Endotelina

Rola biologiczna

Jak sugeruje sam termin, endotelina to rodzina peptydów wydzielanych przez komórki śródbłonka. Ich działanie jest zwężające naczynia i wyraźnie nadciśnieniowe.

Fizjologia śródbłonka

Razem komórki śródbłonka stanowią najbardziej wewnętrzną wyściółkę naczyń krwionośnych, dlatego stanowią element kontaktowy między krwią a ścianą tętnicy. Ten interfejs, kiedyś uważany za zwykłą powłokę, jest obecnie opisywany jako prawdziwy organ, dynamiczny i złożony. Wśród najbardziej znanych substancji wydzielanych przez około 3 kg śródbłonka obecnego w przeciętnym organizmie pamiętamy:

• Tlenek azotu: gaz uwalniany szybko w odpowiedzi na różne bodźce rozszerzające naczynia, a następnie dezaktywowany w ciągu kilku sekund, wywiera „działanie rozszerzające naczynia krwionośne, a zatem obniżające ciśnienie i hamuje produkcję ET-1
• Endotelina (ET-1): peptyd o działaniu zwężającym naczynia, a więc nadciśnieniowy, który pojawia się powoli i trwa od minut do godzin.Jego synteza wydaje się również zwiększać syntezę tlenku azotu, co z kolei zmniejsza skurcz naczyń wywołany przez endotelinę z przywróceniem efektu
• Prostacykliny (PGI2): hamują agregację płytek krwi i działają rozszerzająco na naczynia

Zwykle istnieje równowaga między czynnikami zwężającymi i rozszerzającymi naczynia, ale gdy endoteliny są syntetyzowane w nadmiernych ilościach, przyczyniają się do wystąpienia nadciśnienia i chorób serca.

Obecnie znane są trzy izoformy endoteliny:

Endotelina-1 (ET-1) to 21-aminokwasowy peptyd: jest to jedyna lub w każdym razie główna izoforma syntetyzowana przez śródbłonek, wyizolowana po raz pierwszy przez Yanagisawę w 1988 r., jest też w mniejszym stopniu syntetyzowana przez mięśnie gładkie, z jelit i nadnerczy, a w dużych ilościach także z nerek i mózgu

Endoteliny ET-2 i ET-3 są zamiast tego peptydami, zawsze złożonymi z 21 aminokwasów, syntetyzowanymi w innych miejscach organizmu: ET-2 jest znacznie mniej rozpowszechniony i występuje głównie w nerkach i jelitach; ET-3 jest skoncentrowany w mózgu, płucach, jelitach i nadnerczach

Synteza i funkcje biologiczne

Synteza ET-1, schematycznie pokazana na rysunku, jest bardzo złożona: zaczyna się od dużej cząsteczki prekursora, preproendotelina, który następnie przechodzi szereg interwencji enzymatycznych, które redukują ją najpierw do „dużej endoteliny” (duża ET), a następnie – poprzez działanie „enzymu konwersji endoteliny (ECE-1 lub Enzym konwertujący endotelinę) - do endoteliny 1 (ET-1).

Synteza endoteliny-1 jest stymulowana przez liczne czynniki o działaniu zwężającym naczynia, uwalniane podczas urazów lub stanów zapalnych

trombina, angiotensyna II, katecholaminy, wazopresyna, bradykinina, hipoksja, cytokiny prozapalne (interleukina-1, czynnik martwicy nowotworów-α)

podczas gdy jest hamowany przez:

tlenek azotu, peptydy natriuretyczne, heparyna, PGE2, PGI2, wysoki stres pełzania

Funkcje

Oprócz swoich silnych właściwości zwężających naczynia, szczególnie skierowanych na naczynia wieńcowe, nerkowe i mózgowe z „natężeniem 10 razy większym niż angiotensyna – endotelina 1 wykonuje również” działanie:

• dodatnie działanie inotropowe na serce (zwiększa siłę skurczu)
• stymulacja proliferacji komórek, działająca mitogennie na komórki mięśni gładkich naczyń
• modulator czynności układu współczulnego i układu renina-angiotensyna

Znaczenie kliniczne

W warunkach fizjologicznych stężenie ET-1 we krwi jest raczej niskie, a w każdym razie niższe niż zdolne do wywierania działania zwężającego naczynia, dlatego endotelina odgrywa wiodącą rolę w utrzymaniu podstawowego napięcia naczyń, działając w synergii z innymi czynnikami. .

Oprócz wzrostu ciśnienia krwi, entotelina-1 odgrywa ważną rolę w zapaleniu i miażdżycy.W rzeczywistości, podczas ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak wstrząs kardiogenny, ostry zawał serca, choroby serca, poważne operacje i przeszczep wątroby.

• stężenie ET w osoczu jest maksymalne we wczesnych stadiach ostrego zawału mięśnia sercowego i stopniowo spada w kolejnych godzinach
• w przypadku powikłanego ostrego zawału mięśnia sercowego wartości endoteliny pozostają podwyższone nawet przez kilka dni.

Jako marker laboratoryjny, poziomy endoteliny-1 wydają się zatem odwrotnie proporcjonalne do czasu przeżycia pacjenta (im są one wyższe i bardziej trwałe, tym cięższy jest stan pacjenta):

Poziomy endoteliny-1 są również podwyższone w obecności:

• nadciśnienie płucne
• niewydolność serca
• niewydolność nerek
• niedokrwienie nerek
• marskość i wodobrzusze

podczas gdy w obecności nadciśnienia tętniczego, dane doświadczalne wydają się nieco rozbieżne, do tego stopnia, że ​​ogólnie poziomy endoteliny są porównywalne z tymi stwierdzanymi u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem. Ogólnie jednak poziomy ET-1 są wyższe u osób z nadciśnieniem tętniczym z zaawansowaną chorobą, prawdopodobnie z powodu powikłań naczyniowych związanych z nadciśnieniem.

Receptory endoteliny

Aby wykonać swoje działanie, endotelina oddziałuje z co najmniej dwoma różnymi podtypami receptorów:

• WIEK:
  • EFEKT NADCIŚNIENIA → skurcz naczyń, zwiększona siła skurczu serca i stężenie aldosteronu we krwi, z następową retencją sodu
  • wysokie powinowactwo do ET-1 i w mniejszym stopniu do ET-2
  • wyrażone głównie na poziomie mięśni gładkich naczyń
• ET-B:
  • EFEKT HIPOTENSYWNY → stymulacja tych receptorów - wtórna do wzrostu produkcji tlenku azotu - powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych w celu modulowania (tłumienia) zwężającego i mitogennego działania endoteliny
  • równe powinowactwo dla trzech izoform
  • wyrażany głównie w komórkach śródbłonka i mięśni gładkich

Zaproponowano również istnienie trzeciego typu receptora

• ITP:
  • EFEKT HIPOTENSYWNY
  • wysokie powinowactwo do ET-3
  • wyrażone głównie w układzie nerwowym

Endotelina i leki przeciwnadciśnieniowe

Po wyjaśnieniu, przynajmniej szerzej, biologicznej roli endoteliny, wysiłki badaczy skupiły się na syntezie leków zdolnych do blokowania ich wiązania z receptorem ET-A lub ograniczania ich syntezy poprzez blokowanie aktywności enzymu ECE-1 (Enzym konwertujący endotelinę); w obu przypadkach celem leku było zniwelowanie działania endoteliny zwężającego naczynia krwionośne, a tym samym nadciśnieniowego, a tym samym uzyskanie bardzo przydatnych leków w leczeniu nadciśnienia tętniczego i zapobieganiu jego powikłaniom, zwłaszcza w nerkach.

Lek, który niedawno wszedł do terapii, to bosentan, podwójny antagonista receptorów ETa i ETB, przyjmowany doustnie i stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.Inne leki, takie jak ambrisentan i sitaksentan, działają jako selektywni antagoniści receptora Wiek.