Składniki aktywne: Pemetreksed
ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji
ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji
Wskazania Dlaczego stosuje się Alimta? Po co to jest?
ALIMTA to lek stosowany w leczeniu raka.
ALIMTA podaje się w skojarzeniu z cisplatyną, innym lekiem przeciwnowotworowym, w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej, nowotworu, który atakuje wyściółkę płuc, pacjentom, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii.
Ponadto ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną jest podawana w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym rakiem płuca.
ALIMTA można przepisać w zaawansowanym raku płuc, jeśli choroba zareagowała na leczenie lub jeśli po początkowej chemioterapii pozostała w większości niezmieniona.
ALIMTA jest również leczeniem pacjentów z zaawansowanym rakiem płuca, u których doszło do progresji choroby po wcześniejszej początkowej chemioterapii.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Alimta
Nie stosować leku ALIMTA:
- jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na pemetreksed lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
- jeśli karmisz piersią; należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia lekiem ALIMTA.
- jeśli niedawno przeszedłeś lub masz być zaszczepiony na żółtą febrę.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Alimta
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku ALIMTA należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą szpitalnym.
Jeśli u pacjenta występują lub występowały problemy z nerkami, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie szpitalnemu, ponieważ może on nie być w stanie otrzymać leku ALIMTA.
Przed każdą infuzją zostanie pobrana krew, aby sprawdzić, czy czynność wątroby i nerek jest wystarczająca, a także sprawdzić, czy liczba komórek krwi jest wystarczająca do podania leku ALIMTA. Lekarz może podjąć decyzję o zmianie dawki lub opóźnieniu leczenia w zależności od ogólnego stanu pacjenta oraz jeśli wyniki badania krwi (białych krwinek i płytek krwi) są niewystarczające (zbyt niskie).Ponadto, jeśli pacjent otrzymuje cisplatynę, lekarz zaleci Pacjent musi upewnić się, że jest odpowiednio nawodniony i otrzymuje odpowiednie leczenie przed i po otrzymaniu cisplatyny, aby zapobiec wymiotom.
Jeśli pacjent był lub będzie musiał przejść radioterapię, powinien poinformować o tym lekarza, ponieważ po zastosowaniu leku ALIMTA może wystąpić wczesna lub opóźniona reakcja z powodu radioterapii.
Osoby, które niedawno były szczepione, powinny poinformować o tym lekarza, ponieważ może to spowodować szkodliwe działanie leku ALIMTA.
Jeśli masz chorobę serca lub historię choroby serca, poinformuj o tym lekarza.
Jeśli wokół płuc nagromadził się płyn, lekarz może zdecydować o usunięciu płynu przed podaniem leku ALIMTA.
Dzieci i młodzież
Stosowanie produktu ALIMTA w populacji pediatrycznej nie jest właściwe
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Alimta
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu jakichkolwiek leków przeciwbólowych lub przeciwzapalnych (obrzęk), takich jak leki zwane „niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi” (NLPZ), w tym leki kupowane bez recepty (takie jak ibuprofen). Istnieje wiele rodzajów NLPZ o różnym czasie działania.W oparciu o przewidywaną datę infuzji leku ALIMTA i (lub) czynność nerek, lekarz doradzi, jakie leki można przyjmować i kiedy można je przyjmować. W razie wątpliwości należy zapytać lekarza lub farmaceutę, czy którykolwiek z Państwa leków to NLPZ.
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie szpitalnemu, jeśli pacjent przyjmuje lub ostatnio przyjmował jakiekolwiek inne leki, nawet te wydawane bez recepty.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża
Jeśli jesteś w ciąży, podejrzewasz, że możesz być w ciąży lub planujesz zajść w ciążę, poinformuj o tym lekarza. Należy unikać stosowania leku ALIMTA w czasie ciąży Lekarz porozmawia z pacjentką o potencjalnym ryzyku związanym ze stosowaniem leku ALIMTA podczas ciąży Kobiety powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas stosowania leku ALIMTA.
Czas karmienia
Jeśli karmisz piersią, poinformuj o tym lekarza. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia produktem ALIMTA.
Płodność
Mężczyznom zaleca się, aby nie poczęli dziecka w trakcie leczenia preparatem ALIMTA przez okres do 6 miesięcy, a następnie stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia preparatem ALIMTA lub do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli chcesz zajść w ciążę w trakcie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu, zwróć się o poradę do lekarza lub farmaceuty. Wskazane jest, aby przed rozpoczęciem terapii zapytać o informacje na temat przechowywania nasienia.
Prowadzenie i używanie maszyn
ALIMTA może wywoływać zmęczenie. Zachowaj ostrożność podczas prowadzenia pojazdu lub obsługi maszyn.
ALIMTA zawiera sód
ALIMTA 500 mg zawiera około 54 mg sodu na fiolkę. Powinni to wziąć pod uwagę pacjenci stosujący dietę z kontrolowaną zawartością sodu. ALIMTA 100 mg zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, co oznacza, że jest zasadniczo „wolna od sodu”.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Alimta: dawkowanie
Dawka preparatu ALIMTA wynosi 500 mg na każdy metr kwadratowy powierzchni ciała. Jego wzrost i waga są mierzone w celu obliczenia powierzchni jego ciała. Lekarz użyje tej powierzchni ciała, aby obliczyć odpowiednią dla Ciebie dawkę. Dawkę można dostosować lub leczenie może zostać opóźnione w zależności od wyników badania krwi i stanu ogólnego. Farmaceuta szpitalny, pielęgniarka lub lekarz zmieszają proszek ALIMTA z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań przed podaniem ty.
Lek ALIMTA będzie zawsze podawany we wlewie dożylnym. Napar potrwa około 10 minut.
Kiedy ALIMTA jest stosowany w skojarzeniu z cisplatyną: Lekarz lub farmaceuta szpitalny obliczy potrzebną dawkę na podstawie wzrostu i masy ciała. Cisplatynę podaje się również we wlewie dożylnym, około 30 minut po zakończeniu wlewu leku ALIMTA Wlew cisplatyny trwa około 2 godzin.
Zazwyczaj infuzję należy podawać raz na 3 tygodnie.
Dodatkowe leki:
Kortykosteroidy: Lekarz przepisze pacjentowi tabletki steroidowe (co odpowiada 4 miligramom deksametazonu dwa razy na dobę), które pacjent będzie musiał przyjmować dzień przed, tego samego dnia i dzień po leczeniu lekiem ALIMTA. Ten lek jest podawany w celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji skórnych, które mogą wystąpić podczas leczenia przeciwnowotworowego.
Suplement witaminowy: lekarz przepisze doustnie kwas foliowy (witaminę) lub preparat multiwitaminowy zawierający kwas foliowy (350-1000 mikrogramów), które należy przyjmować raz dziennie podczas stosowania leku ALIMTA. Należy przyjąć co najmniej 5 dawek w ciągu siedmiu dni przed pierwszą dawką leku ALIMTA. Należy kontynuować przyjmowanie kwasu foliowego przez 21 dni po ostatniej dawce leku ALIMTA. Otrzymasz również zastrzyk witaminy B12 (1000 mikrogramów) na tydzień przed przyjęciem leku ALIMTA, a następnie mniej więcej co 9 tygodni (co odpowiada trzem cyklom leczenia lekiem ALIMTA) Witamina B12 i kwas foliowy są podawane w celu zmniejszenia możliwych działań toksycznych leczenia przeciwnowotworowego.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Alimta
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli zauważy się którekolwiek z następujących działań niepożądanych:
- Gorączka lub zakażenie (często): jeśli u pacjenta występuje temperatura ciała 38 °C lub wyższa, pocenie się lub inne objawy zakażenia (ponieważ pacjent może mieć mniej białych krwinek niż normalnie, co jest bardzo częste). Infekcja (posocznica) może być poważna i może prowadzić do śmierci.
- Jeśli zaczniesz odczuwać ból w klatce piersiowej (często) lub masz szybkie tętno (niezbyt często).
- Ból, zaczerwienienie, obrzęk lub owrzodzenie jamy ustnej (bardzo często).
- Reakcja alergiczna: wysypka (bardzo często)/uczucie pieczenia lub mrowienia (często) lub gorączka (często). Rzadko reakcje skórne mogą być ciężkie i prowadzić do śmierci. Należy skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi ciężka wysypka, swędzenie lub pęcherze (zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka).
- Jeśli czujesz się zmęczony, mdlejesz, łatwo oddychasz lub wyglądasz blado (ponieważ możesz mieć mniej hemoglobiny niż normalnie, co jest bardzo częste).
- Jeśli u pacjenta występuje krwawienie z dziąseł, nosa lub jamy ustnej lub jakiekolwiek krwawienie, które nie ustępuje, czerwonawy lub lekko różowy mocz, nieoczekiwane siniaki (ponieważ może mieć mniej płytek krwi niż zwykle, co jest bardzo częste).
- Jeśli u pacjenta wystąpi nagła duszność, silny ból w klatce piersiowej lub kaszel z krwią w plwocinie (niezbyt często) (może to wskazywać na zakrzep krwi w naczyniach krwionośnych płuc).
Skutki uboczne stosowania ALIMTA mogą obejmować:
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- Niska liczba białych krwinek
- Niski poziom hemoglobiny (niedokrwistość)
- Mała liczba płytek krwi
- Biegunka
- On wymiotował
- Ból, zaczerwienienie, obrzęk lub owrzodzenie jamy ustnej
- Mdłości
- Utrata apetytu
- Zmęczenie (zmęczenie)
- Wysypka
- Wypadanie włosów
- Zaparcie
- Utrata czucia
- Nerki: nieprawidłowe wyniki badań krwi
Często (może dotyczyć do 1 na 10 pacjentów)
- Reakcja alergiczna: wysypka/uczucie pieczenia lub mrowienia Zakażenie, w tym posocznica
- Gorączka
- Odwodnienie
- Niewydolność nerek
- Podrażnienie i swędzenie skóry
- Ból w klatce piersiowej
- Słabe mięśnie
- Zapalenie spojówek (zapalenie oczu)
- Rozstrój żołądka
- Ból brzucha
- Zaburzenia smaku Wątroba: nieprawidłowe wyniki badań krwi
- Zwiększone łzawienie
Niezbyt często (może dotyczyć do 1 na 100 pacjentów)
- Ostra niewydolność nerek
- Przyspieszone tętno
- Zapalenie wewnętrznej ściany przełyku objawia się ALIMTA / radioterapią
- Zapalenie okrężnicy (zapalenie wewnętrznej ściany okrężnicy, które może być związane z krwawieniem z jelit lub odbytu)
- Śródmiąższowe zapalenie płuc (małe blizny wokół pęcherzyków płucnych)
- Obrzęk (nadmiar płynu w tkance ciała, powodujący obrzęk)
- Niektórzy pacjenci mieli zawał serca, udar naczyniowy mózgu, nawet niewielki, podczas leczenia preparatem ALIMTA, zwykle w połączeniu z „inną terapią przeciwnowotworową”.
- Pancytopenia – mała łączna liczba białych krwinek, czerwonych krwinek i płytek krwi.
Posłoneczne zapalenie płuc (niewielkie blizny wokół pęcherzyków płucnych związane z radioterapią) może wystąpić u pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po infuzji leku ALIMTA.
Zgłaszano ból kończyn, niską temperaturę ciała i przebarwienia skóry.Zakrzepy krwi w naczyniach krwionośnych płuc (zator tętnicy płucnej).
Rzadko (może dotyczyć do 1 na 1000 pacjentów)
- Zjawiska przypominające promieniowanie (wysypka skórna przypominająca silne oparzenia słoneczne), które mogą wystąpić w obszarach skóry wcześniej wystawionych na radioterapię przez kilka dni lub lat po napromienianiu.
- Pęcherze (choroby skóry, które powodują powstawanie pęcherzy) – w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka.
- Niedokrwistość hemolityczna o podłożu immunologicznym (niszczenie czerwonych krwinek przez przeciwciała).
- Zapalenie wątroby (zapalenie wątroby).
- Wstrząs anafilaktyczny (ciężka reakcja alergiczna).
Nieznana: nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych
- Obrzęk z bólem i zaczerwienieniem kończyn dolnych
Możesz mieć którykolwiek z tych objawów i / lub stanów. Należy jak najszybciej poinformować lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z tych działań niepożądanych.
Jeśli masz jakiekolwiek pytania dotyczące jakichkolwiek skutków ubocznych, skonsultuj się z lekarzem.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Alimta
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie i pudełku.
Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
Roztwory po rekonstytucji i roztwory do infuzji: Produkt należy zużyć natychmiast. Po przygotowaniu zgodnie z zaleceniami wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową odtworzonych i infuzyjnych roztworów pemetreksedu przez 24 godziny w temperaturze schłodzonej.
Ten lek jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku, wszelkie niewykorzystane resztki roztworu należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymogami prawnymi.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie i pudełku.
Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
Roztwory po rekonstytucji i roztwory do infuzji: Produkt należy zużyć natychmiast. Po przygotowaniu zgodnie z zaleceniami wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową odtworzonych i infuzyjnych roztworów pemetreksedu przez 24 godziny w temperaturze schłodzonej.
Ten lek jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku, wszelkie niewykorzystane resztki roztworu należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymogami prawnymi.
Inne informacje
Co zawiera ALIMTA
Substancją czynną jest pemetreksed.
ALIMTA 100 mg: Każda fiolka zawiera 100 miligramów pemetreksedu (w postaci disodowej pemetreksedu)
ALIMTA 500 mg: Każda fiolka zawiera 500 miligramów pemetreksedu (w postaci disodowej pemetreksedu)
Po rekonstytucji roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Przed podaniem wymagane jest dalsze rozcieńczenie przez personel medyczny.
Pozostałe składniki to mannitol, kwas solny i wodorotlenek sodu.
Opis jak wygląda ALIMTA i zawartość opakowania
ALIMTA to proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji w fiolce. Jest to liofilizowany proszek o barwie od białej do jasnożółtej lub żółtozielonej
Każde opakowanie ALIMTA zawiera jedną fiolkę leku ALIMTA.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Poniższe informacje są przeznaczone wyłącznie dla personelu medycznego lub pracowników służby zdrowia
Instrukcje użytkowania, obsługi i usuwania
- Podczas rekonstytucji i dalszego rozcieńczania pemetreksedu do infuzji dożylnej należy stosować techniki aseptyczne.
- Obliczyć dawkę i liczbę potrzebnych fiolek ALIMTA. Każda fiolka zawiera nadmiar pemetreksedu, aby ułatwić dozowanie ilości wskazanej na etykiecie.
- ALIMTA 100 mg: Każdą fiolkę 100 mg należy rozpuścić w 4,2 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, bez konserwantów, w celu uzyskania roztworu zawierającego 25 mg/ml pemetreksedu. ALIMTA 500 mg: Rozpuścić każdą fiolkę 500 mg w 20 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, bez konserwantów, w celu uzyskania roztworu zawierającego 25 mg/ml pemetreksedu. Delikatnie wstrząśnij każdą fiolką, aż proszek całkowicie się rozpuści. Otrzymany w ten sposób roztwór jest klarowny i zmienia się od bezbarwnego do żółtego lub żółtozielonego bez negatywnego wpływu na jakość produktu. pH zrekonstytuowanego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Wymagane jest dalsze rozcieńczenie.
- Odpowiednią objętość odtworzonego roztworu pemetreksedu należy dodatkowo rozcieńczyć do 100 ml roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) bez konserwantów i podawać w infuzji dożylnej przez 10 minut.
- Roztwory do infuzji pemetreksedu przygotowane w sposób opisany powyżej są kompatybilne z workami infuzyjnymi i zestawami do podawania wyłożonymi polichlorkiem winylu i poliolefiną Pemetreksed jest niezgodny z rozpuszczalnikami zawierającymi wapń, w tym z preparatami Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i preparatami Ringera do wstrzykiwań.
- Przed podaniem produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy skontrolować wzrokowo pod kątem obecności cząstek i zmian koloru. Nie podawać, jeśli widoczne są cząstki.
- Roztwory Pemetreksedu są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Niewykorzystany produkt i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymogami prawnymi.
Środki ostrożności dotyczące przygotowania i podawania: Podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych środków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się i przygotowywania roztworów do infuzji pemetreksedu. Zaleca się stosowanie rękawiczek. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie przemyć je mydłem. Jeśli roztwory pemetreksedu wejdą w kontakt z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przemyć wodą Pemetreksed nie tworzy pęcherzy Nie ma swoistego antidotum na wynaczynienie pemetreksedu Zgłoszono kilka przypadków wynaczynienia pemetreksedu, które nie zostały uznane przez badacza za poważne Wynaczynienie powinno być prowadzone zgodnie ze standardowymi procedurami, tak jak w przypadku innych leków nie powodujących powstawania pęcherzy.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
KARMIĆ
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji
Każda fiolka zawiera 100 mg pemetreksedu (w postaci disodowej pemetreksedu).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda fiolka zawiera około 11 mg sodu.
ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji
Każda fiolka zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci disodowej pemetreksedu).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda fiolka zawiera około 54 mg sodu.
Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6) każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.
Liofilizowany proszek o barwie od białej do jasnożółtej lub żółtozielonej.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Złośliwy międzybłoniak opłucnej
ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazana w chemioterapii nieleczonych wcześniej pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej.
Niedrobnokomórkowy rak płuc
ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).
Produkt Alimta jest wskazany w monoterapii w leczeniu podtrzymującym niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, innego niż w przeważającej mierze płaskonabłonkowego, u pacjentów, u których choroba nie nastąpiła bezpośrednio po chemioterapii opartej na platynie (patrz punkt 5.1).
ALIMTA jest wskazana w monoterapii w leczeniu drugiego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
ALIMTA powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.
KARMIĆ w połączeniu z cisplatyną
Zalecana dawka preparatu ALIMTA to 500 mg/m2 powierzchni ciała, podawana we wlewie dożylnym trwającym 10 minut, pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m2 powierzchni ciała, podawana we wlewie trwającym 2 godziny, około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu, pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu.Pacjenci powinni otrzymać odpowiednie leczenie przeciwwymiotne. oraz odpowiednie nawodnienie przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania znajdują się również w Charakterystyce Produktu Leczniczego cisplatyny).
KARMIĆ w monoterapiiU pacjentów leczonych z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca po wcześniejszej chemioterapii, zalecana dawka produktu ALIMTA wynosi 500 mg/m2 powierzchni ciała do podawania we wlewie dożylnym trwającym 10 minut, pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu.
Schemat premedykacji
Aby zmniejszyć częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych, należy podać kortykosteroid dzień przed, tego samego dnia i dzień po podaniu pemetreksedu.Kortykosteroid powinien odpowiadać 4 mg deksametazonu podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). .
W celu zmniejszenia toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4).Pacjenci powinni przyjmować doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający kwas foliowy (350-1000 μg) na dobę.Należy przyjmować co najmniej pięć dawek kwasu foliowego w ciągu siedmiu dni poprzedzających pierwszą dawkę pemetreksedu i suplementację należy kontynuować przez cały okres leczenia oraz przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. Pacjenci powinni również otrzymać domięśniową iniekcję witaminy B12 (1000 mikrogramów) w tygodniu poprzedzającym podanie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle Kolejne zastrzyki witaminy B12 można podawać tego samego dnia co pemetreksed.
Monitorowanie
Przed każdym podaniem pacjenci otrzymujący pemetreksed powinni przejść badanie kontrolne obejmujące pełne badanie krwi, w tym liczbę białych krwinek (WCC) i liczbę płytek krwi. Przed podaniem każdej chemioterapii należy wykonać hematologiczne badania biochemiczne w celu oceny czynności nerek i wątroby. Przed rozpoczęciem cyklu chemioterapii pacjenci powinni mieć następujące wartości: Całkowita liczba neutrofili (ANC) powinna wynosić ≥ 1500 komórek/mm3, a liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000 komórek/mm3. Klirens kreatyniny powinien wynosić ≥ 45 ml/min.
Bilirubina całkowita powinna być ≤ 1,5 razy większa od górnej granicy normy. Fosfataza alkaliczna (AP), aminotransferaza asparaginianowa (AST lub SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT lub SGPT) powinny być ≤ 3 razy wyższe od górnej granicy normy. Fosfataza alkaliczna, AspAT i AlAT ≤ 5-krotność górnej granicy normy są dopuszczalne w przypadku przerzutów do wątroby.
Dostosowanie dawki
Dostosowanie dawki na początku kolejnego kursu powinno być dokonywane na podstawie nadiru liczby hematologicznej lub najwyższego stopnia toksyczności niehematologicznej obserwowanej podczas poprzedniego cyklu leczenia.Leczenie może być opóźnione, aby zapewnić wystarczający okres rekonwalescencji. odzyskane, należy je ponownie leczyć zgodnie z wytycznymi przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które mają zastosowanie do preparatu ALIMTA stosowanego jako pojedynczy lek lub w połączeniu z cisplatyną.
a Krwawienie ≥ stopień 2 zgodnie z National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC) (v2.0; NCI 1998)
Jeśli u pacjenta wystąpi toksyczność niehematologiczna ≥ stopnia 3. (z wyłączeniem neurotoksyczności), należy wstrzymać podawanie leku ALIMTA do czasu, gdy powróci do wartości mniejszej lub równej temu, co pacjent miał przed rozpoczęciem leczenia. Leczenie należy wznowić zgodnie z wytycznymi wskazanymi w Tabeli 2.
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
b Neurotoksyczność wykluczona
W przypadku wystąpienia neurotoksyczności zalecaną modyfikację dawki preparatu ALIMTA i cisplatyny przedstawiono w Tabeli 3. Pacjenci powinni przerwać leczenie, jeśli wystąpi neurotoksyczność 3. lub 4. stopnia.
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
Leczenie preparatem ALIMTA należy przerwać, jeśli po dwukrotnym zmniejszeniu dawki u pacjenta wystąpią jakiekolwiek hematologiczne lub niehematologiczne działania toksyczne stopnia 3. lub 4. lub natychmiast po zaobserwowaniu neurotoksyczności 3. lub 4. stopnia.
Starsi mieszkańcy
W badaniach klinicznych nie było dowodów na to, że pacjenci w wieku 65 lat lub starsi są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat.Nie jest wymagane zmniejszenie dawki poza zalecane dla wszystkich pacjentów.
Populacja pediatryczna
Nie ma wskazań do specyficznego stosowania produktu ALIMTA w populacji pediatrycznej ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej i niedrobnokomórkowym rakiem płuca.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (Standardowy wzór Cockcrofta i Gaulta lub metoda obliczania filtracji kłębuszkowej mierzonej za pomocą Tc99m-DPTA)
Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych pacjenci z klirensem kreatyniny ≥ 45 ml/min nie wymagali dostosowania dawki poza zalecane dla wszystkich pacjentów. Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania pemetreksedu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min, dlatego stosowanie pemetreksedu nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Nie stwierdzono zależności między farmakokinetyką AST (SGOT), ALT (SGPT) ani bilirubiny całkowitej i pemetreksedu.Jednak pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby, np. ze stężeniem bilirubiny ≥ 1,5-krotności górnej granicy normy i (lub) z aminotransferazami ≥ 3,0-krotnie przekraczającym górną granicę normy (przy braku przerzutów do wątroby) lub ≥5-krotnością górnej granicy normy normalne (w obecności przerzutów do wątroby).
Sposób podawania
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu ALIMTA, patrz punkt 6.6.
ALIMTA należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 10 minut pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu ALIMTA przed podaniem, patrz punkt 6.6.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5).
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Pemetreksed może hamować czynność szpiku kostnego, czego dowodem jest neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość (lub pancytopenia) (patrz punkt 4.8). Mielosupresja jest zwykle toksycznością ograniczającą dawkę. Podczas leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem mielosupresji, a pemetreksedu nie należy podawać pacjentom, dopóki całkowita liczba neutrofili (ANC) nie powróci do ≥1500 komórek/mm3, a liczba płytek krwi do ≥100 000 komórek/mm3. Zmniejszenie dawki w kolejnych kursach opiera się na ANC do nadiru, liczbie płytek krwi i najwyższym stopniu toksyczności niehematologicznej obserwowanym podczas poprzedniego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2).
W przypadku wstępnego leczenia kwasem foliowym i witaminą B12 zgłaszano mniejszą toksyczność i zmniejszenie niehematologicznych i hematologicznych działań toksycznych stopnia 3/4, takich jak neutropenia, gorączka neutropeniczna i zakażenia z neutropenią stopnia 3/4. Dlatego wszystkich pacjentów leczonych pemetreksedem należy poinstruować, aby profilaktycznie przyjmowali kwas foliowy i witaminę B12 w celu zmniejszenia toksyczności związanej z leczeniem (patrz punkt 4.2).
U pacjentów nieleczonych wcześniej kortykosteroidami zgłaszano reakcje skórne. Wstępne leczenie deksametazonem (lub jego odpowiednikiem) może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych (patrz punkt 4.2).
Przebadano niewystarczającą liczbę pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min. Dlatego stosowanie pemetreksedu u pacjentów z klirensem kreatyniny
Pacjenci z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (>1,3 g/dobę) w ciągu ostatnich 2 dni, w tego samego dnia i w ciągu 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5).
U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek kwalifikujących się do leczenia pemetreksedem należy odstawić NLPZ o długim okresie półtrwania w fazie eliminacji na co najmniej 5 dni przed, tego samego dnia i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5).
Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami zgłaszano ciężkie zdarzenia dotyczące nerek, w tym ostrą niewydolność nerek.U większości pacjentów, u których te zdarzenia wystąpiły, występowały czynniki ryzyka wystąpienia zdarzeń nerkowych, w tym odwodnienia, istniejącego wcześniej nadciśnienia tętniczego lub cukrzycy.
Wpływ gromadzenia się płynu w trzeciej przestrzeni na pemetreksed, takiego jak wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, nie jest w pełni określony. Badanie fazy 2 z pemetreksedem u 31 pacjentów z guzami litymi ze stabilną akumulacją płynu w trzeciej przestrzeni nie wykazało różnic w stężeniach w osoczu znormalizowanych względem dawki lub klirensach pemetreksedu w porównaniu z pacjentami bez gromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. W związku z tym przed leczeniem pemetreksedem należy rozważyć drenaż płynu w trzeciej przestrzeni, chociaż może to nie być konieczne.
Obserwowano ciężkie odwodnienie po toksycznym działaniu pemetreksedu na przewód pokarmowy podawanego w skojarzeniu z cisplatyną. Dlatego pacjenci powinni otrzymać odpowiednie leczenie przeciwwymiotne i odpowiednie nawodnienie przed i (lub) po leczeniu.
W badaniach klinicznych pemetreksedu, zwykle w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym, rzadko zgłaszano poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe. U większości pacjentów, u których obserwowano te zdarzenia, występowały wcześniej czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz punkt 4.8).
U pacjentów z nowotworem często występuje immunosupresja, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Pemetreksed może mieć szkodliwy wpływ na poziomie genetycznym. Osobom dojrzałym płciowo zaleca się, aby nie rozmnażali się podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub abstynencję.Ze względu na możliwość, że leczenie pemetreksedem powoduje nieodwracalną niepłodność, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się mężczyznom zapytać o sposób przechowywania nasienia.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia pemetreksedem (patrz punkt 4.6).
U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po wlewie pemetreksedu zgłaszano przypadki aktynicznego zapalenia płuc.Należy zwrócić szczególną uwagę na tych pacjentów, jak również na stosowanie innych środków uwrażliwiających na promieniowanie.
U pacjentów, którzy byli leczeni radioterapią w poprzednich tygodniach lub latach, zgłaszano przypadki „przypominania o napromienianiu”.
Substancje pomocnicze
ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji
Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, co oznacza, że zasadniczo jest „wolny od sodu”.
ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji
Lek zawiera około 54 mg sodu na fiolkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki na drodze wydzielania kanalikowego oraz, w mniejszym stopniu, na drodze filtracji kłębuszkowej. Jednoczesne podawanie leków nefrotoksycznych (np. aminoglikozydów, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnienia klirensu pemetreksedu.Tego połączenia należy stosować ostrożnie.W razie potrzeby należy uważnie monitorować klirens kreatyniny.
Jednoczesne podawanie substancji, które są również wydzielane kanalikowo (np. probenecyd, penicylina) może potencjalnie spowodować opóźniony klirens pemetreksedu. Zaleca się ostrożność podczas stosowania tych leków w połączeniu z pemetreksedem. W razie potrzeby należy ściśle monitorować klirens kreatyniny.
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min), duże dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, np. ibuprofen w dawkach > 1600 mg/dobę) oraz duże dawki kwasu acetylosalicylowego (≥ 1,3 g/dobę) dzień) może zmniejszać eliminację pemetreksedu, a w konsekwencji zwiększać częstość występowania działań niepożądanych pemetreksedu. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania większych dawek NLPZ lub kwasu acetylosalicylowego z pemetreksedem pacjentom z prawidłową czynnością nerek (klirens). kreatynina ≥ 80 ml/min).
U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 45 do 79 ml/min) należy unikać jednoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub większymi dawkami kwasu acetylosalicylowego przez ostatnie 2 dni tego samego dnia i w ciągu 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).
Ze względu na brak danych dotyczących potencjalnych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania, takimi jak piroksykam lub rofekoksyb, należy przerwać jednoczesne podawanie pemetreksedu pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek na co najmniej 5 dni przed, tego samego dnia i przynajmniej w ciągu 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeśli wymagane jest jednoczesne podawanie NLPZ, pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem toksyczności, zwłaszcza mielosupresji i toksyczności żołądkowo-jelitowej.
Pemetreksed podlega ograniczonemu metabolizmowi wątrobowemu. Wyniki badań in vitro z mikrosomami wątroby ludzkiej wykazały, że pemetreksed nie powodowałby klinicznie istotnego hamowania klirensu metabolicznego leków metabolizowanych przez cytochromy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.
Interakcje wspólne dla wszystkich cytotoksycznych
Ze względu na zwiększone ryzyko zakrzepicy u chorych na nowotwory powszechne jest stosowanie terapii przeciwzakrzepowej. W przypadku podjęcia decyzji o leczeniu doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi duża zmienność wewnątrzosobnicza krzepnięcia w przebiegu choroby oraz możliwość interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi a chemioterapią przeciwnowotworową wymagają częstszego monitorowania INR (International Normalized Ratio).
Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: Szczepionka przeciw żółtej febrze: ryzyko uogólnionej śmiertelnej choroby poszczepiennej (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie niezalecane: Żywe szczepionki atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane): ryzyko potencjalnie śmiertelnej choroby ogólnoustrojowej Ryzyko jest większe u pacjentów z już obniżoną odpornością z powodu choroby podstawowej Należy stosować inaktywowaną szczepionkę, jeśli istnieje (poliomyelitis) (patrz punkt 4.4).
04.6 Ciąża i laktacja
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia pemetreksedem. Pemetreksed może mieć działanie uszkadzające genetycznie. Osobom dojrzałym płciowo zaleca się, aby nie rozmnażali się podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zalecane są środki antykoncepcyjne lub abstynencja.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, ale uważa się, że pemetreksed, podobnie jak inne antymetabolity, może powodować ciężkie wady wrodzone, gdy jest podawany w okresie ciąży.Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). w ciąży, o ile nie jest to absolutnie konieczne, po dokładnej ocenie potrzeb matki i ryzyka dla płodu (patrz punkt 4.4).
Czas karmienia
Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka ludzkiego i nie można wykluczyć działań niepożądanych u niemowląt. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia pemetreksedem (patrz punkt 4.3).
Płodność
Ze względu na możliwość, że leczenie pemetreksedem powoduje nieodwracalną niepłodność, mężczyznom zaleca się przed rozpoczęciem leczenia zapytać o sposób przechowywania nasienia.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu pemetreksedu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak zgłaszano występowanie zmęczenia, dlatego w przypadku wystąpienia takiego zdarzenia należy ostrzec pacjentów o prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu są zahamowanie czynności szpiku kostnego prowadzące do niedokrwistości, neutropenii, leukopenii, małopłytkowości; oraz toksyczność żołądkowo-jelitową objawiającą się anoreksją, nudnościami, wymiotami, biegunką, zaparciami, zapaleniem gardła, zapaleniem błon śluzowych i zapaleniem jamy ustnej. Inne działania niepożądane obejmują toksyczność nerkową, zwiększoną aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypkę, infekcję/posocznicę i neuropatię. Rzadko obserwowane zdarzenia obejmują zespół Stevensa-Johnsona i martwicę toksyczno-rozpływną naskórka.
Tabela podsumowująca działania niepożądane
Poniższa tabela przedstawia częstość i nasilenie działań niepożądanych zgłoszonych u ponad 5% ze 168 pacjentów z międzybłoniakiem, którzy zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej cisplatynę i pemetreksed oraz u 163 pacjentów z międzybłoniakiem, którzy zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej cisplatynę jako jeden lek. W obu ramionach leczenia ci nieleczeni wcześniej pacjenci otrzymywali suplementację kwasem foliowym i witaminą B12 przez cały czas trwania leczenia.
Definicja częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100,
W każdej klasie częstości działania niepożądane są zgłaszane w porządku malejącym według ciężkości.
* Odnosząc się do wersji 2 National Cancer Institute CTC dla dowolnego stopnia toksyczności z wyjątkiem terminu „zmniejszony klirens kreatyniny”
** pochodzi od określenia „nerki/układ moczowo-płciowy – inne”.
*** Według National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), zmiana smaku i
łysienie należy zgłaszać wyłącznie jako stopień 1 lub 2.
Dla funkcji tej tabeli zastosowano 5% punkt odcięcia w celu włączenia wszystkich zdarzeń, w przypadku których reporter uznał, że istnieje możliwy związek z pemetreksedem i cisplatyną.
Klinicznie istotne działania toksyczne według CTC zgłaszane u ≥ 1% i ≤ 5% pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej cisplatynę i pemetreksed obejmują: niewydolność nerek, zakażenie, gorączkę, gorączkę neutropeniczną, zwiększoną aktywność AspAT, AlAT i GGT, pokrzywkę i ból w klatce piersiowej.
Klinicznie istotne toksyczności CTC zgłaszane w procentach
losowo przydzielone do otrzymywania cisplatyny i pemetreksedu obejmują arytmię i neuropatię ruchową.
Poniższa tabela przedstawia częstość i nasilenie działań niepożądanych zgłoszonych u ponad 5% z 265 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania pemetreksedu jako pojedynczego leku z „suplementacją kwasu foliowego i witaminy B12 oraz u 276 pacjentów. którzy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania docetakselu jako pojedynczego leku U wszystkich pacjentów zdiagnozowano miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca i otrzymywali wcześniej chemioterapię.
* W odniesieniu do wersji 2 National Cancer Institute CTC dla każdego stopnia toksyczności.
** Według National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), łysienie należy zgłaszać tylko jako stopień 1 lub 2.
Dla funkcji tej tabeli zastosowano 5% punkt odcięcia w celu włączenia wszystkich zdarzeń, w przypadku których reporter uznał, że istnieje możliwy związek z pemetreksedem.
Klinicznie istotne objawy toksyczności CTC zgłaszane w przypadku ≥ 1% i reakcji alergicznej/nadwrażliwości, zwiększonego stężenia kreatyniny w surowicy, neuropatii ruchowej, neuropatii czuciowej, rumienia wielopostaciowego i bólu brzucha.
Klinicznie istotne toksyczności CTC zgłaszane w procentach
Klinicznie istotne toksyczności laboratoryjne stopnia 3 i 4 były podobne między zintegrowanymi wynikami fazy 2 z trzech badań z pemetreksedem jako pojedynczym lekiem (n = 164) i badania fazy 3 z pemetreksedem jako pojedynczym lekiem opisanym powyżej, z wyjątkiem neutropenii ( 12,8% w porównaniu z 5,3%, odpowiednio) oraz „wzrost” aminotransferazy alaninowej (odpowiednio 15,2% w porównaniu z 1,9%).Różnice te były prawdopodobnie spowodowane różnicami w populacji pacjentów, ponieważ badania fazy 2 obejmowały zarówno nieleczonych, jak i wcześniej intensywnie leczonych pacjentów z rakiem piersi i istniejącymi wcześniej przerzutami do wątroby i (lub) badaniami czynności wątroby z nieprawidłowymi wartościami wyjściowymi.
Poniższa tabela przedstawia częstość i nasilenie działań niepożądanych uznanych za prawdopodobnie związane z badanym lekiem, które zgłoszono u ponad 5% z 839 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, przydzielonych losowo do grupy otrzymującej cisplatynę i pemetreksed, oraz u 830 pacjentów z rakiem. niedrobnokomórkowa choroba płuc, przydzielona losowo do grupy otrzymującej cisplatynę i gemcytabinę. Wszyscy pacjenci otrzymywali powyższe terapie jako pierwsze leczenie miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca, a pacjenci w obu ramionach leczenia otrzymywali suplementację kwasem foliowym i witaminą B12 na czas trwania badania.
* Wartości P
** W odniesieniu do National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) dla każdego stopnia toksyczności.
*** Według National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie powinny być zgłaszane tylko jako stopień 1 lub 2.
W tej tabeli zastosowano 5% odcięcie, aby uwzględnić wszystkie zdarzenia, dla których rozważano możliwy związek z pemetreksedem i cisplatyną.
Klinicznie istotna toksyczność, zgłoszona u ≥ 1% i ≤ 5% pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej cisplatynę i pemetreksed, obejmuje: zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zakażenie, gorączkę neutropeniczną, niewydolność nerek, gorączkę, odwodnienie, zapalenie spojówek i zmniejszenie stężenia kreatyniny luz.
Klinicznie istotna toksyczność, zgłaszana jako odsetek bólu w klatce piersiowej, arytmii i neuropatii ruchowej.
W odniesieniu do płci klinicznie istotne działania toksyczne zasadniczo pokrywały się w całej populacji pacjentów leczonych pemetreksedem z cisplatyną.
Poniższa tabela przedstawia częstość i nasilenie działań niepożądanych uznanych za prawdopodobnie związane z badanym lekiem, które zgłoszono u ponad 5% z 800 pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem jako pojedynczym lekiem i 402 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej placebo w badaniach z pemetreksedem. leczenie podtrzymujące (JMEN: N = 663) niż kontynuacja leczenia podtrzymującego pemetreksedem (PARAMOUNT: N = 539). U wszystkich pacjentów zdiagnozowano NSCLC w stadium IIIB lub IV i otrzymywali wcześniej chemioterapię opartą na platynie. Pacjenci w obu ramionach leczenia otrzymywali pełną suplementację kwasu foliowego i witaminy B12.
Skróty: ALT = aminotransferaza alaninowa; AST = aminotransferaza asparaginianowa; CTCAE = Wspólne Kryteria Terminologiczne dla Zdarzeń Niepożądanych; NCI = Narodowy Instytut Raka; SGOT = aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa surowicy; SGPT = pirogronowa aminotransferaza glutaminowa surowicy.
* Definicja częstości: Bardzo często - ≥ 10%; Wspólne -> 5% e
** W odniesieniu do kryteriów NCI CTCAE (wersja 3.0; NCI 2003) dla każdego stopnia toksyczności. Zgłaszane częstotliwości są zgodne z wersją 3.0 CTCAE.
*** Tabela zintegrowanych działań niepożądanych łączy wyniki badań pemetreksedu w leczeniu podtrzymującym zgodnie z protokołem JMEN (N = 663) oraz pemetreksedu w leczeniu podtrzymującym zgodnie z protokołem PARAMOUNT (N = 539).
**** Termin łączny obejmuje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy/krwi, zmniejszenie filtracji kłębuszkowej, niewydolność nerek i nerek/układu moczowo-płciowego – inne.
Klinicznie istotna toksyczność CTC dowolnego stopnia, która została zgłoszona w ≥ 1% oraz łzawienie, zawroty głowy i neuropatia ruchowa.
Klinicznie istotna toksyczność wobec CTC, którą zgłaszano w postaci alergii/nadwrażliwości, rumienia wielopostaciowego, arytmii nadkomorowej i zatorowości płucnej.
Oceniono bezpieczeństwo pacjentów, którzy zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej pemetreksed (N = 800). W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali ≤ 6 cykli podtrzymującego pemetreksedu (N = 519), oceniano częstość występowania działań niepożądanych i porównywano z pacjentami, którzy otrzymywali > 6 cykli pemetreksedu (N = 281). ) przy dłuższej ekspozycji na pemetreksed (≤6 cykli: 3,3%, >6 cykli: 6,4%: p = 0,046). Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w żadnych innych indywidualnych działaniach niepożądanych stopnia 3/4/5 przy dłuższej ekspozycji.
W trakcie badań klinicznych dotyczących pemetreksedu, zwykle w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym, rzadko zgłaszano poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego, dusznicę bolesną, udar naczyniowy mózgu i przemijający napad niedokrwienny. Większość pacjentów, u których zaobserwowano te zdarzenia, miała wcześniej istniejące czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.
W badaniach klinicznych pemetreksedu zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia wątroby, potencjalnie groźne.
W badaniach klinicznych pemetreksedu rzadko zgłaszano pancytopenię.
W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy (związanego niekiedy ze śmiertelnym krwawieniem z jelit i odbytu, perforacją jelit, martwicą jelit i zapaleniem tyfusu).
W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc związanego z niewydolnością oddechową, czasami zakończone zgonem.
U pacjentów leczonych pemetreksedem zgłaszano niezbyt częste przypadki obrzęku.
W badaniach klinicznych pemetreksedu rzadko zgłaszano popromienne zapalenie przełyku/zapalenie przełyku.
W badaniach klinicznych pemetreksedu często zgłaszano posocznicę, czasami ze skutkiem śmiertelnym.
Podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych pemetreksedem zgłaszano następujące działania niepożądane:
Niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami (patrz punkt 4.4).
U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po infuzji pemetreksedu zgłaszano niezbyt częste przypadki posłonecznego zapalenia płuc (patrz punkt 4.4).
U pacjentów, którzy byli poddawani radioterapii w poprzednich tygodniach lub latach, zgłaszano rzadkie przypadki „przypomnienia po napromienianiu” (patrz punkt 4.4).
Zgłaszano niezbyt częste przypadki niedokrwienia obwodowego, czasami prowadzące do martwicy kończyn.
Rzadko zgłaszano stany pęcherzowe, w tym zespół Stevensa-Johnsona i martwicę toksyczno-rozpływną naskórka, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.
U pacjentów leczonych pemetreksedem rzadko zgłaszano niedokrwistość hemolityczną o podłożu immunologicznym.
Zgłaszano rzadkie przypadki wstrząsu anafilaktycznego.
Z nieznaną częstością zgłaszano obrzęk rumieniowy głównie w obrębie kończyn dolnych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania w Aneksie V.
04.9 Przedawkowanie
Zgłaszane objawy przedawkowania obejmują neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i reakcję skórną. Spodziewane powikłania przedawkowania obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego, czego dowodem jest neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Ponadto można zaobserwować infekcję z gorączką lub bez, biegunkę i/lub zapalenie błon śluzowych. W przypadku podejrzenia przedawkowania pacjenci powinni zostać poddani badaniu morfologicznemu krwi i w razie potrzeby powinni otrzymać leczenie wspomagające. W leczeniu przedawkowania pemetreksedu należy rozważyć zastosowanie folinianu wapnia/kwasu folinowego.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: analogi kwasu foliowego.
Kod ATC: L01BA04.
ALIMTA (pemetreksed) to wielokierunkowy przeciwnowotworowy lek przeciwfoliowy, który wywiera swoje działanie poprzez ingerencję w podstawowe procesy metaboliczne zależne od folianów, niezbędne dla replikacji komórek.
Edukacja in vitro wykazali, że pemetreksed działa jako wielocelowy środek antyfolianowy, hamując syntazę tymidylanową (TS), reduktazę dihydrofolianową (DHFR) i transferazę glicynamidowo-rybonukleotydowo-formylową (GARFT), które są kluczowymi enzymami zależnymi od folianów w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Pemetreksed jest transportowany do komórek zarówno przez zredukowany nośnik kwasu foliowego, jak i przez system transportu białek błonowych wiążących foliany. Po wejściu do komórki pemetreksed jest szybko i skutecznie przekształcany do postaci poliglutaminianowej przez komórkę. „enzym syntetaza folia-poliglutaminian. w komórkach i są jeszcze silniejszymi inhibitorami TS i GARFT.Poliglutamacja jest procesem zależnym od czasu i stężenia, który zachodzi w komórkach nowotworowych iw mniejszym stopniu w normalnych tkankach.
Metabolity poliglutaminianowe mają dłuższy „wewnątrzkomórkowy okres półtrwania, który determinuje” przedłużone działanie leku w komórkach nowotworowych.
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu ALIMTA we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej we wskazanych wskazaniach (patrz punkt 4.2).
Skuteczność kliniczna
Międzybłoniak
EMPHACIS, zaślepione, wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy porównujące ALIMTA z cisplatyną w porównaniu z cisplatyną u nieleczonych wcześniej pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej, wykazało, że pacjenci leczeni ALIMTA i cisplatyną mieli klinicznie istotną korzyść w zakresie mediany przeżycia o 2,8 miesiąca w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali samą cisplatynę.
Podczas badania do terapii pacjentów dodano niskie dawki kwasu foliowego i witaminy B12 w celu zmniejszenia toksyczności. Podstawową analizę tego badania przeprowadzono na populacji wszystkich pacjentów, którzy zostali losowo przypisani do ramienia leczenia otrzymującego badany lek (randomizowany i leczony).Analiza podgrup została przeprowadzona na pacjentach, którzy otrzymywali suplementację kwasem foliowym i witaminą B12 w trakcie badania okres terapii (uzupełniany na czas trwania leczenia). Wyniki tych analiz skuteczności podsumowano w poniższej tabeli:
Skrót: CI = przedział ufności
* wartość p odnosi się do porównania między dwoma ramionami.
** W ramieniu ALIMTA/cisplatyna, zrandomizowani i leczeni (N = 225) oraz zintegrowani na czas trwania leczenia (N = 167)
Wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie klinicznie specyficznych objawów (bólu i duszności) związanych z złośliwym międzybłoniakiem opłucnej w grupie ALIMTA/cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z ramieniem z samą cisplatyną (218 pacjentów) przy użyciu Skali Objawów Raka Płuc. Ponadto statystycznie istotne różnice zaobserwowano w testach czynnościowych płuc. Rozróżnienia pomiędzy ramionami leczenia dokonano oceniając poprawę czynności płuc w ramieniu ALIMTA/cisplatyna oraz pogorszenie czynności płuc w czasie w ramieniu kontrolnym.
Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie preparatem ALIMTA. ALIMTA w dawce 500 mg/m2 była badana jako pojedynczy lek u 64 nieleczonych wcześniej pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 14,1%.
NSCLC, leczenie drugiego rzutu
Otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy porównujące ALIMTA w porównaniu z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC po wcześniejszej chemioterapii wykazało medianę czasu przeżycia wynoszącą 8,3 miesiąca dla pacjentów leczonych ALIMTA (Intent To Treat Patients n = 283) i 7,9 miesiąca dla pacjentów leczonych docetakselem (ITT n = 288). Wcześniejsza chemioterapia nie obejmowała ALIMTA. „Analiza wpływu histologii niedrobnokomórkowego raka płuca na wpływ leczenia na całkowity czas przeżycia była na korzyść ALIMTA w porównaniu z docetakselem w przypadku histologii głównie niepłaskonabłonkowej (n = 399, 9,3 w porównaniu z 8). , 0 miesięcy, skorygowany HR = 0,78; 95% CI = 0,61 - 1,00, p = 0,047) i był na korzyść docetakselu w histologii płaskonabłonkowej (n = 172, 6,2 vs 7,4 miesiąca, skorygowany HR = 1,56; 95% CI = 1,08 - 2,26, p = 0,018). W odniesieniu do profilu bezpieczeństwa preparatu ALIMTA nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic między podgrupami histologicznymi.
Ograniczone dane kliniczne z pojedynczego, randomizowanego, kontrolowanego badania fazy 3 sugerują, że dane dotyczące skuteczności (przeżycie całkowite, przeżycie bez progresji choroby) pemetreksedu są podobne u pacjentów wcześniej leczonych docetakselem (n = 41) i u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetaksel (n = 540).
Skuteczność ALIMTA w porównaniu z docetakselem w populacji NSCLC ITT
Skróty: CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka; ITT = zamiar leczenia; n = wielkość całej populacji.
NSCLC, leczenie pierwszego rzutu
Otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy porównujące ALIMTA z cisplatyną w porównaniu z gemcytabiną z cisplatyną u nieleczonych wcześniej pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (stadium IIIb lub IV) wykazało, że ALIMTA z cisplatyną (populacja badana) To-Treat [ITT] n = 862) spełnił swój pierwszorzędowy punkt końcowy i wykazał podobną skuteczność kliniczną jak gemcytabinę z cisplatyną (ITT n = 863) w zakresie przeżycia całkowitego (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI 0,84–1,05) Wszyscy pacjenci objęci tym badaniem badanie miało stan sprawności 0 lub 1 w skali ECOG.
Podstawową analizę skuteczności oparto na populacji ITT. Analizy wrażliwości głównych docelowych parametrów skuteczności zostały również ocenione w populacji zakwalifikowanej do protokołu (PQ). Analizy skuteczności z wykorzystaniem populacji PQ są zgodne z analizami na populacji ITT i potwierdzają -gorszość AC w porównaniu z GC.
Przeżycie wolne od progresji (PFS) i odsetek obiektywnych odpowiedzi były podobne w obu grupach leczenia: mediana PFS wyniosła 4,8 miesiąca dla ALIMTA z cisplatyną w porównaniu z 5,1 miesiąca dla gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI 0,94 - 1,15) oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi wynosił 30,6% (95% CI 27,3 - 33,9) dla ALIMTA z cisplatyną w porównaniu do 28,2% (95% CI 25,0 - 31,4) dla gemcytabiny z cisplatyną. Dane dotyczące PFS zostały częściowo potwierdzone przez niezależny przegląd (do przeglądu wybrano losowo 400/1 725 pacjentów).
W przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca analiza wpływu histologii na przeżycie całkowite wykazała klinicznie istotne różnice w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej.
Skuteczność ALIMTA + cisplatyna vs. gemcytabina + cisplatyna w leczeniu
pierwsza linia niedrobnokomórkowego raka płuca
Populacja ITT i podgrupy histologiczne
Skróty: CI = przedział ufności; ITT = zamiar leczenia; N = wielkość światowej populacji.
a Statystycznie istotny dla równoważności, z pełnym przedziałem ufności dla HR znacznie poniżej marginesu równoważności 1,17645 (p
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa preparatu ALIMTA z cisplatyną w podgrupach histologicznych.
Pacjenci leczeni ALIMTA i cisplatyną wymagali mniejszej liczby transfuzji (16,4% vs 28,9%, krwinki czerwone p (16,1% vs 27,3%, p erytropoetyna/darbepoetyna (10,4% vs 18, 1%, pochodne żelaza p (4,3% vs 7,0%, p) p = 0,021).
NSCLC, leczenie podtrzymujące
JMEN
W wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 3 (JMEN) z podwójnie ślepą próbą porównano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego ALIMTA w połączeniu z najlepszym leczeniem podtrzymującym (BSC) (n = 441) z „Skutecznością i bezpieczeństwem placebo związanego z BSC leczenie (n = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium IIIB) lub przerzutowym (stadium IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), u których nie doszło do progresji po 4 cyklach leczenia z cisplatyną lub karboplatyną w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub Docetaksel. ALIMTA nie znalazła się w pierwszej linii terapii dwulekowej. Wszyscy pacjenci objęci tym badaniem mieli stan sprawności 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące aż do progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo mierzono na podstawie czasu do randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu (indukcyjnego). Pacjenci otrzymali medianę 5 kursów leczenia podtrzymującego ALIMTA i 3,5 kursów placebo. Łącznie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥ 6 cykli a łącznie 103 pacjentów (23,4%) ukończyło ≥10 kursów ALIMTA.
Badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy i wykazało wzrost PFS w ramieniu ALIMTA w porównaniu z ramieniem placebo (n = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana odpowiednio 4,0 i 2,0 miesięcy) (współczynnik ryzyka = 0, 60, 95% CI: 0,49–0,73, p badania radiologiczne pacjentów potwierdziły ustalenia badaczy dotyczące oceny PFS Mediana przeżycia całkowitego (OS) całej populacji (n = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w ramieniu ALIMTA i 10,6 miesiąca. miesięcy w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI: 0,65 do 0,95; p = 0,01192).
W badaniu JMEN zaobserwowano różnicę w skuteczności według histologii NSCLC, zgodną z innymi badaniami z zastosowaniem preparatu ALIMTA. U pacjentów z NDRP o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie ALIMTA i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p = 0,00001. Mediana OS u pacjentów z NDRP o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 481) wyniosła 15, 5 miesięcy w grupie ALIMTA i 10,3 miesięcy w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70, 95% CI: 0,56- 0,88, p = 0,002). Po dodaniu fazy indukcji mediana OS dla pacjentów z NSCLC z wyjątkiem histologii w przeważającej mierze płaskonabłonkowej wyniosła 18,6 miesiąca w ramieniu ALIMTA i 13,6 miesiąca w ramieniu placebo (współczynnik ryzyka = 0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002).
Wyniki PFS i OS u pacjentów z histologią płaskonabłonkową nie sugerowały przewagi preparatu ALIMTA nad placebo.
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa produktu ALIMTA w podgrupach histologicznych.
NAJWAŻNIEJSZY
W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu fazy 3 z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (PARAMOUNT), porównano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego ALIMTA plus BSC (n = 359) z leczeniem placebo plus BSC (n = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium IIIB) lub przerzutowym (stadium IV) NSCLC, z wyjątkiem histologii w przeważającej mierze płaskonabłonkowej, która nie uległa progresji po 4 cyklach leczenia pierwszego rzutu produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną. Spośród 939 pacjentów leczonych indukcyjnie preparatem ALIMTA z cisplatyną, 539 pacjentów przydzielono losowo do leczenia podtrzymującego pemetreksedem lub placebo. Spośród randomizowanych pacjentów 44,9% osiągnęło całkowitą/częściową odpowiedź i 51,9% stabilność choroby po indukcji za pomocą ALIMTA z cisplatyną. Wszyscy pacjenci zrandomizowani do leczenia podtrzymującego musieli mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia indukcyjnego ALIMTA z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wyniosła 2,96 miesiąca zarówno w grupie pemetreksedu, jak i placebo. Zrandomizowani pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące aż do progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo mierzono od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu (indukcyjnego). Pacjenci otrzymali medianę 4 kursów leczenia podtrzymującego ALIMTA i 4 kursów placebo. Łącznie 169 pacjentów (47,1%) ukończyło ≥ 6 kursów leczenia podtrzymującego ALIMTA, co odpowiada co najmniej 10 cyklom leczenia ALIMTA.
Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy i wykazało statystycznie istotny wzrost PFS w ramieniu ALIMTA w porównaniu z ramieniem placebo (n = 472, populacja analizowana niezależnie; mediana odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Niezależny przegląd badań radiologicznych pacjentów potwierdził ustalenia badaczy dotyczące oceny PFS. W przypadku pacjentów zrandomizowanych, mierzony od rozpoczęcia leczenia ALIMTA w skojarzeniu z leczeniem pierwszego rzutu cisplatyną (indukcja), mediana PFS wykrytego przez badacza wyniosła 6,9 miesiąca w ramieniu ALIMTA i 5,6 miesiąca w ramieniu placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95% CI = 0,47 -0,74).
Po indukcji za pomocą ALIMTA z cisplatyną (4 cykle), leczenie ALIMTA wykazało statystycznie istotny wzrost całkowitego przeżycia (OS) w porównaniu z leczeniem placebo (mediana 13,9 miesiąca w porównaniu z 11,0 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,78,95 % CI = 0,64-0,96 , p = 0,0195). W momencie końcowej analizy przeżycia 28,7% pacjentów w ramieniu ALIMTA żyło lub zostało utraconych do obserwacji w porównaniu z 21,7% w ramieniu placebo.Względny efekt leczenia ALIMTA był spójny we wszystkich podgrupach pacjentów (w tym choroby, odpowiedź na leczenie indukcyjne, stan sprawności według skali ECOG, palenie tytoniu, płeć, histologię i wiek) i podobne do obserwowanego w całkowitym przeżyciu (OS) i analizie przeżycia bez progresji (PFS). Wskaźniki przeżycia rocznego i dwuletniego u pacjentów leczonych preparatem ALIMTA wynosiły odpowiednio 58% i 32% w porównaniu z 45% i 21% u pacjentów otrzymujących placebo. Od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu preparatem ALIMTA z cisplatyną (indukcja) mediana całkowitego przeżycia (OS) wyniosła 16,9 miesiąca u pacjentów w ramieniu ALIMTA i 14 miesięcy u pacjentów w ramieniu placebo (współczynnik ryzyka = 0,78, 95 % CI = 0,64-0,96) Odsetek pacjentów, którzy otrzymali leczenie po badaniu wynosił 64,3% w ramieniu ALIMTA i 71,7% w ramieniu placebo.
Stwierdzono, że profile bezpieczeństwa leczenia podtrzymującego ALIMTA w dwóch badaniach JMEN i PARAMOUNT są podobne.
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu jako pojedynczego leku oceniano u 426 pacjentów z nowotworami złośliwymi, z różnymi guzami litymi, w dawkach od 0,2 do 838 mg/m2 podawanych we wlewie przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie stacjonarnym wynosi 9 l/m2. Edukacja in vitro wskazują, że pemetreksed wiąże się w około 81% z białkami osocza.Na wiązanie nie ma szczególnego wpływu niewydolność nerek o różnym stopniu nasilenia.Pemetreksed podlega ograniczonemu metabolizmowi w wątrobie.Pemetreksed jest wydalany głównie z moczem, przy czym 70%-90% podanej dawki jest odzyskiwany w postaci niezmienionej w moczu w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu in vitro wskazują, że pemetreksed jest aktywnie eliminowany przez organiczny transporter anionów OAT3. Całkowity klirens ogólnoustrojowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi 3,5 godziny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min).Zmienność klirensu między pacjentami jest niewielka i wynosi 19,3%. ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) i maksymalne stężenie pemetreksedu w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Farmakokinetyka pemetreksedu jest stała w wielu cyklach leczenia.
Jednoczesne podawanie z cisplatyną nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu. Integracja doustnego kwasu foliowego i domięśniowej witaminy B12 nie wpływa na farmakokinetykę pemetreksedu.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie pemetreksedu ciężarnym myszom skutkowało zmniejszeniem aktywności płodu, zmniejszeniem masy płodu, niepełnym skostnieniem niektórych struktur szkieletowych i pękaniem podniebienia.
Podawanie pemetreksedu samcom myszy powodowało upośledzenie zdolności rozrodczych charakteryzujące się zmniejszeniem stopnia płodności i zanikiem jąder. Badanie przeprowadzone na psach rasy beagle, w których przez 9 miesięcy podawano dożylnie pemetreksed w bolusach, ujawniło zmiany w jądrach (zwyrodnienie/martwica nabłonka nasiennego).Sugeruje to, że pemetreksed może wpływać na płodność samców. Nie badano wpływu na płodność samic.
Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomów komórek jajnika chomika chińskiego, ani w teście Amesa. W teście wykazano, że pemetreksed ma działanie klastogenne in vivo na mikrojądrze myszy.
Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze pemetreksedu.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Mannitol.
Kwas chlorowodorowy.
Wodorotlenek sodu.
06.2 Niezgodność
Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozpuszczalnikami zawierającymi wapń, w tym z produktami Ringera do wstrzykiwań z dodatkiem mleczanu i Ringera do wstrzykiwań. Ze względu na brak innych badań zgodności tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.
06.3 Okres ważności
Zamknięta fiolka
3 lata.
Roztwory rekonstytuowane i do infuzji
Przygotowane zgodnie z zaleceniami roztwory produktu ALIMTA po rekonstytucji i infuzji nie zawierają środków konserwujących o działaniu przeciwdrobnoustrojowym. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową odtworzonych i infuzyjnych roztworów pemetreksedu przez 24 godziny w temperaturze schłodzonej Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. są obowiązkiem użytkownika i nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Zamknięta fiolka
Brak specjalnych środków ostrożności przy przechowywaniu.
Warunki przechowywania po rekonstytucji produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji
Fiolka ze szkła typu I z gumowym korkiem zawierająca 100 mg pemetreksedu.
Opakowanie 1 fiolki.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji
Fiolka ze szkła typu I z gumowym korkiem zawierająca 500 mg pemetreksedu.
Opakowanie 1 fiolki.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
1. Podczas rozpuszczania i dalszego rozcieńczania pemetreksedu do infuzji dożylnej należy stosować techniki aseptyczne.
2. Obliczyć dawkę i liczbę potrzebnych fiolek ALIMTA. Każda fiolka zawiera nadmiar pemetreksedu, aby ułatwić dozowanie ilości wskazanej na etykiecie.
3. ALIMTA 100 mg
Rozpuścić fiolki 100 mg w 4,2 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, bez konserwantów, w celu uzyskania roztworu zawierającego 25 mg/ml pemetreksedu.
ALIMTA 500 mg
Zrekonstytuować fiolki 500 mg w 20 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, bez konserwantów, w celu uzyskania roztworu zawierającego 25 mg/ml pemetreksedu.
Delikatnie wstrząśnij każdą fiolką, aż proszek całkowicie się rozpuści. Otrzymany w ten sposób roztwór jest klarowny i zmienia się od bezbarwnego do żółtego lub żółtozielonego bez negatywnego wpływu na jakość produktu. pH zrekonstytuowanego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Wymagane jest dalsze rozcieńczenie.
4. Odpowiednią objętość zrekonstytuowanego roztworu pemetreksedu należy dodatkowo rozcieńczyć do 100 ml roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) bez konserwantów i podawać we wlewie dożylnym trwającym 10 minut.
5. Roztwory do infuzji pemetreksedu przygotowane w sposób opisany powyżej są kompatybilne z workami infuzyjnymi i zestawami do podawania z wyściółką z polichlorku winylu i poliolefiny.
6. Przed podaniem produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy skontrolować wzrokowo pod kątem obecności cząstek i zmian koloru. Nie podawać, jeśli widoczne są cząstki.
7. Roztwory Pemetreksedu są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Środki ostrożności dotyczące przygotowania i podawania
Podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych środków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się i przygotowywania roztworów do infuzji pemetreksedu.Zaleca się stosowanie rękawiczek. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast dokładnie przemyć skórę mydłem i wodą. Jeśli roztwory pemetreksedu wejdą w kontakt z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przemyć wodą. Pemetreksed nie powoduje powstawania pęcherzy. Nie ma swoistego antidotum na wynaczynienie pemetreksedu. Zgłoszono kilka przypadków wynaczynienia pemetreksedu, które badacz nie uznał za poważne. Wynaczynienie powinno być prowadzone zgodnie ze standardowymi procedurami, tak jak w przypadku innych leków nie powodujących powstawania pęcherzy.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht
Holandia
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1.04.290/001
036587018
UE / 1.04.290/002
036587020
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 20 września 2004 r.
Data ostatniego przedłużenia: 20 września 2009 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
D.CCE luty 2017 r.
