty do macicy), organogeneza (zmiany morfologiczne) i wreszcie etap płodowy (zmiany czynnościowe i morfologiczne oraz opóźnienie wzrostu).
Substancje teratogenne mają różne mechanizmy działania na płód.Mogą zapobiegać regularnemu wzrostowi płodu i/lub wywoływać jego wady.Teraz opiszemy możliwe mechanizmy działania.

Substancja teratogenna może nasilać działanie apoptotyczne na określone typy komórek.W fazie embrionalnej istnieją populacje komórek, które są przydatne tylko do prawidłowego rozwoju narządu, po czym - nie są już potrzebne - przeciwdziałają apoptozie komórek. teratogen wzmaga apoptotyczne działanie tych komórek, powodując nadmierną śmierć komórek i brak rozwoju danego narządu.
PRODUKCJA RODNIKÓW BEZTLENOWYCH I STRESU oksydacyjnego.
Istnieją substancje, które mogą powodować ZMIANĘ RUCHU KOMÓREK. Istnieją komórki, które raz rozwinięte muszą się przemieścić, aby osiągnąć swoją ostateczną lokalizację, takie jak komórki grzebienia nerwowego. Komórki te są częścią cewy nerwowej. Komórki te odłączają się od cewy nerwowej. rurki i migrują w formacji do organizmu, gdzie utworzą zwoje rdzeniowe, nerwy czaszkowe i komórki mezenchymalne (które staną się kośćmi czaszki i twarzy). Jeśli te nerwowe komórki grzebienia nie migrują prawidłowo do swoich ostatecznych lokalizacji, spowodują zniekształcenia w rozwoju czaszki i szkieletu twarzy. Ponadto odpowiadają również za prawidłowy podział serca, z produkcją przegrody sercowej. Kwas retinowy i jego pochodne w dużych dawkach powodują zniekształcenie szkieletu czaszki, twarzy oraz nieprawidłowy podział serca, ponieważ uniemożliwiają prawidłową migrację tych komórek w okresie embrionalnym.
Substancje takie jak kwas walproinowy, odpowiedzialne za rozszczep kręgosłupa u nienarodzonego dziecka, powodują „ZMIANĘ” (czasowej i przestrzennej) ekspresji genów kontrolujących rozwój zarodków.
Substancje wywołujące „DZIAŁANIE HAMUJĄCE ENZYMÓW”.
Substancje, które powodują ZMIANY ŚCIEŻEK PRZEKAZYWANIA SYGNAŁU. Jeśli ten sygnał zostanie zmodyfikowany i przekazany do komórki w nieprawidłowy sposób, komórka rozwinie się w sposób anomalny.
Substancje powodujące NIEDOBÓR WSPARCIA ENERGETYCZNEGO, a więc substancje działające na fosforylację oksydacyjną i oddychanie komórkowe, aw konsekwencji na nieprawidłowy rozwój komórki z powodu braku podstawowych elementów wzrostu (ATP).

Dawki badane w różnych testach teratogenezy to głównie maksymalna tolerowana dawka (MTD), NOEL i dawka pośrednia między MTD a NOEL. Badania toksyczności ostrej i podostrej muszą być przeprowadzone przed przeprowadzeniem tych badań. Aby zbadać wpływ na reprodukcję, różne testy przeprowadza się głównie w trzech fazach: pierwsza faza ocenia stopień płodności i zdolności rozrodczej zwierzęcia, druga faza dotyczy rozwoju płodu, a trzecia faza ocenia toksyczność , prenatalne i poporodowe.

FAZA PIERWSZA: BADANIE PŁODNOŚCI I ZDOLNOŚCI ROZRODCZEJ

Okres badania trwa 60 dni, a badaną substancję podaje się zarówno samicom, jak i samcom.

Samiec jest poddawany działaniu substancji badanej przez co najmniej dwa miesiące, po czym jest kojarzony z samicą. W ciągu tych 60 dni następuje dojrzewanie z spermatogonium do nasienia. Następnie ocenia się, czy substancja badana może mieć jakikolwiek wpływ na plemniki U samicy leczenie substancją prowadzi się przez 14 dni, co odpowiada czasowi dojrzewania komórki jajowej. Zostaną określone możliwe skutki wywołane przez badaną substancję na dojrzewanie komórki jajowej.
Po tych testach przystępujemy do krycia.Na samicy kontynuujemy leczenie preparatem przez cały okres ciąży i laktacji.
Punkty brane pod uwagę to:

Indeks sprzężenia;
Wskaźnik płodności;
Indeks ciążowy;
Straty przedimplantacyjne;
Straty poimplantacyjne;
czas trwania ciąży;
Wskaźnik witalności;
Wskaźnik laktacji.

FAZA DRUGA: BADANIE ROZWOJU PŁODU

Druga faza idzie na badanie skutków teratogennych. W tej fazie tylko ciężarne samice poddawane są testom teratogenezy, leczone toksyną w okresie organogenezy Organogeneza u szczurów lub myszy zachodzi od szóstego do piętnastego dnia ciąży.
Punkty brane pod uwagę to:

Liczba nienarodzonych dzieci;
Obecność wad rozwojowych (żywe porody);
Obecność wad rozwojowych trzewnych i szkieletowych (urodzenia martwe);
Macica matki.

BADANIE III FAZY TOKSYCZNOŚCI PRZED POŁOTEM

Ciężarne samice myszy lub szczurów są leczone od piętnastego dnia ciąży do dnia po porodzie. Oceniana jest liczba urodzeń żywych, czas trwania ciąży i porodów, masa urodzeń, ocena dojrzałości fizycznej urodzeń żywych oraz ocena zachowania.
Zanieczyszczenia środowiska, chemikalia i leki można również znaleźć w pokoleniach następujących po leczeniu lub w kontakcie z substancją teratogenną. Aby określić możliwą transmisję skutków teratogennych na kilka pokoleń, można przeprowadzić wielopokoleniowe testy badawcze, tak aby możliwe wykryte skutki, takie jak wady rozwojowe zewnętrzne, trzewne i szkieletowe, były badane w kilku pokoleniach. Badania morfologiczne kolejnych pokoleń obejmują ocenę możliwych wad strukturalnych, trzewnych i zewnętrznych. Określenie tych wad rozwojowych można ocenić zarówno na żywych, jak i martwych zwierzętach, podobnie jak w badaniach toksyczności.

Czy możliwe jest dostosowanie wyników badań teratogennych przeprowadzonych na zwierzętach i dostosowanie tych samych wyników do ludzi? Uzyskanych wyników nie można bezpośrednio przenosić na ludzi, ale jeśli w wielu przypadkach stwierdzono, że substancja ma działanie teratogenne na zwierzę działa teratogennie również na człowieka. Skutki, jakie substancja wywołuje u zwierzęcia, dobre lub złe, odtwarzają je także u człowieka. BADANIA NA ZWIERZĄTACH NIE ZAWSZE JEDNAK NIE ZAPEWNIAJĄ PEWNOŚCI CO DO ODPOWIEDZI, KTÓRE SUBSTANCJA MA NA CZŁOWIEKA.

Wszystkie te efekty zawsze zależą od czasu i czasu ekspozycji, a także od stopnia indywidualnej wrażliwości.