Cisplatyna jest lekiem chemioterapeutycznym należącym do klasy środki alkilujące. Jest uważany za silny środek przeciwnowotworowy, do tego stopnia, że znajduje się na liście podstawowych leków opracowanej przez Światową Organizację Zdrowia;
Wskazania terapeutyczne
Cisplatynę można stosować samodzielnie lub w połączeniu z innymi środkami przeciwnowotworowymi w leczeniu różnych typów raka, w tym:
- Rak jajnika, zaawansowany lub z przerzutami;
- Rak pęcherza, zaawansowany lub z przerzutami;
- Rak jądra, zaawansowany lub z przerzutami;
- Zaawansowany lub przerzutowy drobnokomórkowy i niedrobnokomórkowy rak płuca
- Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi, zaawansowany i przerzutowy.
Cisplatyna jest szczególnie skuteczna w leczeniu raka jąder: w połączeniu z bleomycyna (antybiotyk cytotoksyczny) lub winblastyna (antymitotyk) znacznie zwiększa szanse na wyzdrowienie.
Cisplatynę można również stosować w połączeniu z Terapia Auger, szczególny rodzaj radioterapia który wykorzystuje niskoenergetyczne wiązki elektronów do napromieniania złośliwych komórek tworzących guz.
Przeprowadzone badania i skuteczność kliniczna
1. Terapia skojarzona z cisplatyną w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca
Zhongliu Yaoxue, 3, 293-296
Obserwacje skuteczności klinicznej odpowiednio pemetreksedu i docetakselu w połączeniu z cisplatyną w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca
Ma, Qing; Zhang, Junfeng; Li, Jianjun; Bai, Qinxia; Liu, Yantang
Cisplatyna jest często stosowana w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.
Badanie to przeprowadzono w celu ustalenia skuteczności i bezpieczeństwa terapii skojarzonych z pemetreksedem, docetakselem i cisplatyną.
Przeprowadzono ją u 97 pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Pacjentów podzielono na dwie grupy; jedna grupa otrzymała cisplatynę w połączeniu z pemetreksed (agent antymetabolit), podczas gdy druga grupa otrzymała cisplatynę w połączeniu z docetaksel (agent antymitotyczny).
Badanie wykazało, że obie strategie terapeutyczne mają taką samą skuteczność. Jednak terapia pemetreksedem i cisplatyną wykazała znacznie mniejszą częstość występowania działań niepożądanych – takich jak leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia, nudności i wymioty – niż terapia docetakselem.
2. Terapia skojarzona cisplatyną, fluorouracylem i emulsją elemi w leczeniu zaawansowanego raka żołądka
Zhongguo Yaoye, 23, 53-55
Ocena kliniczna emulsji doustnej elemi w połączeniu z cisplatyną i fluorouracylem w leczeniu zaawansowanego raka żołądka w 64 przypadkach
Chodź, Xiaohui
L"elemi to oleożywica otrzymywana przez ścinanie pnia roślin należących do rodziny Burseraceae.
W badaniu tym 64 pacjentów - cierpiących na zaawansowanego raka żołądka - przeszło terapię skojarzoną opartą na cisplatynie i fluorouracylu, do której dodano doustne podawanie „emulsji elemi. Badanie wykazało, że połączenie lek-emulsja może znacznie poprawić skuteczność leczniczą terapii bez nasilenia działań niepożądanych. W rzeczywistości, w terapii samą cisplatyną i fluorouracylem, roczny wskaźnik przeżycia wyniósł 45%; dodanie emulsji wydaje się jednak zwiększać przeżywalność do 56%.
3. Złagodzenie skutków ubocznych spowodowanych przez cisplatynę po spożyciu olejku wetiwerowego
Toksykologia żywności i chemikaliów, 81, 120-128
Olejek wetywerii (Java) łagodzi stres oksydacyjny, nefrotoksyczność i mielosupresję wywołaną cisplatyną u szwajcarskich myszy albinosów
Sinha, Sonali; Jothiramajayam, Manivannan; Ghosh, Manosij; Jana, Aditi; Chatterji, Urmi; Mukherjee, Anita
Stosowanie cisplatyny, pomimo jej skuteczności, jest ograniczone ze względu na poważne skutki uboczne, jakie niesie.
Celem tego badania było zbadanie ochronnego działania „Olej z wetywerii jawajskiej. Ocenę przeprowadzono na szwajcarskich myszach albinosach, którym przez siedem dni przed podaniem cisplatyny podawano doustnie olejek wetiwerowy. Po tym okresie podano lek. Badanie wykazało znaczne osłabienie toksyczności nerkowej i mielosupresji wywoływanej przez cisplatynę, dlatego też badanie to podkreśla interesujące właściwości ochronne olejku wetiwerowego przed skutkami ubocznymi wywoływanymi przez terapię cisplatyną.
Ostrzeżenia
Cisplatynę należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarza specjalizującego się w podawaniu chemioterapeutyków przeciwnowotworowych.
Lek jest pakowany w ciemne butelki, ponieważ jest światłoczuły; dlatego musi być przechowywany z dala od światła.
Cisplatyna może reagować z metalicznym aluminium tworząc czarny osad platyny, dlatego lek należy podawać bez użycia igieł, strzykawek i cewników zawierających aluminium.
Przed, w trakcie i po całym okresie terapii muszą być monitorowane ten funkcje nerek, wątrobowce, krwiotwórcze (ilość komórek krwi) i elektrolity w surowicy (wapń, magnez, sód, potas).
Interakcje
Podawanie cisplatyny jednocześnie z innymi substancjami nefrotoksyczne (tj. toksyczne dla nerek) - takie jak np. cefalosporyny, aminoglikozydy czy środki kontrastowe - potęgują toksyczne działanie na nerki.
W trakcie i po leczeniu cisplatyną zaleca się ostrożne stosowanie innych leków wydalanych głównie przez nerki.
Jednoczesne podawanie leków ototoksyczny (toksyczny dla ucha) - takie jak aminoglikozydy i diuretyki pętlowe - mogą nasilać toksyczność cisplatyny dla ucha.
L"ifosfamid (a przeciwnowotworowy środek alkilujący) może zwiększać ryzyko utraty słuchu w wyniku leczenia cisplatyną.
Współczesne zastosowanie środki mielosupresyjne albo radioterapia mogą zwiększać mielosupresyjne działanie cisplatyny.
Jeśli cisplatyna jest podawana w skojarzeniu a winblastyna lub bleomycyna może powodować zjawisko Raynauda.
Jednoczesne podawanie cisplatyny e docetaksel może wywołać efekty neurotoksyczne (toksyczne dla układu nerwowego) poważniejsze niż wywołane jednorazowym przyjęciem tych dwóch leków.
Skuteczność cisplatyny można zmniejszyć, zażywając trochę środki chelatujące, jak na przykład penicylamina.
Skutki uboczne
Skutki uboczne związane z podawaniem cisplatyny mogą się różnić w zależności od podanej dawki i od tego, czy lek jest stosowany w monoterapii, czy w chemioterapii skojarzonej. Co więcej, istnieje duża zmienność reakcji nawet między jedną osobą a drugą.
Poniżej przedstawiono niektóre skutki uboczne leczenia cisplatyną.
Nefrotoksyczność
Cisplatyna jest wyjątkowo nefrotoksyczny (toksyczny dla nerek), zwłaszcza u pacjentów z istniejącą wcześniej dysfunkcją nerek. Nefrotoksyczność cisplatyny jest efekt uboczny ograniczający dawkę: oznacza, że ten rodzaj toksyczności zmniejsza dawkę leku, którą można podać pacjentowi.
Neurotoksyczność
Tam neurotoksyczność spowodowane przez cisplatynę jest zależny od dawki, czyli wzrasta wraz ze wzrostem dawki przyjmowanego leku.Może objawiać się z początkiem parestezje (utrata czucia w kończynach lub innych obszarach ciała), z arefleksja (całkowita utrata odruchów) i utrata propriocepcji, czyli utrata zdolności postrzegania i rozpoznawania położenia własnego ciała w przestrzeni.
W trakcie i po leczeniu cisplatyną należy przeprowadzać regularne kontrole neurologiczne.
Ototoksyczność
Zwykle objawia się w postaci szum w uszach (gwizdanie, brzęczenie, szelest lub pulsowanie w uchu) i/lub z ubytek słuchu. Ubytek słuchu może być jednostronny lub obustronny i ma tendencję do nasilania się przy powtarzanych dawkach. Nie ma skutecznych metod zapobiegania temu efektowi ubocznemu, który może być bardziej wyraźny u dzieci niż u dorosłych.
Przed rozpoczęciem leczenia cisplatyną oraz pomiędzy dawkami należy przeprowadzić dokładną kontrolę audiometryczną.
Mielosupresja
Cisplatyna może wywołać mielosupresja, czyli faworyzować supresja szpiku kostnego. To usunięcie skutkuje zmniejszona hematopoeza (zmniejszona synteza komórek krwi).
Zmniejszona synteza krwinek może prowadzić do:
- niedokrwistość (zmniejszona ilość hemoglobiny we krwi);
- leukopenia (zmniejszona liczba białych krwinek), co skutkuje zwiększona podatność na zarażenie się infekcjami;
- małopłytkowość (zmniejszona liczba płytek krwi) z zwiększone ryzyko krwawienia.
Mielosupresja jest efektem ubocznym zależny od dawki.
Nudności i wymioty
Cisplatyna jest silna emetogenny (wywołuje wymioty) i - o ile nie stosuje się leków przeciwwymiotnych (przeciwwymiotnych) - ten efekt uboczny występuje prawie zawsze.
Ogólnie środki przeciwwymiotne (takie jak np. ondansentron) w połączeniu z kortykosteroidami (takimi jak np. deksametazon).
Zaburzenia elektrolitowe
Cisplatyna może powodować hipomagnezemia, hipokaliemia I hipokalcemialub – odpowiednio – zmniejszenie stężenia magnezu, potasu i wapnia we krwi.
Patologie serca
Terapia cisplatyną może prowokować zaburzenia rytmu serca, w zestawie bradykardia I częstoskurcz. W szczególności efekty te zaobserwowano, gdy cisplatynę stosuje się w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi.
Może się zamanifestować nadciśnienie a w niektórych przypadkach może wystąpić zawał mięśnia sercowego nawet kilka lat po zakończeniu terapii.
Patologie naczyniowe
Bardzo często się to zdarza zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia cisplatyny.
Mogą również wystąpić niedokrwienie mózgu lub mięsień sercowy.
Patologie oddechowe
Mogą wystąpić po leczeniu cisplatyną duszność, niewydolność oddechowa a w niektórych przypadkach zapalenie płuc.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Cisplatyna może powodować zaburzenia czynności wątroby i podwyższony poziom we krwi transaminazy (enzymy wykorzystywane jako wskaźniki do wykrywania możliwego uszkodzenia wątroby) i bilirubina (żółty pigment zawarty w żółci, wytwarzany przez katabolizm hemoglobiny).
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Mogą się zamanifestować rumień, wrzody oraz wysypki skórne w miejscu wstrzyknięcia cisplatyny. Może też powstać łysienie.
Mechanizm akcji
Cisplatyna – jak wszystkie środki alkilujące – jest zdolna do tworzenia wiązań z dwiema niciami tworzącymi DNA.
DNA składa się z dwóch połączonych ze sobą nici tworzących podwójną helisę.
DNA składa się z wielu monomerów, zwanych nukleotydami. Istnieją 4 rodzaje nukleotydów: adenina (A), guanina (G), cytozyna (C) i tymina (T), które łączą się w unikalne pary AT (adenina-tymina) i CG (cytozyna-guanina) połączone wiązaniami wodorowymi .
Sekwencja zasad obecna w cząsteczce DNA niesie informację genetyczną.
Podwójna nić DNA składa się z czterech podstawowych jednostek zwanych zasady azotowe: te cząsteczki to cytozyna, tymina, adenina i guanina. Cisplatyna wywiera działanie cytotoksyczne poprzez wiązanie się z atomem azotu obecnym w strukturze guaniny, ale jest również zdolna do tworzenia wiązań z adeniną.Wiązanie cisplatyny do nici DNA zapobiega transkrypcji i replikacji, co skazuje komórki na spełnienie mechanizmu z Zaprogramowana śmierć komórki (apoptoza).
Sposób użycia - dawkowanie
Cisplatyna jest klarowną, jasnożółtą cieczą. Administracja zwykle odbywa się przez wlew dożylny w ciągu 6-8 godzin.
Podawana dawka cisplatyny zależy od rodzaju nowotworu, który zamierzasz leczyć oraz od tego, czy lek jest stosowany samodzielnie, czy w połączeniu z innymi lekami.
Monoterapia
Samą cisplatynę można podawać na dwa różne sposoby:
- Pojedyncza dawkaw ilości od 50 do 120 mg/m2 powierzchni ciała co 3-4 tygodnie;
- Dawki ułamkowew ilości od 15 do 20 mg/m2 dziennie przez pięć kolejnych dni, co 3-4 tygodnie.
Dawki te można podawać zarówno dorosłym, jak i dzieciom.
Chemioterapia skojarzona
Jeśli cisplatyna jest stosowana w chemioterapii skojarzonej, podawana dawka powinna zostać zmniejszona.Zazwyczaj typowa dawka wynosi 20 mg/m2 lub więcej, podawana jako pojedyncza dawka co 3-4 tygodnie.
W przypadku leczenia raka szyjki macicy zwykle stosuje się cisplatynę w połączeniu z radioterapią.W takim przypadku zwykle podawana dawka to 40 mg/m2 na tydzień, przez sześć tygodni.
Ze względu na toksyczność nerkową cisplatyny, podawana dawka musi być zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Aby uniknąć lub przynajmniej powstrzymać uszkodzenie nerek spowodowane cisplatyną, pacjentów należy nawadniać roztworami zawierającymi chlorki. Można je podawać diuretyki solankowe lub mannitol w celu promowania ciągłego wydalania leku w trakcie i po terapii.
Ciąża i karmienie piersią
Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania cisplatyny przez kobiety w ciąży, ale podejrzewa się, że może ona powodować ciężkie wady wrodzone.
Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały jednak toksyczność reprodukcyjna I rakotwórczość przezłożyskowa. Dlatego cisplatyna może być toksyczna dla płodu, jeśli jest podawana kobiecie w ciąży, dlatego zdecydowanie zaleca się unikanie jej stosowania.
W trakcie leczenia cisplatyną i przez co najmniej sześć miesięcy po leczeniu cisplatyną należy podjąć środki ostrożności, aby uniknąć ciąży.
Ponieważ cisplatyna przenika również do mleka matki, nie zaleca się jej stosowania podczas karmienia piersią.
Przeciwwskazania
Stosowanie cisplatyny jest przeciwwskazane u pacjentów uczulonych na sam lek lub inne związki zawierające platynę.
Cisplatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z mielosupresją, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów odwodnionych. Jest również przeciwwskazany u pacjentów z wadą słuchu.
Odkrycie cisplatyny
Podobnie jak wiele odkryć, które zrewolucjonizowały świat chemii i medycyny, odkrycie cytotoksycznego działania cisplatyny również stało się przypadkiem.
Pierwotnie cisplatyna została po raz pierwszy opisana w 1845 roku przez włoskiego chemika Michele Peyrone i przez długi czas była znana jako „chlorek Peyrone”.
Doświadczenie przeprowadzono na kulturach bakteryjnych Escherichia coli inkubowana w pożywce zawierającej chlorek amonu (niezbędny do wzrostu bakterii) w komorze zawierającej dwie elektrody platynowe.
Naukowcy zauważyli, że po przyłożeniu pola elektrycznego replikacja bakterii ustała. Wzrost bakterii nie został przerwany, ale nie rosły one już w normalny sposób, ale w nieprawidłowy sposób. Naukowcy wywnioskowali, że zastosowanie pola elektrycznego wygenerowało gatunki chemiczne zdolne do zmiany wzrostu bakterii i blokowania ich replikacji. Badania Rosenberga kontynuowano, dopóki nie zrozumiał, że działanie cytotoksyczne było spowodowane tworzeniem się kompleksu metaloorganicznego: cisplatyna.
Następnie przeprowadzono liczne badania w celu oceny potencjału cisplatyny w leczeniu nowotworów.
W grudniu 1978 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła stosowanie cisplatyny w leczeniu raka jąder i jajników, a rok później zatwierdzono ją w innych krajach europejskich.
.jpg)
