Składniki aktywne: Metotreksat
METOTREKSAT 2,5 mg tabletki
METOTREKSAT 5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
METOTREKSAT 7,5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań
METOTREKSAT 10 mg/1,33 ml roztwór do wstrzykiwań
METOTREKSAT 15 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań
METOTREKSAT 20 mg/2,66 ml roztwór do wstrzykiwań.
Wkładki do opakowań metotreksatu są dostępne dla wielkości opakowań: - METOTREKSAT 50 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań METOTREKSAT 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań METOTREKSAT 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań METOTREKSAT 50 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań METOTREKSAT 500 mg/20 ml roztwór do wstrzykiwań METOTREKSAT 1 g / 10 ml roztwór do wstrzykiwań , METOTREKSAT 5 g / 50 ml roztwór do wstrzykiwań
- METOTREKSAT 2,5 mg tabletki, METOTREKSAT 5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, METOTREKSAT 7,5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, METOTREKSAT 10 mg/1,33 ml roztwór do wstrzykiwań, METOTREKSAT 15 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań, METOTREKSAT 20 mg/2, 66 ml roztworu do wstrzykiwań.
Dlaczego stosuje się metotreksat? Po co to jest?
KATEGORIA FARMAKOTERAPEUTYCZNA
Przeciwnowotworowe i przeciwreumatyczne.
WSKAZANIA TERAPEUTYCZNE
Wskazania onkologiczne
Metotreksat jest wskazany w leczeniu ostrej białaczki
Badania kliniczne wykazały, że jest on znacznie skuteczniejszy w białaczce dziecięcej niż w białaczce dorosłej, aw niektórych przypadkach ostrej białaczki przynosi poprawę kliniczną i wydłuża czas przeżycia o okres od kilku tygodni do 2 lat. z badań krwi i rozmazów szpiku kostnego po podaniu metotreksatu, może stać się prawie nie do odróżnienia od normy przez różne okresy czasu. Najlepsze efekty zaobserwowano w ostrych białaczkach charakteryzujących się obecnością postaci wysoce niedojrzałych w szpiku kostnym i krwi. Odnotowano korzystne wyniki uzyskane z metotreksatem u kobiet z rakiem kosmówki. Zastosowana dawka była znacznie wyższa niż stosowana rutynowo. Leczenie polegało na 5-dniowym cyklu leczenia w dawce dziennej 10-30 mg podawanej domięśniowo i doustnie. Powtarzające się cykle mogą być realizowane zgodnie z potrzebami sprawy. Zwykły odstęp między cyklami może wynosić od 7 do 12 dni, a podawanie leku należy wstrzymać do momentu ustąpienia jakichkolwiek oznak toksyczności spowodowanej poprzednim cyklem.
Reumatoidalne zapalenie stawów
Metotreksat 2,5 mg tabletki, metotreksat 5 mg liofilizowany proszek i roztwory metotreksatu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce są również wskazane w leczeniu „reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych”. Skorzystanie z tego leczenia jest wskazane w przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub nietolerancji na leczenie pierwszego rzutu.
Łuszczycowe zapalenie stawów
Metotreksat 2,5 mg tabletki, metotreksat 5 mg liofilizowany proszek i roztwory metotreksatu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce są również wskazane w leczeniu łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych. Zastosowanie tego leczenia jest wskazane w przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub nietolerancji na leczenie pierwszego rzutu.
Podawanie pozajelitowe metotreksatu jest wskazane w przypadku braku odpowiedzi na zwiększenie dawki doustnej, mając na uwadze odwracalne przyczyny toksyczności jelitowej i prawidłowe stosowanie jakichkolwiek terapii folianem.
Wielostawowe młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów
Metotreksat jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów u dzieci.Leczenie to jest wskazane w przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub nietolerancji na leczenie pierwszego rzutu (w tym NLPZ).
Łuszczyca
Metotreksat 2,5 mg tabletki, Metotreksat 5 mg liofilizowany proszek i roztwory metotreksatu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce są wskazane do kontrolowania objawów ciężkiej, nawracającej i powodującej niesprawność łuszczycy, która nie reaguje odpowiednio na inne formy leczenia. Ważne jest, aby upewnić się, że zaostrzenie łuszczycy nie jest spowodowane współistniejącą chorobą immunologiczną.
Podawanie pozajelitowe metotreksatu jest wskazane w przypadku braku odpowiedzi na zwiększenie dawki doustnej, mając na uwadze odwracalne przyczyny toksyczności jelitowej i prawidłowe stosowanie jakichkolwiek terapii folianem.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować metotreksatu
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Metotreksat jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Jego stosowanie może powodować działanie teratogenne, śmierć płodu, embriotoksyczność i aborcję w przypadku podawania kobietom w ciąży. Metotreksat jest przeciwwskazany u pacjentek w ciąży z ciężką niewydolnością nerek, łuszczycą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów i powinien być stosowany w leczeniu chorób nowotworowych tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia metotreksatem przed wykluczeniem ciąży; muszą być w pełni poinformowani o poważnym zagrożeniu dla płodu w przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia metotreksatem. Jeśli którykolwiek z partnerów jest leczony metotreksatem, należy unikać ciąży. Optymalny odstęp czasowy między zakończeniem leczenia metotreksatem przez któregokolwiek z partnerów a zajściem w ciążę nie został jeszcze jasno ustalony (patrz „Specjalne ostrzeżenia”). Zalecenia dotyczące przedziałów czasowych z opublikowanej literatury wahają się od 3 miesięcy do roku Metotreksat znajduje się w mleku kobiecym. Metotreksat jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią ze względu na możliwość wywoływania poważnych działań niepożądanych u niemowląt.
Najwyższy stosunek stężeń metotreksatu w mleku matki do osocza wynosił 0,08:1.
Preparaty i rozcieńczalniki metotreksatu zawierające środki konserwujące nie powinny być stosowane do podawania dooponowego lub do leczenia metotreksatem w dużych dawkach. Metotreksatu nie należy stosować w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, jeśli pacjent cierpi na: alkoholizm, alkoholową chorobę wątroby, inne przewlekłe choroby wątroby, zespoły niedoboru odporności objawiające się lub potwierdzone badaniami laboratoryjnymi, istniejące zaburzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub znaczna niedokrwistość lub jeśli jesteś w ciąży.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Metotreksat
Lekarz musi być dobrze poinformowany o różnych właściwościach leku i jego zastosowaniu klinicznym.
Pacjenci poddawani leczeniu metotreksatem powinni być ściśle monitorowani w celu jak najszybszego zidentyfikowania i oceny objawów przedmiotowych i podmiotowych możliwych działań toksycznych lub działań niepożądanych. W przypadku stosowania metotreksatu w chemioterapii konieczna jest kontrola przed leczeniem i okresowe kontrole hematologiczne, ze względu na możliwy hamujący wpływ leku na czynność krwiotwórczą.
Może wystąpić nagle w dowolnym momencie, nawet w małych dawkach.
Każdy gwałtowny spadek liczby krwinek wskazuje na natychmiastowe przerwanie podawania leku i wdrożenie odpowiedniego leczenia. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki.
W przypadku zaburzeń czynności nerek metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością i w zmniejszonej dawce, ponieważ zaburzenia czynności nerek powodują opóźnioną eliminację metotreksatu.Czynność nerek pacjenta należy określić przed iw trakcie leczenia metotreksatem z dużą ostrożnością w przypadku stwierdzenia ciężkiej niewydolności nerek. W takim przypadku dawkę należy zmniejszyć lub zawiesić lek do czasu poprawy czynności nerek.
Metotreksat powoduje hepatotoksyczność, zwłóknienie i marskość wątroby, ale generalnie tylko po długotrwałym stosowaniu.
Często obserwowano ostry początek wzrostu aktywności enzymów wątrobowych; są one zwykle przemijające i bezobjawowe, a także nie wydają się przewidywać późniejszej choroby wątroby. Po długotrwałym stosowaniu biopsja wątroby często wykazuje zmiany histologiczne i zgłaszano zwłóknienie i marskość; te ostatnie mogą również nie być poprzedzone objawami lub nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby w populacji chorych na łuszczycę.
Okresowe biopsje wątroby są ogólnie zalecane u pacjentów z łuszczycą leczonych długotrwale. Utrzymujące się nieprawidłowości w testach czynności wątroby mogą poprzedzać wystąpienie zwłóknienia lub marskości w populacji z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Metotreksat powodował reaktywację zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub pogorszenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, co w niektórych przypadkach prowadziło do śmierci. Niektóre przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B wystąpiły po odstawieniu metotreksatu. Należy przeprowadzić ocenę kliniczną i laboratoryjną w celu oceny istniejącej choroby wątroby u pacjentów z wcześniejszymi zakażeniami wirusem zapalenia wątroby typu B i C. Na podstawie tych ocen leczenie metotreksatem może nie być wskazane u niektórych pacjentów.
Pacjenci poddawani leczeniu metotreksatem powinni być ściśle monitorowani w celu wczesnego rozpoznania działań toksycznych.
Pacjenci leczeni metotreksatem powinni być bardzo uważnie monitorowani. Metotreksat może powodować poważną toksyczność. W każdym przypadku, gdy metotreksat jest stosowany w chemioterapii, lekarz musi ocenić potrzebę i przydatność preparatu pod kątem ryzyka wystąpienia działań toksycznych lub działań niepożądanych.Działania toksyczne mogą być związane pod względem częstości i nasilenia z dawką lub częstością podawania. , ale toksyczność zaobserwowano przy wszystkich dawkach i może wystąpić w dowolnym momencie leczenia. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie zdiagnozowane. W przypadku wystąpienia takich działań należy zmniejszyć dawkę lub odstawić lek i podjąć odpowiednie leczenie (patrz Przedawkowanie). Jeśli to konieczne, takie leczenie może obejmować zastosowanie folinianu wapnia i/lub przerywaną hemodializę za pomocą dializatora wysokoprzepływowego.W przypadku wznowienia leczenia metotreksatem należy to zrobić z dużą ostrożnością, z należytym uwzględnieniem dalszej konieczności stosowania leku i zwiększoną uwagę na możliwy nawrót do fizyczność.
Należy zwrócić uwagę pacjentowi, że zalecana dawka w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy to co tydzień, a te same dawki przyjmowane codziennie przez pomyłkę powodowały śmiertelną toksyczność.
Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów są narażeni na ryzyko rozwoju choroby płuc reumatoidalnego zapalenia stawów, często związanej z chorobą śródmiąższową płuc.
Czas krwawienia, czas krzepnięcia i oznaczenie grupy krwi należy wykonać przed transfuzją lub zabiegiem chirurgicznym.
Metotreksat należy podawać pod osobistym i ścisłym nadzorem lekarza, który nie powinien jednorazowo przepisywać pacjentowi ilości większych niż dawka potrzebna na 6-7 dni terapii. Pełną morfologię krwi należy wykonywać co tydzień. Po pojawieniu się pierwszych objawów owrzodzenia, krwotoku, biegunki lub znacznej depresji należy natychmiast przerwać dawkowanie lub zmniejszyć dawkę.
Metotreksat, podobnie jak większość leków przeciwnowotworowych i immunosupresyjnych, wykazywał właściwości rakotwórcze u zwierząt w określonych warunkach doświadczalnych. Metotreksat powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w dziedzinie antymetabolitów
Pacjentów należy poinformować o potencjalnych zagrożeniach i korzyściach związanych ze stosowaniem metotreksatu (w tym o początkowych objawach i oznakach toksyczności), o konieczności szybkiej konsultacji z lekarzem, jeśli to konieczne, oraz o konieczności ścisłej obserwacji, w tym badań medycznych. toksyczność Ryzyko wpływu na zdolność rozrodczą należy omówić z pacjentami, zarówno kobietami, jak i mężczyznami, leczonymi metotreksatem.
Stany niedoboru kwasu foliowego mogą zwiększać toksyczność metotreksatu.
Tolerancja
Układ pokarmowy
W przypadku wystąpienia wymiotów, biegunki, zapalenia jamy ustnej skutkującego odwodnieniem należy zastosować leczenie wspomagające i odstawić metotreksat do czasu ustąpienia objawów.
Układ krwiotwórczy
Metotreksat może hamować hematopoezę i powodować niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) trombocytopenię Metotreksat należy stosować ostrożnie u pacjentów z istniejącym wcześniej niedoborem krwiotwórczym (patrz punkt 4.5) Nadir leukocytów, neutrofili i krążących liczba płytek krwi jest zwykle osiągana 5-13 dni po podaniu dożylnej dawki bolusowej (z powrotem po 14-28 dniach).Leukocyty i neutrofile mogą czasami wykazywać dwie redukcje: pierwsze po 4-7 dniach, a drugie nadir po 12-21 dniach W leczeniu nowotworów złośliwych metotreksat należy kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko ciężkiej mielosupresji W łuszczycy i reumatoidalnym zapaleniu stawów metotreksat należy natychmiast przerwane w przypadku znacznego spadku liczby krwinek. komórek krwi.
Układ wątrobowy
Metotreksat powoduje ostre zapalenie wątroby i przewlekłą hepatotoksyczność (zwłóknienie i marskość). Toksyczność przewlekła zagraża życiu i na ogół występowała po długotrwałym stosowaniu (zwykle przez 2 lata lub dłużej) oraz po skumulowanej dawce skumulowanej co najmniej 1,5 g. W badaniach u pacjentów z łuszczycą hepatotoksyczność wydaje się być funkcją całkowitej skumulowanej dawki i wydaje się być nasilona przez alkoholizm, otyłość, cukrzycę i starość. Po podaniu metotreksatu często obserwuje się przemijające zaburzenia parametrów wątrobowych i zwykle nie stanowią one powodu do modyfikacji leczenia. Utrzymujące się nieprawidłowości wątroby i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy mogą wskazywać na ciężką toksyczność wątroby.
W przypadku łuszczycy, przed podaniem należy powtarzać badania czynnościowe i uszkodzenia wątroby, w tym oznaczenie albuminy w surowicy i czasu protrombinowego.W czasie rozwoju zwłóknienia lub marskości często wyniki badań czynnościowych wątroby są prawidłowe.
Zmiany te można wykryć tylko za pomocą biopsji. Zalecana jest biopsja wątroby:
4) przed rozpoczęciem leczenia lub bezpośrednio po rozpoczęciu leczenia (2-4 miesiące);
5) po osiągnięciu skumulowanej dawki całkowitej 1,5 g;
6) po każdej dodatkowej dawce od 1,0 do 1,5 g.
W przypadku umiarkowanego zwłóknienia lub jakiegokolwiek rodzaju marskości należy przerwać leczenie. W przypadku łagodnego zwłóknienia zwykle sugeruje się powtórzenie biopsji po 6 miesiącach. Łagodniejsze zmiany histologiczne, takie jak stłuszczenie wątroby i zapalenie wrotne o niskim stopniu złośliwości, są stosunkowo częste przed rozpoczęciem leczenia. Chociaż te drobne zmiany zwykle nie stanowią powodu do przerwania lub nieprzepisania leczenia metotreksatem, lek należy stosować ostrożnie.
W reumatoidalnym zapaleniu stawów wiek pacjenta w momencie pierwszego podania metotreksatu i czas trwania leczenia zgłaszano jako czynniki ryzyka hepatotoksyczności. Utrzymujące się nieprawidłowości w testach czynności wątroby mogą poprzedzać wystąpienie zwłóknienia lub marskości w populacji z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych metotreksatem testy czynności wątroby należy wykonywać na początku badania iw odstępach 4-8 tygodni.
Biopsję wątroby należy wykonać przed leczeniem u pacjentów z historią nadmiernego spożycia alkoholu; Wartości wyjściowe uporczywie nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby lub przewlekłego zapalenia wątroby typu B lub C. Biopsję wątroby należy wykonać podczas leczenia w przypadku utrzymujących się nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby lub spadku stężenia albumin w surowicy poniżej wartości prawidłowych (w „ w kontekście „dobrze kontrolowanego reumatoidalnego zapalenia stawów).
Jeśli wyniki biopsji wątroby wykazują niewielkie zmiany (skala Roenigka I, II, IIIa), leczenie metotreksatem można kontynuować monitorując pacjenta zgodnie z powyższymi zaleceniami. Leczenie metotreksatem należy przerwać u wszystkich pacjentów z utrzymującymi się nieprawidłowościami w próbach czynnościowych wątroby i odmawiających wykonania biopsji wątroby oraz u wszystkich pacjentów, u których biopsja wątroby wykazuje zmiany o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (skala Roenigka IIIb lub IV).
Stany immunologiczne
Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością w przypadku aktywnych zakażeń i jest zwykle przeciwwskazany u pacjentów z zespołami wyraźnego lub potwierdzonego laboratoryjnie niedoboru odporności.
Immunizacja
Szczepienia mogą być mniej immunogenne podczas leczenia metotreksatem. Zasadniczo nie zaleca się szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy.Zgłaszano przypadki rozsianego zakażenia szczepionkowego po szczepieniu wirusem ospy u pacjentów otrzymujących metotreksat.
Infekcje
Może wystąpić zapalenie płuc (które w niektórych przypadkach może prowadzić do niewydolności oddechowej). Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zagrażające życiu zakażenia oportunistyczne, zwłaszcza zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Gdy u pacjenta wystąpią objawy płucne, zawsze należy brać pod uwagę możliwość zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii.
System nerwowy
Zgłaszano przypadki leukoencefalopatii po dożylnym podaniu metotreksatu u pacjentów poddawanych napromienianiu czaszkowo-rdzeniowego. Ciężką neurotoksyczność, często objawiającą się napadami ogniskowymi lub uogólnionymi, zgłaszano z nieoczekiwanie zwiększoną częstością u pacjentów pediatrycznych z ostrą białaczką limfoblastyczną leczonych pośrednimi dawkami metotreksatu podawanymi dożylnie (1 g/m2). U pacjentów objawowych często obserwowano mikroangiopatyczną leukoencefalopatię i/lub zwapnienia w badaniach z zastosowaniem diagnostycznych metod obrazowania. Przewlekła leukoencefalopatia była również zgłaszana u pacjentów, którzy wielokrotnie otrzymywali duże dawki metotreksatu z doraźnym działaniem folinianu wapnia, nawet bez napromieniania czaszki. Zdarzały się również przypadki leukoencefalopatii u pacjentów otrzymujących doustnie metotreksat. Odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego wyzdrowienia.
U pacjentów leczonych dużymi dawkami obserwowano przemijający ostry zespół neurologiczny. Manifestacje tego zespołu neurologicznego mogą obejmować nieprawidłowości behawioralne, ogniskowe objawy czuciowo-ruchowe, w tym przejściową ślepotę i nieprawidłowe odruchy. Dokładna przyczyna jest nieznana. Po dooponowym podaniu metotreksatu toksyczność, która może wystąpić w ośrodkowym układzie nerwowym, można sklasyfikować w następujący sposób: ostre chemiczne zapalenie pajęczynówki objawiające się takimi objawami jak ból głowy, ból pleców, sztywność karku i gorączka; mielopatia podostra charakteryzująca się np. niedowładem / paraplegią zajęcie jednego lub więcej korzeni nerwów rdzeniowych; przewlekła leukoencefalopatia objawiająca się np. splątaniem, drażliwością, sennością, ataksją, otępieniem, drgawkami i śpiączką; ośrodkowy układ nerwowy może być postępujący, a nawet śmiertelny. Wykazano, że napromienianie czaszki połączone z dokanałowym podaniem metotreksatu zwiększenie częstości występowania leukoencefalopatii Po dokanałowym podaniu metotreksatu należy monitorować objawy neurotoksyczności (podrażnienie opon mózgowo-rdzeniowych, trwały lub przemijający niedowład, encefalopatia).
Dokanałowe i dożylne podawanie metotreksatu może spowodować ostre zapalenie mózgu i ostrą encefalopatię ze skutkiem śmiertelnym.
Istnieją doniesienia o pacjentach z chłoniakiem okołokomorowym ośrodkowego układu nerwowego, u których doszło do przepukliny mózgu po dooponowym podaniu metotreksatu.
Przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów podobnych do udaru, były zgłaszane głównie u młodych ludzi i młodzieży, którzy otrzymywali metotreksat w skojarzeniu z cytarabiną.
Układ oddechowy
Płucne oznaki i objawy, takie jak suchy kaszel bez odkrztuszania, gorączka, kaszel, ból w klatce piersiowej, duszność, hipoksemia i nacieki rentgenowskie klatki piersiowej lub nieswoiste zapalenie płuc występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie szkodliwe obrażenia i wymagają przerwania leczenia i uważne monitorowanie Zmiany w płucach mogą wystąpić przy każdej dawce Należy wykluczyć zakażenie (w tym zapalenie płuc).
Testy czynnościowe płuc mogą być przydatne w przypadku podejrzenia choroby płuc, zwłaszcza jeśli dostępne są dane wyjściowe.
Układ moczowy
Metotreksat może powodować uszkodzenie nerek, które może prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Zaleca się zwrócenie szczególnej uwagi na czynność nerek, w tym odpowiednie nawodnienie, alkalizację moczu, dawkowanie metotreksaty i ocenę czynności nerek.
Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej (PPI) i dużych dawek metotreksatu i należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Skóra
Po podaniu pojedynczej lub wielokrotnej dawki metotreksatu zgłaszano ciężkie, czasami prowadzące do zgonu reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella) i rumień wielopostaciowy.
Reakcje wystąpiły w ciągu dni od doustnego, domięśniowego, dożylnego lub dooponowego podania metotreksatu. Odnotowano wyleczenie po przerwaniu leczenia
Zmiany łuszczycowe mogą ulec pogorszeniu w wyniku jednoczesnej ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe. Leczenie metotreksatem może nasilać popromienne zapalenie skóry i oparzenia słoneczne.
Testy laboratoryjne
Ogólny
Pacjenci leczeni metotreksatem powinni być uważnie monitorowani w celu szybkiego wykrycia wszelkich działań toksycznych.
W celu prawidłowej oceny klinicznej pacjentów poddawanych lub poddawanych leczeniu metotreksatem należy wykonać następujące badania laboratoryjne: morfologia krwi z liczbą płytek krwi, hematokryt, badanie moczu, badanie czynności nerek i badanie czynności wątroby, zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C. Klatka piersiowa Konieczne jest również wykonanie zdjęcia RTG.Celem tych badań jest wykrycie jakichkolwiek dysfunkcji i konieczne jest ich wykonanie przed, w trakcie i po zakończeniu terapii.Częstsze monitorowanie może być również wskazane na początku leczenia. lub w przypadku zmiany dawki lub w okresach zwiększonego ryzyka wysokiego stężenia metotreksatu we krwi (np. odwodnienia). Pełną morfologię krwi należy wykonywać codziennie przez pierwszy miesiąc leczenia, a następnie 3 razy w tygodniu.Biopsja wątroby lub biopsja szpiku kostnego może być przydatna lub ważna podczas długotrwałej lub leczenia dużymi dawkami.
W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy zaleca się monitorowanie co najmniej raz w miesiącu parametrów hematologicznych, poziomu enzymów wątrobowych i czynności nerek co 1-2 miesiące. Podczas terapii przeciwnowotworowej zaleca się częstsze monitorowanie. Częstsze monitorowanie jest zalecane na początku leczenia lub przy zmianie dawki lub w okresach zwiększonego ryzyka wysokiego stężenia metotreksatu we krwi (np. odwodnienia).
Test czynności płuc
Testy czynnościowe płuc mogą być przydatne w przypadku podejrzenia choroby płuc, zwłaszcza jeśli dostępne są dane wyjściowe.
Poziomy metotreksatu w surowicy
Monitorowanie poziomu metotreksatu w surowicy może znacznie zmniejszyć jego toksyczność i śmiertelność. Pacjenci z następującymi schorzeniami są predysponowani do rozwoju wysokiego lub przedłużonego stężenia metotreksatu i odnoszą korzyści z okresowego monitorowania stężenia: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, niedrożność przewodu pokarmowego, wcześniejsze leczenie cisplatyną, odwodnienie, kwasica, zaburzenia czynności nerek.
Niektórzy pacjenci mogą mieć przedłużony klirens metotreksatu przy braku tych cech. Ważne jest, aby tacy pacjenci zostali zidentyfikowani w ciągu 48 godzin, ponieważ toksyczność metotreksatu może nie być odwracalna, jeśli uwolnienie folinianu wapnia jest opóźnione o ponad 42-48 godzin.
Metoda monitorowania stężeń metotreksatu różni się w zależności od ośrodka.
Monitorowanie stężeń metotreksatu powinno obejmować oznaczanie stężeń metotreksatu po 24, 48 lub 72 godzinach oraz ocenę szybkości zmniejszania się stężeń metotreksatu (w celu określenia, jak długo ma trwać ratowanie folinianu wapnia).
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą modyfikować działanie metotreksatu
Poinformuj lekarza lub farmaceutę, jeśli ostatnio przyjmowałeś jakiekolwiek inne leki, nawet te bez recepty.
Neomycyna podawana doustnie powoduje zaburzenia wchłaniania wielu substancji, w tym metotreksatu. Aminoglikozydy, działające w tym samym mechanizmie co neomycyna, mogą powodować zmniejszone wchłanianie jelitowe metotreksatu. Salicylany, niektóre sulfonamidy, kwas para-aminobenzoesowy (PABA), fenylobutazon, difenylohydantoina, tetracykliny i chloramfenikol mogą wypierać metotreksat z wiązania z białkami osocza. wiąże się z białkami osocza, takimi jak salicylany, fenylobutazon, fenytoina i sulfonamidy oraz niektórymi antybiotykami, takimi jak penicyliny, tetracyklina, pristinamycyna, probenecyd i chloramfenikol.
Ponieważ metotreksat jest wydalany w postaci niezmienionej na drodze wydalania nerkowego po przesączeniu kłębuszkowym, aktywnym wydzielaniu kanalikowym oraz biernym resorpcji kanalikowej, każdy lek o działaniu nefrotoksycznym może zmniejszać wydalanie metotreksatu przez nerki, dlatego dobrą praktyką jest, aby nie podawać tych leków podczas leczenia metotreksatem. Probenecyd zmniejsza kanalikowy transport nerkowy metotreksatu, dlatego stosowanie metotreksatu z tym lekiem powinno być dokładnie monitorowane. Fenylobutazon w połączeniu z metotreksatem powodował w niektórych przypadkach toksyczność z gorączką i owrzodzeniem skóry, zahamowaniem czynności szpiku kostnego i śmiercią w przebiegu posocznicy. Mechanizm tego działania jest potrójny: wypieranie metotreksatu z wiązania z białkami osocza, hamowanie wydzielania kanalików nerkowych i hamowanie czynności szpiku kostnego. Ponadto wydaje się, że fenylobutazon powoduje również uszkodzenie nerek, które może prowadzić do gromadzenia się metotreksatu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) nie powinny być podawane przed lub w połączeniu z dużymi dawkami metotreksatu, takimi jak te stosowane w leczeniu kostniakomięsaka. Leczenie metotreksatem zwiększa i wydłuża z czasem stężenie metotreksatu w surowicy, powodując śmierć z powodu ciężkiej toksyczności hematologicznej i żołądkowo-jelitowej (patrz „SPECJALNE OSTRZEŻENIA”) W modelu zwierzęcym donoszono, że NLPZ i salicylany zmniejszają wydzielanie kanalikowe metotreksatu i mogą je nasilać. toksyczność poprzez zwiększenie metotreksatemii Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania NLPZ lub salicylanów z mniejszymi dawkami metotreksatu (patrz „SPECJALNE OSTRZEŻENIA”).
Podczas leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów metotreksatem można kontynuować przyjmowanie aspiryny w małych dawkach, NLPZ i/lub sterydów.
Możliwość nasilenia toksyczności podczas jednoczesnego stosowania NLPZ, w tym salicylanów, nie została w pełni zbadana.Steroidy mogą być stopniowo zmniejszane u pacjentów, którzy reagują na metotreksat.Nie badano jednoczesnego stosowania metotreksatu ze złotem, penicylaminą, hydroksychlorochiną, sulfasalazyną lub lekami cytotoksycznymi i może zwiększać częstość występowania działań niepożądanych.Pomimo potencjalnych interakcji, badania dotyczące metotreksatu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów obejmowały zwykle bezproblemowe jednoczesne stosowanie stałych dawek NLPZ. Jednak dawki metotreksatu stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycowym zapaleniu stawów są nieco niższe niż te stosowane w łuszczycy, a wyższe dawki mogą prowadzić do nieoczekiwanej toksyczności.
Metotreksat w połączeniu z leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii.
Obserwowano wzrost nefrotoksyczności wywołany przez metotreksat w dużych dawkach, gdy podawany był w skojarzeniu z chemioterapeutykami potencjalnie nefrotoksycznymi (np. cisplatyną).
W przypadku podawania dużych dawek metotreksatu w skojarzeniu z chemioterapeutykami potencjalnie nefrotoksycznymi (np. cisplatyną) można zaobserwować zwiększoną nefrotoksyczność. Cisplatyna zmniejsza klirens metotreksatu. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i antybiotyki żołądkowo-jelitowe o szerokim spektrum (niewchłanialne) mogą zmniejszać wchłanianie metotreksatu w jelitach lub zakłócać krążenie jelitowo-wątrobowe poprzez hamowanie flory jelitowej i hamowanie metabolizmu leku przez bakterie.
Penicyliny i sulfonamidy mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu; Zarówno po małych, jak i dużych dawkach obserwowano zwiększenie stężenia metotreksatu w surowicy z towarzyszącą toksycznością hematologiczną i żołądkowo-jelitową. Dlatego stosowanie metotreksatu z penicylinami powinno być ściśle monitorowane.Nie oceniano możliwości nasilenia hepatotoksyczności związanej ze równoczesnym podawaniem metotreksatu z innymi lekami hepatotoksycznymi.Jednak w takich przypadkach zgłaszano hepatotoksyczność.
Dlatego pacjentów przyjmujących metotreksat, którzy przyjmują inne leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. leflunomid, azatioprynę, retinoidy, sulfasalazynę) należy ściśle monitorować pod kątem możliwego zwiększonego ryzyka hepatotoksyczności.
Istnieją doniesienia, że trimetoprim z sulfametoksazolem w rzadkich przypadkach powodował nasiloną supresję szpiku kostnego u pacjentów leczonych metotreksatem, prawdopodobnie z powodu zmniejszonego wydzielania kanalikowego i (lub) addytywnego działania przeciwfoliowego.
Jednoczesne stosowanie pirymetaminy przeciwpierwotniakowej może nasilać toksyczne działanie metotreksatu ze względu na kumulacyjne działanie przeciwfolikowe.
Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu. W związku z tym skojarzenie metotreksatu i merkaptopuryny może wymagać dostosowania dawki.
Preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą zmniejszać odpowiedź na metotreksat podawany ogólnoustrojowo, jednak stany niedoboru kwasu foliowego mogą zwiększać toksyczność metotreksatu. Wysokie dawki leukoworyny mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu podawanego dooponowo.
Metotreksat podawany jednocześnie z radioterapią może zwiększać ryzyko martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.
Metotreksat podawany dooponowo z cytarabiną dożylnie może zwiększać ryzyko poważnych neurologicznych działań niepożądanych, w tym bólu głowy, porażenia, śpiączki i epizodów podobnych do udaru (patrz „ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE STOSOWANIA”).
Skoncentrowane erytrocyty (upakowane czerwone krwinki)
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania stężonych krwinek czerwonych i metotreksatu. U pacjentów otrzymujących 24-godzinną infuzję metotreksatu, a następnie przetoczonych, obserwowano zwiększoną toksyczność, prawdopodobnie wynikającą z przedłużonego i podwyższonego stężenia metotreksatu w surowicy.
Psoralen i radioterapia UVA (PUVA)
U niektórych pacjentów z łuszczycą lub mycosis fungoides (chłoniakiem skórnym z limfocytów T) otrzymujących leczenie skojarzone z metotreksatem i PUVA (ksantotoksyna i promieniowanie ultrafioletowe) zgłaszano raka skóry.
Inhibitory pompy protonowej
Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej (PPI) i metotreksatu może zmniejszać klirens metotreksatu, powodując zwiększenie stężenia metotreksatu w osoczu z klinicznymi oznakami i objawami toksyczności metotreksatu. Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania PPI i dużych dawek metotreksatu i należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Znieczulenie podtlenkiem azotu
Podtlenek azotu stosowany jako środek znieczulający nasila działanie metotreksatu na metabolizm folianów, powodując ciężkie i nieprzewidywalne zapalenie jamy ustnej oraz mielosupresję. Działanie to można zmniejszyć, stosując kwas foliowy jako środek ratunkowy Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; podczas równoczesnego podawania z metotreksatem należy monitorować stężenie teofiliny.
Diuretyki
Podczas jednoczesnego podawania triamterenu i metotreksatu zgłaszano mielosupresję i zmniejszenie stężenia kwasu foliowego.
Amiodaron
Podawanie amiodaronu pacjentom leczonym metotreksatem z powodu wrzodziejących zmian skórnych wywołanych łuszczycą.
L-asparaginaza
Istnieją doniesienia, że podawanie L-asparaginazy antagonizuje działanie metotreksatu.
Ciprofloksacyna
Cyprofloksacyna zmniejsza transport do kanalików nerkowych; stosowanie metotreksatu z tym lekiem powinno być ściśle monitorowane.
Skutki jedzenia
Dostępność biologiczną metotreksatu podawanego doustnie zmniejsza żywność, zwłaszcza mleko i produkty pochodne
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
- Lekarz wystawiający receptę może określić dzień przyjęcia na recepcie
- Pacjenci powinni być świadomi, jak ważne jest przestrzeganie dawki raz w tygodniu
Zgłaszano przypadki toksyczności prowadzącej do zgonu z powodu błędnego dziennego, a nie cotygodniowego przyjmowania, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Należy podkreślić, że zalecaną dawkę należy przyjmować raz w tygodniu w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy.
Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (które mogą być śmiertelne), metotreksat powinien być stosowany wyłącznie w przypadku zagrażających życiu chorób nowotworowych lub u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z ciężką, upartą, upośledzającą i niewystarczająco reagującą na inne formy leczenia. Zgłaszano przypadki zgonów podczas stosowania metotreksatu w leczeniu nowotworów, łuszczycy i reumatoidalnego zapalenia stawów.Z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych pacjent musi być poinformowany przez lekarza o zagrożeniach i pozostawać pod stałą kontrolą lekarską.
Szczególnej uwagi wymaga stosowanie wysokich dawek metotreksatu zalecanych w leczeniu kostniakomięsaka. Obecnie badane są schematy stosowania wysokich dawek w innych chorobach nowotworowych i nie ustalono korzyści terapeutycznych.
Preparaty metotreksatu z rozcieńczalnikami zawierającymi konserwanty nie powinny być stosowane do podawania dooponowego lub do leczenia metotreksatem w dużych dawkach. Metotreksat powoduje hepatotoksyczność, zwłóknienie i marskość wątroby, ale generalnie tylko po długotrwałym stosowaniu. Często obserwowano ostry początek wzrostu aktywności enzymów wątrobowych; są one na ogół przemijające i bezobjawowe, a także nie wydają się przewidywać późniejszej choroby wątroby. Biopsja wątroby po długotrwałym stosowaniu często wykazuje zmiany histologiczne oraz zgłaszano zwłóknienie i marskość; te ostatnie zmiany mogą nie być poprzedzone objawami lub zmienionymi wynikami testów czynności wątroby w populacji pacjentów z łuszczycą. Okresowe biopsje wątroby są ogólnie zalecane u pacjentów z łuszczycą leczonych długotrwale. Utrzymujące się nieprawidłowości w testach czynności wątroby mogą poprzedzać wystąpienie zwłóknienia lub marskości u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Metotreksat powodował reaktywację zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub pogorszenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, co w niektórych przypadkach prowadziło do śmierci. Po przerwaniu leczenia metotreksatem wystąpiły pewne przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B. Należy przeprowadzić ocenę kliniczną i laboratoryjną w celu oceny istniejącej choroby wątroby u pacjentów z wcześniejszymi zakażeniami wirusem zapalenia wątroby typu B i C. Na podstawie tych ocen leczenie metotreksatem może nie być wskazane w przypadku niektórzy pacjenci.
Podczas leczenia łuszczycy pospolitej:
Jeśli to możliwe, jamę ustną i gardło należy codziennie kontrolować pod kątem zmian w błonie śluzowej: owrzodzenia błony śluzowej poprzedzają depresję leukocytów i płytek krwi, przynajmniej raz w miesiącu należy wykonywać badania hematologiczne i wątrobowe, leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku znacznego wzrostu transaminaz lub zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 2000/mm3 lub płytek krwi poniżej 150 000/mm3 tak długo, jak utrzymuje się.
Metotreksat jest częściowo wiązany po wchłonięciu z albuminą surowicy, a jego toksyczność może być zwiększona po wypieraniu przez niektóre leki, takie jak salicylany, sulfonamidy, difenylohydantoina i różne środki przeciwbakteryjne, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i paraaminobenzoes. Leki te, zwłaszcza salicylany i sulfonamidy, o działaniu przeciwbakteryjnym, hipoglikemizującym lub moczopędnym, nie powinny być podawane jednocześnie z metotreksatem, dopóki nie zostanie ustalone znaczenie i znaczenie tych danych klinicznych.Preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą zmieniać odpowiedź na metotreksat do czasu jego całkowita neutralizacja.
Eliminacja metotreksatu z trzeciej przestrzeni (np. wysięk opłucnowy lub wodobrzusze) zachodzi powoli, co powoduje wydłużenie końcowego okresu półtrwania w osoczu i nieoczekiwaną toksyczność. U pacjentów ze znaczną akumulacją płynu w trzeciej przestrzeni wskazane jest odessanie wysięku przed leczeniem metotreksatem i monitorowanie stężenia w osoczu.
Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością w przypadku infekcji, choroby wrzodowej, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, osłabienia oraz u pacjentów bardzo młodych lub bardzo starych. Biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej wymagają przerwania leczenia, w przeciwnym razie może dojść do krwotocznego zapalenia jelit i śmierci po perforacji jelita.
Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością w przypadku istniejących zakażeń i jest zwykle przeciwwskazany u pacjentów z zespołem jawnego lub potwierdzonego laboratoryjnie niedoboru odporności.
Jeśli w trakcie leczenia wystąpi ciężka leukopenia, może wystąpić infekcja bakteryjna, w takim przypadku wskazane jest odstawienie leku i rozpoczęcie odpowiedniej antybiotykoterapii.
W ciężkiej depresji czynności szpiku kostnego konieczne są przetoczenia krwi lub płytek krwi.
Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, metotreksat może wywoływać „zespół rozpadu guza” u pacjentów z szybko rosnącymi guzami. Odpowiednie środki podtrzymujące i farmakologiczne mogą zapobiec lub złagodzić te powikłania.
Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zagrażające życiu zakażenia oportunistyczne, zwłaszcza zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii.
Podczas jednoczesnego podawania metotreksatu (zwykle w dużych dawkach) i NLPZ zgłaszano nieoczekiwanie ciężkie (czasem śmiertelne) zahamowanie czynności szpiku kostnego, niedokrwistość aplastyczną i toksyczność żołądkowo-jelitową.
Choroba płuc wywołana metotreksatem, w tym ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc i wysięk opłucnowy, może wystąpić w dowolnym momencie leczenia; odnotowano to w niskich dawkach. Nie zawsze jest to w pełni odwracalne i zgłaszano przypadki zgonu. Objawy ze strony płuc (zwłaszcza suchy kaszel bez odkrztuszania) mogą wymagać przerwania leczenia i dokładnego zbadania.Stwierdzono, że metotreksat wywiera działanie immunosupresyjne; efekt ten należy wziąć pod uwagę podczas oceny stosowania leku, gdy odpowiedź immunologiczna u pacjenta może być ważna lub niezbędna.
Należy pamiętać, że podczas terapii dużymi dawkami metotreksatu niezbędne jest zapewnienie diurezy co najmniej 2 litry w ciągu 24 godzin i pH moczu nie mniejszego niż 6,5.
Metotreksat może powodować ciężką depresję układu krwiotwórczego i należy go stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego, którzy przebyli lub jednocześnie stosowali radioterapię o szerokim polu widzenia. Wszyscy pacjenci poddawani terapii metotreksatem powinni być uważnie obserwowani i należy pamiętać, że następujące objawy są objawami jego toksyczności: owrzodzenie i krwotok z przewodu pokarmowego, w tym zapalenie jamy ustnej, zahamowanie czynności szpiku kostnego, głównie dotyczące elementów serii białej oraz łysienie. Ogólnie rzecz biorąc, u każdego osobnika toksyczność jest bezpośrednio związana z dawką.
Metotreksat podawany jednocześnie z radioterapią może zwiększać ryzyko martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.
Tabletki zawierają laktozę, dlatego w przypadku stwierdzonej nietolerancji cukrów należy skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Zarówno proszek do roztworów do wstrzykiwań, jak i roztwory do wstrzykiwań zawierają sód, dlatego nie są odpowiednie dla osób, które muszą przestrzegać diety niskosodowej
Ciąża, karmienie piersią i płodność
Przed zażyciem jakiegokolwiek leku należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty.
Płodność
Istnieją doniesienia, że metotreksat powoduje zaburzenia płodności, oligospermię i zaburzenia miesiączkowania u ludzi w trakcie i przez krótki czas po zakończeniu leczenia.
Ciąża
Ryzyko wpływu na reprodukcję należy omówić z pacjentami obu płci otrzymującymi metotreksat.
Metotreksat jest przeciwwskazany w czasie ciąży.Jego stosowanie może powodować działanie teratogenne, śmierć płodu, embriotoksyczność i aborcję w przypadku podawania kobietom w ciąży. Metotreksat jest przeciwwskazany u pacjentek w ciąży z łuszczycą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów i powinien być stosowany w leczeniu chorób nowotworowych tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia metotreksatem przed wykluczeniem ciąży; muszą być w pełni poinformowani o poważnym zagrożeniu dla płodu w przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia metotreksatem. Jeśli którykolwiek z partnerów jest leczony metotreksatem, należy unikać ciąży. Optymalny odstęp czasowy między zakończeniem leczenia metotreksatem przez któregokolwiek z partnerów a zajściem w ciążę nie został jeszcze jednoznacznie ustalony (patrz „Przeciwwskazania”). Zalecenia dotyczące przedziałów czasowych, zaczerpnięte z opublikowanej literatury, wahają się od 3 miesięcy do jednego roku.
Czas karmienia
Metotreksat znajduje się w mleku kobiecym. Metotreksat jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią ze względu na możliwość wywoływania poważnych działań niepożądanych u niemowląt.
Najwyższy stosunek stężeń metotreksatu w mleku matki do osocza wynosił 0,08:1.
Jeżeli konieczne jest podanie leku w okresie karmienia piersią, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia.
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku
Zgłaszano przypadki toksyczności prowadzącej do zgonu z powodu błędnego dziennego, a nie cotygodniowego przyjmowania, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Należy podkreślić, że zalecaną dawkę należy przyjmować co tydzień w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy (patrz „Środki ostrożności dotyczące stosowania”).
Ze względu na zaburzenia czynności wątroby i nerek oraz zmniejszone rezerwy kwasu foliowego u pacjentów w podeszłym wieku, należy rozważyć zmniejszenie dawki i ściśle monitorować tych pacjentów pod kątem najwcześniejszych objawów toksyczności.
Pacjent powinien skonsultować się z lekarzem w celu pouczenia o najwłaściwszym sposobie podawania leku.
Stosowanie u pacjentów pediatrycznych
Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci i młodzieży ustalono jedynie w przypadku chemioterapii przeciwnowotworowej i wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów.
Opublikowane badania kliniczne oceniające stosowanie metotreksatu u dzieci i młodzieży (tj. pacjentów w wieku od 2 do 16 lat) z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów wykazały bezpieczeństwo porównywalne z bezpieczeństwem obserwowanym u dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Zgłaszano przypadki toksyczności śmiertelnej spowodowane błędami w obliczeniach dawek dożylnych i dooponowych. Przedawkowanie wystąpiło z powodu błędów w obliczeniach dawki dożylnej i dooponowej (szczególnie u młodych ludzi). Szczególną uwagę należy zwrócić na obliczenie dawki (patrz „Środki ostrożności dotyczące stosowania”).
Dlatego produkt leczniczy zawierający sód nie jest odpowiedni dla osób, które muszą przestrzegać diety niskosodowej.
Konserwant alkoholu benzylowego został powiązany z poważnymi zdarzeniami niepożądanymi, w tym „zespołem tchu” i śmiercią u dzieci. Objawy obejmują gwałtowny początek oddychania agonalnego, niedociśnienie, bradykardię i zapaść sercowo-naczyniową. Chociaż normalne dawki terapeutyczne tego produktu na ogół uwalniają znacznie mniejsze ilości alkoholu benzylowego niż te zgłaszane w związku z „syndromem duszenia”, minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której może wystąpić toksyczność, nie jest znana. Ryzyko toksyczności alkoholu benzylowego zależy od podanej ilości i zdolności wątroby do eliminacji substancji chemicznych. Wcześniaki i niemowlęta o małej masie ciała mogą być bardziej podatne na rozwój toksyczności.
U pacjentów pediatrycznych z ostrą białaczką limfoblastyczną leczonych dożylnie metotreksatem (1 g/m2) obserwowano ciężką neurotoksyczność, często objawiającą się napadami uogólnionymi lub ogniskowymi.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Niektóre działania wymienione w punkcie „Działania niepożądane”, takie jak zawroty głowy i zmęczenie, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Dawkowanie i sposób użycia Jak stosować Metotreksat: Dawkowanie
Przed rozpoczęciem przyjmowania tego leku należy porozmawiać z lekarzem o zagrożeniach i korzyściach związanych z przyjmowaniem leku Metotreksat.Bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Metotreksat zgodnie z zaleceniami lekarza.Jeśli Metotreksat jest przyjmowany częściej lub w większych dawkach niż przepisane, należy mogą wystąpić poważne choroby, w tym śmierć.
NIE STOSUJ METOTREKSATU KAŻDEGO DNIA
Skontaktuj się z lekarzem, pielęgniarką lub farmaceutą, jeśli nie masz pewności, ile lub jak często należy przyjmować ten lek. W niektórych przypadkach lekarz, pielęgniarka lub farmaceuta mogą udzielić specjalnych instrukcji dotyczących przyjmowania leku METOTREXAT.
Metotreksat należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. Dokładna ilość metotreksatu, której potrzebujesz, została dokładnie określona. Skontaktuj się z lekarzem, jeśli nie masz pewności, jak zażywać ten lek.
W większości przypadków Metotreksat przyjmuje się raz w tygodniu; przepisaną dawkę przyjmuje się w określony dzień tygodnia.
W niektórych przypadkach lekarz może zalecić przyjmowanie metotreksatu co 12 godzin w 3 dawkach; należy to robić tylko raz w tygodniu i nie należy przyjmować więcej niż 3 dawki tygodniowo.
Metotreksatu nigdy nie należy przyjmować każdego dnia tygodnia.
Przyjmowanie metotreksatu codziennie lub w dawkach większych niż przepisane może prowadzić do poważnych powikłań, wymagających hospitalizacji, aw niektórych przypadkach nawet do zgonu.
Przyjmowanie nawet małych dawek metotreksatu codziennie przez mniej niż tydzień może mieć poważne konsekwencje, w tym śmierć.
Wybierz dzień tygodnia, który Twoim zdaniem jest łatwiejszy do zapamiętania podczas przyjmowania metotreksatu i zażywaj go tego samego dnia każdego tygodnia.
Za każdym razem, gdy odnawiasz receptę, sprawdź, czy zmieniła się dawka i/lub liczba przyjmowanych tabletek.
Wskazania onkologiczne
Na początku leczenia pacjenci powinni być przyjmowani do szpitali lub przychodni wyposażonych w odpowiedni sprzęt laboratoryjny. Wysokie dawki metotreksatu powinny być stosowane wyłącznie przez wykwalifikowanych lekarzy oraz w warunkach szpitalnych (najlepiej na oddziałach onkologicznych). w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie 3 razy w tygodniu. Pełną morfologię krwi należy wykonywać raz w tygodniu Biopsję szpiku kostnego należy wykonywać raz w tygodniu lub raz w miesiącu.
Czas krwawienia, czas krzepnięcia, oznaczenie grupy krwi należy wykonać przed transfuzją lub operacją.
Pacjenci z opóźnieniem we wczesnej fazie eliminacji metotreksatu są bardziej narażeni na rozwój „nieodwracalnej skąpomoczowej niewydolności nerek. Oprócz” odpowiedniej terapii folinianem wapnia pacjenci ci wymagają ciągłego nawadniania i alkalizacji moczu oraz ścisłego monitorowania stanu płynów i elektrolitów. do czasu, gdy poziom metotreksatu w surowicy spadnie poniżej 0,05 mikromola / l i „niewydolność nerek nie ustąpi. Jeśli to konieczne”, przerywana hemodializa za pomocą dializatora o wysokim przepływie.
Zaleca się podawanie metotreksatu doustnie, ponieważ lek jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany; jednak forma pozajelitowa jest również dostępna i może być podawana domięśniowo, dożylnie, dotętniczo, do guza lub dooponowo.
Dawka dla noworodków waha się od 1,25 mg do 2,5 mg; że dla dzieci od 2,5 mg do 5 mg; to dla dorosłych od 5 mg do 10 mg, podawane 3 do 6 razy w tygodniu, w zależności od indywidualnej tolerancji i ciężkości choroby. Wskazane jest również zapoznanie się z najnowszą literaturą.
Czas potrzebny do uzyskania zauważalnego wyniku może się znacznie różnić: wielu pacjentów reaguje zadowalająco w ciągu 2-3 tygodni; inne mogą nie wykazywać wyników do drugiego miesiąca terapii
Reumatoidalne zapalenie stawów i łuszczycowe zapalenie stawów
W trakcie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów zaleca się monitorowanie co najmniej raz w miesiącu parametrów hematologicznych, poziomu enzymów wątrobowych oraz czynności nerek co 1-2 miesiące. Częstsze monitorowanie jest zwykle wskazane podczas leczenia raka. Częstsze monitorowanie jest zalecane na początku leczenia lub w przypadku zmiany dawkowania lub w okresach zwiększonego ryzyka wysokiego stężenia metotreksatu we krwi (np. odwodnienia).Zalecana dawka doustna w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów wynosi 7,5 mg na tydzień lub dawkę refrakcyjną 2,5 mg co 12 godzin, łącznie 3 dawki, podawane w cyklu raz w tygodniu.Jednak skumulowana dawka tygodniowa nie powinna przekraczać 20 mg.
- Ten lek należy przyjmować raz w tygodniu;
- Lekarz wystawiający receptę może określić dzień przyjęcia na recepcie.
Do pozajelitowego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów za standardową uważa się dawkę napadową 5-15 mg metotreksatu im. na tydzień. Dawkę można zwiększyć o 5 mg na tydzień do maksymalnie 20 mg na tydzień.
Po uzyskaniu odpowiedzi, stosowany schemat dawkowania należy stopniowo zmniejszać do najniższej skutecznej dawki. Odpowiedzi na leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów można się spodziewać po 3-6 tygodniach. Jeśli terapia zostanie przerwana, objawy mogą pojawić się ponownie. Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów jest w trakcie leczenia.
Wielostawowe młodzieńcze zapalenie stawów
- Ten lek należy przyjmować raz w tygodniu;
- Lekarz wystawiający receptę może określić dzień przyjęcia na recepcie.
Zalecana dawka początkowa to 10 mg/m2 podawane raz w tygodniu. Dawki metotreksatu zgłaszane w opublikowanych badaniach klinicznych u dzieci z wielostawowym młodzieńczym zapaleniem stawów wahały się od 4 do 17 mg/m2 lub od 0,1 do 1,1 mg/kg/tydzień. Czas trwania wahał się od 1 miesiąca do 7,3 roku. W większości tych badań metotreksat podawano doustnie; jednak w niektórych przypadkach podawano go domięśniowo.
Łuszczyca
Cotygodniowe leczenie odbywa się za pomocą tabletek 2,5 mg metotreksatu.
- Lek należy przyjmować raz w tygodniu;
- Lekarz wystawiający receptę może określić dzień przyjęcia na recepcie.
Jeśli nie ma odpowiedzi na zwiększenie dawki doustnej, leczenie można kontynuować za pomocą butelki 5 mg lub ampułko-strzykawek.
Zalecany schemat rozpoczęcia leczenia:
- Pojedyncza dawka 10-25 mg metotreksatu raz w tygodniu
- Podział pojedynczej dawki na trzy dawki podawane w 12-godzinnych odstępach co tydzień.
W leczeniu pozajelitowym łuszczycy zwyczajnej podaje się zwykle 10-25 mg raz w tygodniu. Wstępny test z dawką 5-10 mg można wykonać przed rozpoczęciem schematu leczenia. Dawkę stopniowo zwiększa się, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi na terapię; zwykle nie należy przekraczać tygodniowej dawki 30 mg metotreksatu. Po osiągnięciu pożądanych rezultatów, dawkę można stopniowo zmniejszać do najniższej możliwej dawki podtrzymującej z wydłużonymi przerwami w leczeniu metotreksatem. Stosowanie metotreksatu może umożliwić przywrócenie konwencjonalnej terapii miejscowej, do czego należy zachęcać.
Dodano folian
U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, w tym młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycą, kwas foliowy lub folinowy może zmniejszać toksyczność metotreksatu, taką jak objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie jamy ustnej, łysienie i podwyższona aktywność enzymów wątrobowych. Zobacz także punkt 4.5
Przed przyjęciem suplementu kwasu foliowego zaleca się sprawdzenie poziomu witaminy B12, szczególnie u osób powyżej 50 roku życia, ponieważ podawanie kwasu foliowego może maskować objawy niedoboru witaminy B12.
Instrukcja użycia:
Tabletki metotreksatu
Nie ma specjalnych instrukcji użytkowania.
Metotreksat w proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Przygotowanie roztworu:
Metotreksat w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań należy rozpuścić bezpośrednio przed użyciem w wodzie do wstrzykiwań, używając 2 ml wody do butelki 5 mg i 20 ml do butelki 50 mg. W obu przypadkach otrzymany roztwór zawiera 2,5 mg na ml.
Butelki przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku.
Jeśli tworzy się osad, roztwór należy wyrzucić.
Nie podawać metotreksatu z innymi lekami w tej samej infuzji.
Metotreksat roztwór do wstrzykiwań
Jednorazowa strzykawka - Po użyciu wyrzucić do specjalnych pojemników na leki.
Nie używaj pozostałości roztworu.
Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osady.
Nie używać, jeśli opakowanie zawierające strzykawkę i akcesoria jest uszkodzone lub nienaruszone. Unikać kontaktu roztworu ze skórą lub błonami śluzowymi.
W razie przypadkowego kontaktu przemyć skażony obszar dużą ilością wody.
Osoby mające kontakt z lekami przeciwnowotworowymi lub pracujące w obszarach, w których te leki są stosowane, mogą być narażone na działanie tych środków poprzez kontakt z powietrzem lub poprzez bezpośredni kontakt ze skażonymi przedmiotami. Potencjalne skutki zdrowotne można ograniczyć poprzez przestrzeganie instytucjonalnych procedur, opublikowanych wytycznych i lokalnych przepisów dotyczących przygotowania, podawania, transportu i usuwania niebezpiecznych leków. Nie ma ogólnej zgody, że wszystkie procedury zalecane w wytycznych są konieczne i odpowiednie.
Przedawkowanie Co zrobić, jeśli pacjent przyjął zbyt dużą dawkę leku Metotreksat?
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Metotreksat
W przypadku omyłkowego przyjęcia większej dawki leku Metotreksat niż przepisana, należy natychmiast poinformować o tym lekarza.
W przypadku zażycia mniejszej dawki metotreksatu niż jest to wymagane
W przypadku pominięcia dawki należy natychmiast poinformować o tym lekarza. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli masz dodatkowe pytania dotyczące stosowania tego leku, zapytaj swojego lekarza.
W doświadczeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu występowały przypadki przedawkowania metotreksatu na ogół po podaniu doustnym i dooponowym, chociaż zgłaszano przypadki przedawkowania po podaniu dożylnym i domięśniowym.
Zgłaszano przypadki przedawkowania, czasami śmiertelne, z powodu nieprawidłowego spożycia dziennego zamiast tygodniowego. W takich przypadkach często zgłaszanymi objawami są reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe.
Przypadki przedawkowania przy przyjmowaniu doustnym były spowodowane nieprawidłowym dobowym przyjmowaniem dawki tygodniowej (dawka pojedyncza lub dawka załamana). Objawy często zgłaszane po przedawkowaniu doustnym obejmują objawy zgłaszane po podaniu dawek farmakologicznych, zwłaszcza reakcje żołądkowo-jelitowe i hematologiczne. Na przykład leukopenia, trombocytopenia, anemia, pancytopenia, mielosupresja, zapalenie błony śluzowej, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenia żołądkowo-jelitowe i krwawienie z przewodu pokarmowego. W niektórych przypadkach nie zgłoszono żadnych objawów. Istnieją doniesienia o zgonach w wyniku przedawkowania. W takich przypadkach zgłaszano również zdarzenia takie jak posocznica lub wstrząs septyczny, niewydolność nerek i niedokrwistość aplastyczna.
Objawy dooponowego przedawkowania metotreksatu są zwykle neurologiczne i obejmują ból głowy, nudności i wymioty, drgawki lub napady padaczkowe oraz ostrą toksyczną encefalopatię. W niektórych przypadkach nie zgłoszono żadnych objawów. Istnieją doniesienia o zgonach spowodowanych przedawkowaniem dooponowym. W takich przypadkach zgłaszano również przepuklinę móżdżku związaną ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym i ostrą toksyczną encefalopatią.
W literaturze istnieją przypadki przedawkowania, w których zastosowano dożylne i dokanałowe leczenie karboksypeptydazy G2 w celu przyspieszenia klirensu metotreksatu.
Wstrzymać lub zmniejszyć dawkę w przypadku wystąpienia pierwszych objawów owrzodzenia lub krwawienia, biegunki lub znacznej depresji układu krwiotwórczego.
Folinian wapnia jest wskazany w celu zmniejszenia toksyczności i przeciwdziałania skutkom przedawkowania metotreksatu podanego nieumyślnie. Podawanie folinianu wapnia należy rozpocząć tak szybko, jak to możliwe. Wraz ze wzrostem odstępu między podaniem metotreksatu a rozpoczęciem leczenia folinianem wapnia zmniejsza się jego aktywność w przeciwdziałaniu toksyczności.
Folinian wapnia, swoiste antidotum na metotreksat, pozwala zneutralizować toksyczne działanie antymetabolitu na układ krwiotwórczy i błony śluzowe przewodu pokarmowego. Jako antidotum folinian wapnia stosuje się w różnych dawkach w zależności od uzyskiwanego efektu klinicznego.W przypadku przypadkowego przedawkowania folinianu wapnia we wlewie dożylnym zaleca się w celu uzyskania efektu konkurencyjnego (do 100 mg w ciągu 12 godzin). w celu uzyskania metabolicznego efektu biochemicznego folinian wapnia zaleca się domięśniowo (10-12 mg co 6 godzin w 4 dawkach) lub doustnie (15 mg co 6 godzin w 4 dawkach).
W razie przypadkowego podania folinian wapnia należy podać w ciągu pierwszej godziny w dawkach równych lub większych niż dawki metotreksatu; podawanie folinianu wapnia w kolejnych okresach jest mniej skuteczne. Monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy jest niezbędne do określenia optymalnej dawki i czasu trwania leczenia folinianem wapnia.
W przypadku znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu, aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Wykazano, że ani hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie poprawiają eliminacji metotreksatu. Jednak donoszono o skutecznym usuwaniu metotreksatu przy zastosowaniu przerywanej hemodializy za pomocą dializatora wysokoprzepływowego.
Przypadkowe przedawkowanie dooponowe może wymagać intensywnego wspomagania ogólnoustrojowego, dużych dawek folinianu wapnia, diurezy alkalicznej i szybkiego drenażu płynu mózgowo-rdzeniowego oraz perfuzji komorowo-lędźwiowej.
W przypadku przypadkowego połknięcia/przyjmowania nadmiernej dawki metotreksatu należy natychmiast powiadomić lekarza lub udać się do najbliższego szpitala.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania metotreksatu należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne metotreksatu?
Jak każdy lek, metotreksat może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Informacje na temat działań niepożądanych związanych z metotreksatem znajdują się w odpowiednich punktach.
Najczęstsze działania niepożądane to: wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, leukopenia, nudności i dyskomfort w jamie brzusznej. Inne często zgłaszane skutki uboczne to: złe samopoczucie i nadmierne zmęczenie, dreszcze i gorączka, zawroty głowy, mniejsza odporność na infekcje.
Pierwsze oznaki toksyczności są zwykle reprezentowane przez owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej.
Nasilenie i częstość występowania ostrych skutków ubocznych są na ogół związane z dawką i częstością podawania.
Poniżej wymieniono inne możliwe działania niepożądane, które zgłaszano podczas stosowania metotreksatu według układów narządowych i częstości występowania. W warunkach onkologicznych jednoczesne leczenie i istniejące wcześniej choroby utrudniają przypisanie specyficznej reakcji do metotreksatu.Patrz punkt 4.4 w celu uzyskania szczegółowych odniesień do zdarzeń długotrwałych i ważnych z medycznego punktu widzenia, w tym zdarzeń po leczeniu. dawki (np. toksyczność wątroby).
Kategorie częstości są zdefiniowane jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100,
Tabela 2. Tabela działań niepożądanych
* tylko do iniekcji
Działania niepożądane w badaniach nad wielostawowym młodzieńczym zapaleniem stawów
Przybliżoną częstość występowania zdarzeń niepożądanych zgłaszanych u dzieci i młodzieży z wielostawowym młodzieńczym zapaleniem stawów leczonych cotygodniowymi doustnymi dawkami metotreksatu (5 do 20 mg/m2/tydzień lub 0,1 do 1,1 mg/kg/tydzień) przedstawiono poniżej (praktycznie wszyscy pacjenci otrzymywali niesteroidowe w tym samym czasie leki przeciwzapalne, a niektórzy przyjmowali również małe dawki kortykosteroidów): podwyższone wyniki prób wątrobowych 14%; reakcje żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka) 11%; zapalenie jamy ustnej 2%; leukopenia 2%; ból głowy 1,2 %; łysienie 0,5%; zawroty głowy 0,2% i wysypka 0,2%. Chociaż istnieją doświadczenia z dawkami do 30 mg/m2/tydzień w wielostawowym młodzieńczym zapaleniu stawów, opublikowane dane dotyczące dawek powyżej 20 mg/m2/tydzień są zbyt ograniczone, aby zapewnić wiarygodne szacunki częstości występowania zdarzeń niepożądanych.
Przestrzeganie instrukcji zawartych w ulotce dołączonej do opakowania zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania pod adresem „https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse”. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku
Wygaśnięcie i przechowywanie
Tabletki i proszek do roztworów do wstrzykiwań:
Przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 25°
Chronić przed światłem i wilgocią.
Ampułko-strzykawki:
Przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 25°
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
Chronić przed światłem. Nie zamrażać.
Aby otworzyć poszczególne tacki zawierające strzykawki, zaleca się przed użyciem rozdzielić dwie szczeliny, a następnie usunąć zdzieralny papier umieszczony w celu ochrony każdej tacki w momencie faktycznego użycia każdej z nich.
Termin ważności: Sprawdź datę ważności wydrukowaną na opakowaniu.
Podany termin ważności dotyczy produktu w nienaruszonym opakowaniu, prawidłowo przechowywanego.
Ostrzeżenie: Nie stosować leku po upływie terminu ważności wskazanego na opakowaniu. Termin ważności odnosi się do ostatniego dnia miesiąca.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa, co pomoże chronić środowisko.
Nie wyrzucać pojemnika do środowiska po użyciu.
Do wyrzucania leków używaj specjalnych pojemników.
TRZYMAĆ PRODUKT LECZNICZY W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI. NIE WOLNO RĘKOJEŚCIE METOTREKSAT, JEŚLI JESTEŚ W CIĄŻY LUB ZAMIERZASZ ZACHODZIĆ W CIĄŻĘ.
KOMPOZYCJA
Tabletki metotreksatu 2,5 mg:
Każda tabletka zawiera:
Substancja czynna: Sól sodowa metotreksatu 2,742 mg, co odpowiada 2,5 mg metotreksatu.
Substancje pomocnicze: skrobia, monohydrat laktozy, stearynian magnezu.
Metotreksat 5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań:
Jedna butelka liofilizowanego proszku zawiera:
Substancja czynna: Sól sodowa metotreksatu 5,484 mg, co odpowiada 5 mg metotreksatu.
Substancje pomocnicze: chlorek sodu, wodorotlenek sodu.
Nie zawiera konserwantów.
Metotreksat 7,5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań
Jedna ampułko-strzykawka 1 ml jednorazowego użytku zawiera:
Składnik aktywny: sól sodowa metotreksatu 8,226 mg, co odpowiada 7,5 mg metotreksatu.
Substancje pomocnicze: sodu chlorek, sodu hydrat, woda do wstrzykiwań.
Nie zawiera konserwantów.
Metotreksat 10 mg/1,33 ml roztwór do wstrzykiwań:
Jedna ampułko-strzykawka o pojemności 1,33 ml zawiera:
Substancja czynna: Sól sodowa metotreksatu 10,968 mg, co odpowiada 10 mg metotreksatu.
Substancje pomocnicze: sodu chlorek, sodu hydrat, woda do wstrzykiwań.
Nie zawiera konserwantów.
Metotreksat 15 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań:
Jedna ampułko-strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 2 ml zawiera:
Substancja czynna: sól sodowa metotreksatu 16,452 mg, co odpowiada 15 mg metotreksatu.
Substancje pomocnicze: sodu chlorek, sodu hydrat, woda do wstrzykiwań.
Nie zawiera konserwantów
Metotreksat 20 mg/2,66 ml roztwór do wstrzykiwań:
Jedna ampułko-strzykawka 2,66 ml jednorazowego użytku zawiera:
Substancja czynna: Sól sodowa metotreksatu 21,936 mg, co odpowiada 20 mg metotreksatu.
Substancje pomocnicze: sodu chlorek, sodu hydrat, woda do wstrzykiwań.
Nie zawiera konserwantów.
POSTAĆ I ZAWARTOŚĆ FARMACEUTYCZNA
25 tabletek po 2,5 mg do stosowania doustnego;
100 tabletek po 2,5 mg do stosowania doustnego;
1 butelka 5 mg proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań;
4 ampułko-strzykawki jednorazowego użytku zawierające 7,5 mg/1 ml roztworu do wstrzykiwań;
4 jednorazowe ampułko-strzykawki zawierające 10 mg/1,33 ml roztworu do wstrzykiwań;
4 ampułko-strzykawki jednorazowego użytku zawierające 15 mg/2 ml roztworu do wstrzykiwań;
4 Jednorazowe ampułko-strzykawki zawierające 20 mg/2,66 ml roztworu do wstrzykiwań
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
METOTREKSAT
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Tabletki metotreksatu 2,5 mg:
Każda tabletka zawiera:
Substancja czynna: Sól sodowa metotreksatu 2,742 mg, co odpowiada 2,5 mg metotreksatu.
Metotreksat 5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań:
Jedna butelka liofilizowanego proszku zawiera:
Substancja czynna: Sól sodowa metotreksatu 5,484 mg, co odpowiada 5 mg metotreksatu.
Metotreksat 7,5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań:
Jedna ampułko-strzykawka 1 ml jednorazowego użytku zawiera:
Składnik aktywny: sól sodowa metotreksatu 8,226 mg, co odpowiada 7,5 mg metotreksatu.
Metotreksat 10 mg/1,33 ml roztwór do wstrzykiwań:
Jedna ampułko-strzykawka o pojemności 1,33 ml zawiera:
Substancja czynna: Sól sodowa metotreksatu 10,968 mg, co odpowiada 10 mg metotreksatu.
Metotreksat 15 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań:
Jedna ampułko-strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 2 ml zawiera:
Substancja czynna: sól sodowa metotreksatu 16,452 mg, co odpowiada 15 mg metotreksatu.
Metotreksat 20 mg/2,66 ml roztwór do wstrzykiwań:
Jedna ampułko-strzykawka 2,66 ml jednorazowego użytku zawiera:
Substancja czynna: Sól sodowa metotreksatu 21,936 mg, co odpowiada 20 mg metotreksatu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
- Tabletki do stosowania doustnego
- Liofilizowany proszek do stosowania pozajelitowego
- Roztwór do wstrzykiwań w jednorazowej ampułko-strzykawce.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Wskazania onkologiczne
Metotreksat jest wskazany w leczeniu ostrej białaczki.
Badania kliniczne wykazały, że jest on znacznie skuteczniejszy w białaczce dziecięcej niż w białaczce dorosłej, aw niektórych przypadkach ostrej białaczki przynosi poprawę kliniczną i wydłuża czas przeżycia o okres od kilku tygodni do 2 lat. z badań krwi i rozmazów szpiku kostnego po podaniu metotreksatu, może stać się prawie nie do odróżnienia od normy przez różne okresy czasu. Najlepsze efekty zaobserwowano w ostrych białaczkach charakteryzujących się obecnością postaci wysoce niedojrzałych w szpiku kostnym i krwi. Odnotowano korzystne wyniki uzyskane z metotreksatem u kobiet z rakiem kosmówki. Zastosowana dawka była znacznie wyższa niż stosowana rutynowo. Leczenie polegało na 5-dniowym cyklu leczenia w dawce dziennej 10-30 mg podawanej domięśniowo i doustnie. Powtarzające się cykle mogą być realizowane zgodnie z potrzebami sprawy. Zwykły odstęp między cyklami może wynosić od 7 do 12 dni, a podawanie leku należy wstrzymać do czasu ustąpienia jakichkolwiek oznak toksyczności spowodowanej poprzednim cyklem.
Reumatoidalne zapalenie stawów
Metotreksat 2,5 mg tabletki, metotreksat 5 mg liofilizowany proszek i roztwory metotreksatu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce są również wskazane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych. Zastosowanie tego leczenia jest wskazane w przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub nietolerancji na leczenie pierwszego rzutu.
Łuszczycowe zapalenie stawów
Metotreksat 2,5 mg tabletki, metotreksat 5 mg liofilizowany proszek i roztwory metotreksatu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce są również wskazane w leczeniu łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych. Zastosowanie tego leczenia jest wskazane w przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub nietolerancji na leczenie pierwszego rzutu.
Podawanie pozajelitowe metotreksatu jest wskazane w przypadku braku odpowiedzi na zwiększenie dawki doustnej, mając na uwadze odwracalne przyczyny toksyczności jelitowej i prawidłowe stosowanie jakichkolwiek terapii folianem.
Wielostawowe młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów
Metotreksat jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów u dzieci.Leczenie to jest wskazane w przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub nietolerancji na leczenie pierwszego rzutu (w tym NLPZ).
Łuszczyca
Metotreksat 2,5 mg tabletki, Metotreksat 5 mg liofilizowany proszek i roztwory metotreksatu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce są wskazane do kontrolowania objawów ciężkiej, nawracającej i powodującej niesprawność łuszczycy, która nie reaguje odpowiednio na inne formy leczenia. Ważne jest, aby upewnić się, że zaostrzenie łuszczycy nie jest spowodowane współistniejącą chorobą immunologiczną.
Podawanie pozajelitowe metotreksatu jest wskazane w przypadku braku odpowiedzi na zwiększenie dawki doustnej, mając na uwadze odwracalne przyczyny toksyczności jelitowej i prawidłowe stosowanie jakichkolwiek terapii folianem.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Wskazania onkologiczne
Na początku leczenia pacjenci powinni być przyjmowani do szpitali lub przychodni wyposażonych w odpowiedni sprzęt laboratoryjny. Wysokie dawki metotreksatu powinny być stosowane wyłącznie przez wykwalifikowanych lekarzy oraz w warunkach szpitalnych (najlepiej na oddziałach onkologicznych). w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie 3 razy w tygodniu. Pełną morfologię krwi należy wykonywać raz w tygodniu Biopsję szpiku kostnego należy wykonywać raz w tygodniu lub raz w miesiącu.
Czas krwawienia, czas krzepnięcia, oznaczenie grupy krwi należy wykonać przed transfuzją lub operacją.
Pacjenci z opóźnieniem we wczesnej fazie eliminacji metotreksatu są bardziej narażeni na rozwój „nieodwracalnej skąpomoczowej niewydolności nerek. Oprócz” odpowiedniej terapii folinianem wapnia pacjenci ci wymagają ciągłego nawadniania i alkalizacji moczu oraz ścisłego monitorowania stanu płynów i elektrolitów. do czasu, gdy poziom metotreksatu w surowicy spadnie poniżej 0,05 mikromola / l i „niewydolność nerek nie ustąpi. Jeśli to konieczne”, przerywana hemodializa za pomocą dializatora o wysokim przepływie.
Zaleca się podawanie metotreksatu doustnie, ponieważ lek jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany; jednak forma pozajelitowa jest również dostępna i może być podawana domięśniowo, dożylnie, dotętniczo, do guza lub dooponowo.
Dawka dla noworodków waha się od 1,25 mg do 2,5 mg; że dla dzieci od 2,5 mg do 5 mg; to dla dorosłych od 5 mg do 10 mg, podawane 3 do 6 razy w tygodniu, w zależności od indywidualnej tolerancji i ciężkości choroby. Wskazane jest również zapoznanie się z najnowszą literaturą.
Czas potrzebny do uzyskania zauważalnego wyniku może się znacznie różnić: wielu pacjentów reaguje zadowalająco w ciągu 2-3 tygodni; inne mogą nie wykazywać wyników do drugiego miesiąca terapii. Wskazane jest, jeśli ogólny stan pacjenta na to pozwala, kontynuować tę terapię przez 6-8 tygodni przed uznaniem jej za nieskuteczną dla tego pacjenta.
Reumatoidalne zapalenie stawów i łuszczycowe zapalenie stawów
W trakcie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów zaleca się monitorowanie co najmniej raz w miesiącu parametrów hematologicznych, poziomu enzymów wątrobowych oraz czynności nerek co 1-2 miesiące. Częstsze monitorowanie jest zwykle wskazane podczas leczenia raka. Częstsze monitorowanie jest zalecane na początku leczenia lub przy zmianie dawki lub w okresach zwiększonego ryzyka wysokiego stężenia metotreksatu we krwi (np. odwodnienia).
Zalecana dawka doustna w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów wynosi 7,5 mg na tydzień lub dawka refrakcyjna 2,5 mg co 12 godzin, łącznie 3 dawki, podawane w cyklu raz w tygodniu. Jednak skumulowana tygodniowa dawka nie powinna przekraczać 20 mg.
Ten lek należy przyjmować raz w tygodniu.
Lekarz wystawiający receptę może określić dzień przyjęcia na recepcie.
Do pozajelitowego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów za standardową uważa się dawkę napadową 5-15 mg metotreksatu im. na tydzień. Dawkę można zwiększyć o 5 mg na tydzień do maksymalnie 20 mg na tydzień.
Po uzyskaniu odpowiedzi, stosowany schemat dawkowania należy stopniowo zmniejszać do najniższej skutecznej dawki. Odpowiedzi na leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów można się spodziewać po 3-6 tygodniach. Jeśli terapia zostanie przerwana, objawy mogą pojawić się ponownie. Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów jest w trakcie leczenia.
Wielostawowe młodzieńcze zapalenie stawów
Ten lek należy przyjmować raz w tygodniu.
Lekarz wystawiający receptę może określić dzień przyjęcia na recepcie.
Zalecana dawka początkowa to 10 mg/m2 podawane raz w tygodniu. Dawki metotreksatu zgłaszane w opublikowanych badaniach klinicznych u dzieci z wielostawowym młodzieńczym zapaleniem stawów wahały się od 4 do 17 mg/m2 lub od 0,1 do 1,1 mg/kg/tydzień. Czas trwania wahał się od 1 miesiąca do 7,3 roku. W większości tych badań metotreksat podawano doustnie; jednak w niektórych przypadkach podawano go domięśniowo.
Łuszczyca
Cotygodniowe leczenie odbywa się za pomocą tabletek metotreksatu po 2,5 mg.
Ten lek należy przyjmować raz w tygodniu.
Lekarz wystawiający receptę może określić dzień przyjęcia na recepcie.
Jeśli nie ma odpowiedzi na zwiększenie dawki doustnej, leczenie można kontynuować za pomocą butelki 5 mg lub ampułko-strzykawek.
Zalecany schemat rozpoczęcia leczenia:
Pojedyncza dawka 10-25 mg metotreksatu raz w tygodniu.
Podział pojedynczej dawki na trzy dawki podawane w 12-godzinnych odstępach co tydzień.
W leczeniu pozajelitowym łuszczycy zwyczajnej podaje się zwykle 10-25 mg raz w tygodniu. Wstępny test z dawką 5-10 mg można wykonać przed rozpoczęciem schematu leczenia. Dawkę stopniowo zwiększa się, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi na terapię; zwykle nie należy przekraczać tygodniowej dawki 30 mg metotreksatu. Po osiągnięciu pożądanych rezultatów, dawkę można stopniowo zmniejszać do najniższej możliwej dawki podtrzymującej z wydłużonymi przerwami w leczeniu metotreksatem. Stosowanie metotreksatu może umożliwić przywrócenie konwencjonalnej terapii miejscowej, do czego należy zachęcać.
Dodano folian
U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, w tym młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów lub łuszczycą, kwas foliowy lub folinowy może zmniejszać toksyczność metotreksatu, takie jak objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie jamy ustnej, łysienie i podwyższona aktywność enzymów wątrobowych. Zobacz także rozdział 4.5.
Przed przyjęciem suplementu kwasu foliowego zaleca się sprawdzenie poziomu witaminy B12, szczególnie u osób powyżej 50 roku życia, ponieważ podawanie kwasu foliowego może maskować objawy niedoboru witaminy B12.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Metotreksat jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Jego stosowanie może powodować działanie teratogenne, śmierć płodu, embriotoksyczność i aborcję w przypadku podawania kobietom w ciąży. Metotreksat jest przeciwwskazany u pacjentek w ciąży z łuszczycą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów i powinien być stosowany w leczeniu chorób nowotworowych tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia metotreksatem przed wykluczeniem ciąży; muszą być w pełni poinformowani o poważnym zagrożeniu dla płodu w przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia metotreksatem. Jeśli którykolwiek z partnerów jest leczony metotreksatem, należy unikać ciąży. Optymalny odstęp czasowy między zakończeniem leczenia metotreksatem przez któregokolwiek z partnerów a zajściem w ciążę nie został jeszcze jednoznacznie ustalony (patrz 4.4). Zalecenia dotyczące przedziałów czasowych z opublikowanej literatury wahają się od 3 miesięcy do roku Metotreksat znajduje się w mleku kobiecym. Metotreksat jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią ze względu na możliwość wywoływania poważnych działań niepożądanych u niemowląt.
Najwyższy stosunek stężeń metotreksatu w mleku matki do osocza wynosił 0,08:1.
Preparaty i rozcieńczalniki metotreksatu zawierające środki konserwujące nie powinny być stosowane do podawania dooponowego lub do leczenia metotreksatem w dużych dawkach.
Metotreksatu nie należy stosować w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy, jeśli pacjent cierpi na: alkoholizm, alkoholową chorobę wątroby, przewlekłą chorobę wątroby dowolnego innego rodzaju; widoczne zespoły niedoboru odporności lub potwierdzone badaniami laboratoryjnymi; istniejące wcześniej zaburzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub znaczna niedokrwistość lub w przypadku ciąży.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Ogólny
Lekarz wystawiający receptę może określić dzień przyjęcia na recepcie
Pacjenci powinni być świadomi, jak ważne jest przestrzeganie dawki raz w tygodniu
Zgłaszano przypadki toksyczności prowadzącej do zgonu z powodu błędnego dziennego, a nie cotygodniowego przyjmowania, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Należy podkreślić, że zalecaną dawkę należy przyjmować raz w tygodniu w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy.
Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (które mogą być śmiertelne), metotreksat powinien być stosowany wyłącznie w przypadku zagrażających życiu chorób nowotworowych lub u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z ciężką, upartą, upośledzającą i niewystarczająco reagującą na inne formy leczenia. Zgłaszano przypadki zgonów podczas stosowania metotreksatu w leczeniu nowotworów, łuszczycy i reumatoidalnego zapalenia stawów.Z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych pacjent powinien zostać poinformowany przez lekarza o zagrożeniach i pozostawać pod stałą kontrolą lekarską.
Szczególnej uwagi wymaga stosowanie wysokich dawek metotreksatu zalecanych w leczeniu kostniakomięsaka. Obecnie badane są schematy stosowania wysokich dawek w innych chorobach nowotworowych i nie ustalono korzyści terapeutycznych. Preparaty i rozcieńczalniki metotreksatu zawierające środki konserwujące nie powinny być stosowane do podawania dooponowego lub do leczenia metotreksatem w dużych dawkach.
Metotreksat jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Jego stosowanie może powodować działanie teratogenne, śmierć płodu, embriotoksyczność i aborcję w przypadku podawania kobietom w ciąży. Metotreksat jest przeciwwskazany u pacjentek w ciąży z łuszczycą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów i powinien być stosowany w leczeniu chorób nowotworowych tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia metotreksatem przed wykluczeniem ciąży; muszą być w pełni poinformowani o poważnym zagrożeniu dla płodu w przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia metotreksatem. Jeśli którykolwiek z partnerów jest leczony metotreksatem, należy unikać ciąży. Optymalny odstęp czasowy między zakończeniem leczenia metotreksatem przez któregokolwiek z partnerów a zajściem w ciążę nie został jeszcze jednoznacznie ustalony (patrz 4.3). Zalecenia dotyczące przedziałów czasowych, zaczerpnięte z opublikowanego piśmiennictwa, wahają się od 3 miesięcy do 1 roku Lekarz musi być dobrze poinformowany o różnych cechach leku i jego zastosowaniu klinicznym.
Pacjenci poddawani leczeniu metotreksatem powinni być ściśle monitorowani w celu jak najszybszego zidentyfikowania i oceny objawów przedmiotowych i podmiotowych możliwych działań toksycznych lub działań niepożądanych. W przypadku stosowania metotreksatu w chemioterapii konieczne jest monitorowanie przed leczeniem i okresowe kontrole hematologiczne, ze względu na możliwy supresyjny wpływ leku na czynność krwiotwórczą, który może wystąpić nagle w dowolnym momencie, a nawet przy małych dawkach.
Każdy gwałtowny spadek liczby krwinek wskazuje, że należy natychmiast przerwać podawanie leku i wdrożyć odpowiednie leczenie. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki.W przypadku zaburzeń czynności nerek metotreksat należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności i w zmniejszonej dawce, ponieważ zaburzenia czynności nerek powodują opóźnioną eliminację metotreksatu.Należy wziąć pod uwagę czynność nerek pacjenta. Przed i w trakcie leczenia metotreksatem należy zachować szczególną ostrożność w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. W takim przypadku należy zmniejszyć dawkę lub odstawić lek do czasu poprawy czynności nerek.
Metotreksat powoduje hepatotoksyczność, zwłóknienie i marskość wątroby, ale generalnie po długotrwałym stosowaniu.
Często obserwowano ostry początek wzrostu aktywności enzymów wątrobowych; są one na ogół przemijające i bezobjawowe, a także nie wydają się przewidywać późniejszej choroby wątroby. Biopsja wątroby po długotrwałym stosowaniu często wykazuje zmiany histologiczne oraz zgłaszano zwłóknienie i marskość; te ostatnie zmiany mogą nie być poprzedzone objawami lub zmienionymi wynikami testów czynności wątroby w populacji pacjentów z łuszczycą.
Okresowe biopsje wątroby są ogólnie zalecane u pacjentów z łuszczycą leczonych długotrwale. Utrzymujące się nieprawidłowości w testach czynności wątroby mogą poprzedzać wystąpienie zwłóknienia lub marskości u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Metotreksat powodował reaktywację zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub pogorszenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, co w niektórych przypadkach prowadziło do śmierci. Po przerwaniu leczenia metotreksatem wystąpiły pewne przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B. Należy przeprowadzić ocenę kliniczną i laboratoryjną w celu oceny istniejącej choroby wątroby u pacjentów z wcześniejszymi zakażeniami wirusem zapalenia wątroby typu B i C. Na podstawie tych ocen leczenie metotreksatem może nie być wskazane w przypadku niektórzy pacjenci.
Podczas leczenia łuszczycy pospolitej:
Jeśli to możliwe, jamę ustną i gardło należy codziennie kontrolować pod kątem zmian w błonie śluzowej: owrzodzenia błony śluzowej poprzedzają depresję leukocytów i płytek krwi, co najmniej raz w miesiącu należy wykonywać badania hematologiczne i wątrobowe. tak długo, jak się utrzymuje, znaczny wzrost transaminaz lub zmniejszenie granulocytów neutrofili poniżej 2000/mm3 lub płytek krwi poniżej 150 000/mm3.
Pacjenci poddawani leczeniu metotreksatem powinni być ściśle monitorowani w celu wczesnego rozpoznania działań toksycznych.
Należy podkreślić, że zalecana dawka w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy wynosi co tydzień, a te same dawki przyjmowane przez pomyłkę codziennie powodowały śmiertelną toksyczność.
Czas krwawienia, czas krzepnięcia i oznaczenie grupy krwi należy wykonać przed transfuzją lub zabiegiem chirurgicznym.
Metotreksat jest częściowo wiązany po wchłonięciu z albuminą surowicy, a jego toksyczność może być zwiększona po wypieraniu przez niektóre leki, takie jak salicylany, sulfonamidy, difenylohydantoina i różne środki przeciwbakteryjne, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i paraaminobenzoes. Leki te, zwłaszcza salicylany i sulfonamidy, o działaniu przeciwbakteryjnym, hipoglikemizującym lub moczopędnym, nie powinny być podawane jednocześnie z metotreksatem, dopóki nie zostanie ustalone znaczenie i znaczenie tych danych klinicznych.Preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą zmieniać odpowiedź na metotreksat do czasu jego całkowita neutralizacja.
Eliminacja metotreksatu z „trzeciej przestrzeni” (np. wysięk opłucnowy lub wodobrzusze) zachodzi powoli, co powoduje wydłużenie końcowego okresu półtrwania w osoczu i nieoczekiwaną toksyczność. U pacjentów ze znaczną akumulacją płynu w trzeciej przestrzeni wskazane jest odessanie wysięku przed leczeniem metotreksatem i monitorowanie stężenia w osoczu.
Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością w przypadku infekcji, choroby wrzodowej, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, osłabienia oraz u pacjentów bardzo młodych lub bardzo starych. Biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej wymagają przerwania leczenia, w przeciwnym razie może dojść do krwotocznego zapalenia jelit i śmierci po perforacji jelita.
Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością w przypadku aktywnych zakażeń i jest zwykle przeciwwskazany u pacjentów z zespołem jawnego lub potwierdzonego laboratoryjnie niedoboru odporności.
Jeśli w trakcie leczenia wystąpi ciężka leukopenia, może wystąpić infekcja bakteryjna, w takim przypadku wskazane jest odstawienie leku i rozpoczęcie odpowiedniej antybiotykoterapii. W ciężkiej depresji czynności szpiku kostnego konieczne są przetoczenia krwi lub płytek krwi.
Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, metotreksat może wywoływać „zespół rozpadu guza” u pacjentów z szybko rosnącymi guzami. Odpowiednie środki podtrzymujące i farmakologiczne mogą zapobiec lub złagodzić te powikłania.
Podczas jednoczesnego podawania metotreksatu (zwykle w dużych dawkach) i NLPZ zgłaszano nieoczekiwanie ciężkie (czasem śmiertelne) zahamowanie czynności szpiku kostnego, niedokrwistość aplastyczną i toksyczność żołądkowo-jelitową.
Choroba płuc wywołana metotreksatem, w tym ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc i wysięk opłucnowy, może wystąpić w dowolnym momencie leczenia; odnotowano to w niskich dawkach. Nie zawsze jest to w pełni odwracalne i zgłaszano przypadki zgonu. Objawy ze strony płuc (zwłaszcza suchy kaszel bez odkrztuszania) mogą wymagać przerwania leczenia i dokładnego zbadania.
Stwierdzono, że metotreksat wywiera działanie immunosupresyjne, efekt ten należy brać pod uwagę przy ocenie stosowania leku, gdy odpowiedź immunologiczna u pacjenta może być ważna lub niezbędna.
Pacjenci leczeni metotreksatem powinni być ściśle monitorowani. Metotreksat może powodować poważną toksyczność. W każdym przypadku, gdy metotreksat jest stosowany w chemioterapii, lekarz musi ocenić konieczność i przydatność preparatu pod kątem ryzyka wystąpienia działań toksycznych lub działań niepożądanych.Działania toksyczne mogą być związane pod względem częstości i nasilenia z dawką lub częstością, ale toksyczność zaobserwowano we wszystkich dawkach i może wystąpić w dowolnym momencie leczenia Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie zdiagnozowane W przypadku wystąpienia takich działań należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie leków i zastosować odpowiednie leczenie (patrz Przedawkowanie) W razie potrzeby leczenie może obejmować stosowanie folinianu wapnia i/lub przerywaną hemodializę za pomocą dializatora wysokoprzepływowego.W przypadku wznowienia leczenia metotreksatem należy to zrobić bardzo ostrożnie. do możliwości i nawrót toksyczności.
Należy pamiętać, że podczas terapii dużymi dawkami metotreksatu niezbędne jest zapewnienie diurezy co najmniej 2 litry w ciągu 24 godzin i pH moczu nie mniejszego niż 6,5.
Metotreksat może powodować ciężką depresję układu krwiotwórczego i należy go stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego, którzy przebyli lub jednocześnie stosowali radioterapię o szerokim polu widzenia. Wszyscy pacjenci poddawani terapii metotreksatem powinni być uważnie obserwowani i należy pamiętać, że następujące objawy są objawami jego toksyczności: owrzodzenie i krwotok z przewodu pokarmowego, w tym zapalenie jamy ustnej, zahamowanie czynności szpiku kostnego, głównie dotyczące elementów serii białej oraz łysienie. Ogólnie rzecz biorąc, u każdego osobnika toksyczność jest bezpośrednio związana z dawką.
U pacjentów otrzymujących małą dawkę metotreksatu mogą wystąpić chłoniaki złośliwe, które mogą ustąpić po przerwaniu leczenia metotreksatem i dlatego mogą nie wymagać leczenia cytotoksycznego. Najpierw odstaw metotreksat, a jeśli chłoniak nie ustąpi, zastosuj odpowiednie leczenie.
Metotreksat podawany jednocześnie z radioterapią może zwiększać ryzyko martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.
Metotreksat należy podawać pod osobistym i ścisłym nadzorem lekarza, który nie powinien jednorazowo przepisywać pacjentowi ilości większych niż dawka potrzebna na 6-7 dni terapii. Pełną morfologię krwi należy wykonywać co tydzień. Po pojawieniu się pierwszych objawów owrzodzenia, krwotoku, biegunki lub znacznej depresji należy natychmiast przerwać dawkowanie lub zmniejszyć dawkę.
Metotreksat, podobnie jak większość leków przeciwnowotworowych i immunosupresyjnych, wykazywał właściwości rakotwórcze u zwierząt w określonych warunkach doświadczalnych. Metotreksat powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w dziedzinie antymetabolitów.
Pacjentów należy poinformować o potencjalnym ryzyku i korzyściach związanych ze stosowaniem metotreksatu (w tym o początkowych objawach i oznakach toksyczności), o konieczności szybkiej konsultacji z lekarzem, jeśli to konieczne, oraz o potrzebie ścisłej obserwacji, w tym badań medycznych. toksyczność Ryzyko wpływu na reprodukcję należy omówić z pacjentami, zarówno kobietami, jak i mężczyznami, leczonymi metotreksatem.
Stany niedoboru kwasu foliowego mogą zwiększać toksyczność metotreksatu.
Tolerancja
Układ pokarmowy
W przypadku wystąpienia wymiotów, biegunki, zapalenia jamy ustnej skutkującego odwodnieniem metotreksat należy odstawić do czasu ustąpienia objawów.
Układ krwiotwórczy
Metotreksat może hamować hematopoezę i powodować niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) trombocytopenię Metotreksat należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów z chorobami nowotworowymi i wcześniejszym niedoborem krwi. przewyższają ryzyko ciężkiej mielosupresji W łuszczycy i reumatoidalnym zapaleniu stawów metotreksat należy natychmiast odstawić w przypadku znacznego spadku liczby krwinek.
Układ wątrobowy
Metotreksat powoduje ostre zapalenie wątroby i przewlekłą hepatotoksyczność (zwłóknienie i marskość). Toksyczność przewlekła zagraża życiu i na ogół występowała po długotrwałym stosowaniu (zwykle przez 2 lata lub dłużej) oraz po skumulowanej dawce skumulowanej co najmniej 1,5 g. W badaniach u pacjentów z łuszczycą hepatotoksyczność wydaje się być funkcją całkowitej skumulowanej dawki i wydaje się być nasilona przez alkoholizm, otyłość, cukrzycę i starość. Po podaniu metotreksatu często obserwuje się przemijające zaburzenia parametrów wątrobowych i zwykle nie stanowią one powodu do modyfikacji leczenia. Utrzymujące się nieprawidłowości wątroby i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy mogą wskazywać na ciężką toksyczność wątroby.
U pacjentów z łuszczycą przed ustaleniem dawki należy powtarzać testy czynnościowe i uszkodzenia wątroby, w tym pomiar albumin w surowicy i czasu protrombinowego, ale często są one prawidłowe podczas rozwoju zwłóknienia lub marskości wątroby.
Zmiany te można wykryć tylko za pomocą biopsji. Zalecana jest biopsja wątroby:
przed rozpoczęciem leczenia lub bezpośrednio po rozpoczęciu leczenia (2-4 miesiące);
po osiągnięciu skumulowanej dawki całkowitej 1,5 g;
po każdej dodatkowej dawce od 1,0 do 1,5 g;
W przypadku umiarkowanego zwłóknienia lub jakiegokolwiek rodzaju marskości należy przerwać leczenie. W przypadku łagodnego zwłóknienia zwykle sugeruje się powtórzenie biopsji po 6 miesiącach.
Łagodniejsze zmiany histologiczne, takie jak stłuszczenie wątroby i zapalenie wrotne o niskim stopniu złośliwości, są stosunkowo częste przed rozpoczęciem leczenia.
Chociaż te drobne zmiany zwykle nie stanowią powodu do przerwania lub nieprzepisania leczenia metotreksatem, lek należy stosować ostrożnie.
W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów wiek pacjenta w momencie pierwszego podania metotreksatu i czas trwania leczenia zgłaszano jako czynniki ryzyka hepatotoksyczności. Utrzymujące się nieprawidłowości w testach czynności wątroby mogą poprzedzać wystąpienie zwłóknienia lub marskości u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U tych pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 4 do 8 tygodni.
Biopsję wątroby przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u pacjentów z: nadmiernym spożyciem alkoholu w wywiadzie, utrzymującymi się nieprawidłowymi wyjściowymi wartościami prób wątrobowych, przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C. Biopsję należy wykonać w trakcie leczenia. nieprawidłowości w testach czynności wątroby lub jeśli poziom albumin w surowicy spada poniżej normy (w „dobrze kontrolowanym” reumatoidalnym zapaleniu stawów).
Jeśli wyniki biopsji wątroby wykazują niewielkie zmiany (skala Roenigka I, II, IIIa), leczenie metotreksatem można kontynuować monitorując pacjenta zgodnie z powyższymi zaleceniami. Leczenie metotreksatem należy przerwać u wszystkich pacjentów z utrzymującymi się nieprawidłowościami w próbach czynnościowych wątroby i odmawiających wykonania biopsji wątroby oraz u wszystkich pacjentów, u których biopsja wątroby wykazuje zmiany o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (skala Roenigka IIIb lub IV).
Stany immunologiczne
Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością w przypadku aktywnych zakażeń i jest zwykle przeciwwskazany u pacjentów z zespołami wyraźnego lub potwierdzonego laboratoryjnie niedoboru odporności.
Immunizacja
Szczepienia mogą być mniej immunogenne podczas leczenia metotreksatem. Zasadniczo nie zaleca się szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy.Zgłaszano przypadki rozsianego zakażenia szczepionkowego po szczepieniu wirusem ospy u pacjentów otrzymujących metotreksat.
Infekcje
Może wystąpić zapalenie płuc (które w niektórych przypadkach może prowadzić do niewydolności oddechowej). Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zagrażające życiu zakażenia oportunistyczne, zwłaszcza zapalenie płuc Pneumocystis carinii. Gdy u pacjenta wystąpią objawy płucne, zawsze należy brać pod uwagę możliwość zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii.
System nerwowy
Zgłaszano przypadki leukoencefalopatii po dożylnym podaniu metotreksatu u pacjentów poddawanych napromienianiu czaszkowo-rdzeniowego. Ciężką neurotoksyczność, często objawiającą się napadami ogniskowymi lub uogólnionymi, zgłaszano z nieoczekiwanie zwiększoną częstością u pacjentów pediatrycznych z ostrą białaczką limfoblastyczną leczonych pośrednimi dawkami metotreksatu podawanymi dożylnie (1 g/m2). U pacjentów objawowych często obserwowano mikroangiopatyczną leukoencefalopatię i/lub zwapnienia w badaniach z zastosowaniem diagnostycznych metod obrazowania. Przewlekła leukoencefalopatia była również zgłaszana u pacjentów, którzy wielokrotnie otrzymywali duże dawki metotreksatu z doraźnym działaniem folinianu wapnia, nawet bez napromieniania czaszki. Zdarzały się również przypadki leukoencefalopatii u pacjentów otrzymujących doustnie metotreksat. Odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego wyzdrowienia.
U pacjentów leczonych dużymi dawkami obserwowano przemijający ostry zespół neurologiczny. Manifestacje tego zespołu neurologicznego mogą obejmować nieprawidłowości behawioralne, ogniskowe objawy czuciowo-ruchowe, w tym przejściową ślepotę i nieprawidłowe odruchy. Dokładna przyczyna jest nieznana.
Po dokanałowym podaniu metotreksatu toksyczność, która może wystąpić w ośrodkowym układzie nerwowym, można sklasyfikować w następujący sposób: ostre chemiczne zapalenie pajęczynówki objawiające się takimi objawami, jak np. ból głowy, ból pleców, sztywność karku i gorączka; podostra mielopatia charakteryzująca się np. niedowładem / paraplegią z zajęciem jednego lub więcej korzeni nerwów rdzeniowych; przewlekła leukoencefalopatia objawiająca się np. splątaniem, drażliwością, sennością, ataksją, otępieniem, drgawkami i śpiączką; ośrodkowy układ nerwowy może być postępujący, a nawet śmiertelny. Wykazano napromienianie czaszki połączone z dokanałowym podaniem metotreksatu w celu zwiększenia częstości występowania leukoencefalopatii Po dokanałowym podaniu metotreksatu należy monitorować objawy neurotoksyczności (podrażnienie opon mózgowo-rdzeniowych, trwały lub przemijający niedowład, encefalopatia).
Dokanałowe i dożylne podawanie metotreksatu może spowodować ostre zapalenie mózgu i ostrą encefalopatię ze skutkiem śmiertelnym.
Istnieją doniesienia o pacjentach z chłoniakiem okołokomorowym ośrodkowego układu nerwowego, u których doszło do przepukliny mózgu po dooponowym podaniu metotreksatu.
Przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów podobnych do udaru, były zgłaszane głównie u młodych ludzi i młodzieży, którzy otrzymywali metotreksat w skojarzeniu z cytarabiną.
Układ oddechowy
Oznaki i objawy ze strony płuc, na przykład suchy kaszel bez odkrztuszania, gorączka, kaszel, ból w klatce piersiowej, duszność, hipoksemia i nacieki radiologiczne klatki piersiowej lub nieswoiste zapalenie płuc występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie szkodliwy uraz i wymagać przerwania leczenia i uważne monitorowanie Zmiany w płucach mogą wystąpić przy każdej dawce Należy wykluczyć zakażenie (w tym zapalenie płuc).
Testy czynnościowe płuc mogą być przydatne w przypadku podejrzenia choroby płuc, zwłaszcza jeśli dostępne są dane wyjściowe.
Układ moczowy
Metotreksat może powodować uszkodzenie nerek, które może prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Zaleca się zwrócenie szczególnej uwagi na czynność nerek, w tym odpowiednie nawodnienie, alkalizację moczu, dawkowanie metotreksatemii i ocenę czynności nerek.
Skóra
Po podaniu pojedynczej lub wielokrotnej dawki metotreksatu zgłaszano ciężkie, czasami prowadzące do zgonu reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella) i rumień wielopostaciowy.
Reakcje wystąpiły w ciągu dni od doustnego, domięśniowego, dożylnego lub dooponowego podania metotreksatu. Wyleczenie zgłaszano po przerwaniu leczenia.
Zmiany łuszczycowe mogą ulec pogorszeniu w wyniku jednoczesnej ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe. Leczenie metotreksatem może nasilać popromienne zapalenie skóry i oparzenia słoneczne.
Testy laboratoryjne
Ogólny
W celu prawidłowej oceny klinicznej pacjentów poddawanych lub poddawanych leczeniu metotreksatem należy wykonać następujące badania laboratoryjne: morfologia krwi z liczbą płytek krwi, hematokryt, badanie moczu, badanie czynności nerek i badanie czynności wątroby, zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C. Klatka piersiowa Konieczne jest również wykonanie zdjęcia RTG.Celem tych badań jest wykrycie jakichkolwiek dysfunkcji i konieczne jest ich wykonanie przed, w trakcie i po zakończeniu terapii.Częstsze monitorowanie może być również wskazane na początku leczenia. lub w przypadku zmiany dawki lub w okresach zwiększonego ryzyka wysokiego stężenia metotreksatu we krwi (np. odwodnienia). Pełną morfologię krwi należy wykonywać codziennie przez pierwszy miesiąc leczenia, a następnie 3 razy w tygodniu.Biopsja wątroby lub biopsja szpiku kostnego może być przydatna lub ważna podczas długotrwałej lub leczenia dużymi dawkami.
W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy zaleca się monitorowanie co najmniej raz w miesiącu parametrów hematologicznych, poziomu enzymów wątrobowych i czynności nerek co 1-2 miesiące. Podczas terapii przeciwnowotworowej zaleca się częstsze monitorowanie. Częstsze monitorowanie jest zalecane na początku leczenia lub przy zmianie dawki lub w okresach zwiększonego ryzyka wysokiego stężenia metotreksatu we krwi (np. odwodnienia).
Test czynności płuc
Testy czynnościowe płuc mogą być przydatne w przypadku podejrzenia choroby płuc, zwłaszcza jeśli dostępne są dane wyjściowe.
Poziomy metotreksatu w surowicy
Monitorowanie poziomu metotreksatu w surowicy może znacznie zmniejszyć jego toksyczność i śmiertelność. Pacjenci z następującymi schorzeniami są predysponowani do rozwoju wysokiego lub przedłużonego stężenia metotreksatu i odnoszą korzyści z okresowego monitorowania stężenia: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, niedrożność przewodu pokarmowego, wcześniejsze leczenie cisplatyną, odwodnienie, kwasica, zaburzenia czynności nerek.
Niektórzy pacjenci mogą mieć przedłużony klirens metotreksatu przy braku tych cech. Ważne jest, aby tacy pacjenci zostali zidentyfikowani w ciągu 48 godzin, ponieważ toksyczność metotreksatu może nie być odwracalna, jeśli uwolnienie folinianu wapnia jest opóźnione o ponad 42-48 godzin.
Metoda monitorowania stężeń metotreksatu różni się w zależności od ośrodka.
Monitorowanie stężeń metotreksatu powinno obejmować oznaczanie stężeń metotreksatu po 24, 48 lub 72 godzinach oraz ocenę tempa zmniejszania się stężeń metotreksatu (w celu określenia, jak długo ma trwać ratowanie folinianu wapnia).
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku:
Zgłaszano przypadki toksyczności prowadzącej do zgonu z powodu błędnego dziennego, a nie cotygodniowego przyjmowania, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Należy podkreślić, że zalecaną dawkę należy przyjmować raz w tygodniu w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy.
Ze względu na zaburzenia czynności wątroby i nerek oraz zmniejszone rezerwy kwasu foliowego u pacjentów w podeszłym wieku, należy rozważyć zmniejszenie dawki i ściśle monitorować tych pacjentów pod kątem najwcześniejszych objawów toksyczności.
Stosowanie u pacjentów pediatrycznych
Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów pediatrycznych ustalono jedynie w przypadku chemioterapii przeciwnowotworowej oraz w wielostawowym młodzieńczym zapaleniu stawów.
Opublikowane badania kliniczne oceniające stosowanie metotreksatu u dzieci i młodzieży (tj. pacjentów w wieku od 2 do 16 lat) z wielostawowym młodzieńczym zapaleniem stawów wykazały bezpieczeństwo porównywalne z bezpieczeństwem obserwowanym u dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Zgłaszano przypadki toksyczności śmiertelnej spowodowane błędami w obliczeniach dawek dożylnych i dooponowych. Szczególną uwagę należy zwrócić na obliczanie dawki.
Tabletki zawierają laktozę i dlatego nie są odpowiednie dla osób z niedoborem laktazy, galaktozemią lub zespołem złego wchłaniania glukozy/galaktozy.
Zarówno ubogie w roztwór do wstrzykiwań, jak i roztwory do wstrzykiwań zawierają sód, więc nie są odpowiednie dla osób, które muszą przestrzegać diety niskosodowej.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Neomycyna podawana doustnie powoduje zaburzenia wchłaniania wielu substancji, w tym metotreksatu. Aminoglikozydy, działające w tym samym mechanizmie co neomycyna, mogą powodować zmniejszone wchłanianie jelitowe metotreksatu. Salicylany, niektóre sulfonamidy, kwas para-aminobenzoesowy (PABA), fenylobutazon, difenylohydantoina, tetracykliny i chloramfenikol mogą wypierać metotreksat z wiązania z białkami osocza. białka osocza, takie jak salicylany, fenylobutazon, fenytoina i sulfonamidy.
Ponieważ metotreksat jest wydalany w postaci niezmienionej na drodze wydalania nerkowego po przesączeniu kłębuszkowym, aktywnym wydzielaniu kanalikowym oraz biernym resorpcji kanalikowej, każdy lek o działaniu nefrotoksycznym może zmniejszać wydalanie metotreksatu przez nerki, dlatego dobrą praktyką jest, aby nie podawać tych leków podczas leczenia metotreksatem. Probenecyd zmniejsza kanalikowy transport nerkowy metotreksatu, dlatego stosowanie metotreksatu z tym lekiem powinno być dokładnie monitorowane. Fenylobutazon w połączeniu z metotreksatem powodował w niektórych przypadkach toksyczność z gorączką i owrzodzeniem skóry, zahamowaniem czynności szpiku kostnego i śmiercią w przebiegu posocznicy. Mechanizm tego działania jest potrójny: wypieranie metotreksatu z wiązania z białkami osocza, hamowanie wydzielania kanalików nerkowych i hamowanie czynności szpiku kostnego. Ponadto wydaje się, że fenylobutazon powoduje również uszkodzenie nerek, które może prowadzić do gromadzenia się metotreksatu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) nie powinny być podawane przed lub w połączeniu z dużymi dawkami metotreksatu, takimi jak te stosowane w leczeniu kostniakomięsaka. Metotreksat z czasem zwiększa i wydłuża stężenie metotreksatu w surowicy, prowadząc do zgonów z powodu ciężkiej toksyczności hematologicznej i żołądkowo-jelitowej (patrz punkt 4.4). W modelu zwierzęcym donoszono, że NLPZ i salicylany zmniejszają wydzielanie kanalikowe metotreksatu i mogą nasilać jego toksyczność. należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania NLPZ lub salicylanów z mniejszymi dawkami metotreksatu (patrz 4.4).
Podczas leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów metotreksatem można kontynuować przyjmowanie aspiryny w małych dawkach, NLPZ i/lub sterydów.
Możliwość „zwiększonej toksyczności” przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ, w tym salicylanów, nie została w pełni zbadana. Sterydy można stopniowo zmniejszać u pacjentów, którzy reagują na metotreksat. Łączne stosowanie metotreksatu ze złotem, penicylaminą, hydroksychlorochiną, sulfasalazyną lub środkami cytotoksycznymi nie było badane i może zwiększać częstość występowania działań niepożądanych. Pomimo potencjalnych interakcji, badania nad metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zwykle obejmowały jednoczesne stosowanie stałych dawek NLPZ bez trudności.Jednak dawki metotreksatu stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycowym zapaleniu stawów są nieco niższe niż stosowane w przypadku łuszczycy i wyższe dawki mogą prowadzić do nieoczekiwanej toksyczności.
Metotreksat w połączeniu z leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii.
Obserwowano wzrost nefrotoksyczności wywołany przez metotreksat w dużych dawkach, gdy podawany był w skojarzeniu z chemioterapeutykami potencjalnie nefrotoksycznymi (np. cisplatyną).
Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i antybiotyki żołądkowo-jelitowe o szerokim spektrum (niewchłanialne) mogą zmniejszać wchłanianie metotreksatu w jelitach lub zakłócać krążenie jelitowo-wątrobowe poprzez hamowanie flory jelitowej i hamowanie metabolizmu leku przez bakterie.
Penicyliny i sulfonamidy mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu; Zarówno po małych, jak i dużych dawkach obserwowano zwiększenie stężenia metotreksatu w surowicy z towarzyszącą toksycznością hematologiczną i żołądkowo-jelitową. Dlatego stosowanie metotreksatu z penicylinami powinno być ściśle monitorowane.
Nie oceniano potencjalnego wzrostu hepatotoksyczności związanego ze równoczesnym podawaniem metotreksatu z innymi lekami hepatotoksycznymi. Jednak w takich przypadkach zgłaszano hepatotoksyczność. Dlatego pacjentów przyjmujących metotreksat, którzy przyjmują inne leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. leflunomid, azatioprynę, retinoidy, sulfasalazynę) należy ściśle monitorować pod kątem możliwego zwiększonego ryzyka hepatotoksyczności.
Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; stężenie teofiliny należy monitorować podczas jednoczesnego podawania z metotreksatem.
Istnieją doniesienia, że trimetoprim z sulfametoksazolem w rzadkich przypadkach powodował nasiloną supresję szpiku kostnego u pacjentów leczonych metotreksatem, prawdopodobnie z powodu zmniejszonego wydzielania kanalikowego i (lub) addytywnego działania przeciwfoliowego.
Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu. W związku z tym skojarzenie metotreksatu i merkaptopuryny może wymagać dostosowania dawki.
Preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą zmniejszać odpowiedź na metotreksat podawany ogólnoustrojowo, jednak stany niedoboru kwasu foliowego mogą nasilać toksyczność metotreksatu. Wysokie dawki leukoworyny mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu podawanego dooponowo.
Metotreksat podawany jednocześnie z radioterapią może zwiększać ryzyko martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.
Metotreksat podawany jednocześnie z cytarabiną może zwiększać ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, w tym bólu głowy, porażenia, śpiączki i epizodów podobnych do udaru (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
Ciprofloksacyna: cyprofloksacyna zmniejsza transport w kanalikach nerkowych; stosowanie metotreksatu z tym lekiem powinno być ściśle monitorowane.
Skutki jedzenia
Dostępność biologiczną metotreksatu podawanego doustnie zmniejsza żywność, zwłaszcza mleko i produkty pochodne.
04.6 Ciąża i laktacja
Patrz sekcje 4.3 i 4.4.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Niektóre działania wymienione w punkcie 4.8, takie jak zawroty głowy i zmęczenie, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Najczęstsze działania niepożądane to: wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, leukopenia, nudności i dyskomfort w jamie brzusznej. Inne często zgłaszane skutki uboczne to: złe samopoczucie i nadmierne zmęczenie, dreszcze i gorączka, zawroty głowy, mniejsza odporność na infekcje. Nasilenie i częstość występowania ostrych skutków ubocznych są na ogół związane z dawką i częstością podawania.
Inne możliwe skutki uboczne są wymienione poniżej.
Skóra: wysypka rumieniowa, rumień wielopostaciowy, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johnsona, martwica skóry, złuszczające zapalenie skóry, owrzodzenie skóry, świąd, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, zmiany pigmentacyjne, łysienie, wybroczyny, teleangiektazje, guzki.
Zaburzenia układu limfatycznego i krwi: zahamowanie czynności szpiku kostnego, zahamowanie hematopoezy, leukopenia, pancytopenia, neutropenia, trombocytopenia, agranulocytoza, eozynofilia, niedokrwistość, hipogammaglobulinemia, krwotoki w różnych lokalizacjach, posocznica, niedokrwistość aplastyczna, odwracalna limfadenopatia i zaburzenia limfoproliferacyjne (w tym zaburzenia limfoproliferacyjne).
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: cukrzyca.
Układ trawienny: zapalenie trzustki, zapalenie jelit, zapalenie dziąseł, zapalenie gardła, zapalenie jamy ustnej, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, krwawe wymioty, smoliste stolce, wrzody i krwotoki z przewodu pokarmowego, toksyczność wątroby prowadząca do ostrej atrofii wątroby, martwica, zwyrodnienie tłuszczowe, przewlekłe zwłóknienie lub marskość wątroby, ostre zapalenie wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niewydolność wątroby.
Układ moczowo-płciowy: ciężka nefropatia / niewydolność nerek, azotemia, zapalenie pęcherza moczowego, krwiomocz, zmiany w jajowogenezie lub spermatogenezie, przejściowa oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, leukorrhea, upławy, bolesne oddawanie moczu, bezpłodność, poronienie, wady rozwojowe płodu, utrata libido, impotencja, bezpłodność.
Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, niewyraźne widzenie, zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja, leukoencefalopatia (po podaniu doustnym), niedowład połowiczy, niedowład i drgawki (wyłącznie po podaniu pozajelitowym). Podczas podawania małych dawek zgłaszano przemijające zaburzenia funkcji poznawczych, zmiany nastroju, nietypowe odczucia w głowie, epizody leukoencefalopatii, encefalopatię (wyłącznie po podaniu pozajelitowym) Afazja, niedowład połowiczy, niedowład i drgawki, jeśli występują, są zwykle związane z krwotokiem lub powikłaniami po podaniu doustnym -cewnikowanie tętnic Po podaniu dooponowym stwierdzano drgawki, niedowłady, podwyższone ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego.
Zaburzenia układu odpornościowego: reakcje anafilaktoidalne, hipogammaglobulinemia.
Układ krążenia:zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, niedociśnienie i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic, zakrzepica mózgu, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żył siatkówki, zakrzepowe zapalenie żył i zator tętnicy płucnej), zapalenie naczyń.
Infekcje i infestacje: U pacjentów leczonych metotreksatem z powodu chorób nowotworowych i nienowotworowych zgłaszano przypadki zakażeń oportunistycznych, w tym śmiertelnych. Najczęstszym zakażeniem było zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii Inne zgłaszane zakażenia to: nokardioza, histoplazmoza, kryptokokoza, półpasiec, opryszczka pospolita, rozsiane zapalenie wątroby opryszczki pospolitej, śmiertelna posocznica, zakażenia wirusem cytomegalii, w tym zakażenie wirusem cytomegalii B, nasilenie zapalenia wątroby, reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C.
Zaburzenia psychiczne:zmiany nastroju, przemijająca dysfunkcja poznawcza.
Aparat oczny: zapalenie spojówek, ciężkie zmiany widzenia o nieznanej etiologii, przejściowa ślepota/utrata widzenia, niewyraźne widzenie.
Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym formy torbielowate i polipy): chłoniaki, w tym chłoniak odwracalny, zespół rozpadu guza (tylko po podaniu pozajelitowym).
Ciąża, okres okołoporodowy i połóg:nieprawidłowości płodu, śmierć płodu, poronienie.
Układ oddechowy: zwłóknienie płuc; śródmiąższowe zapalenie płuc, w tym zgon, wysięk opłucnowy; sporadycznie występowała przewlekła obturacyjna choroba płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych, zapalenie gardła.
Inne skutki uboczne: bóle stawów / mięśni, zmiany metaboliczne, cukrzyca, osteoporoza, białkomocz, martwica i martwica tkanek miękkich, atypia komórek różnych tkanek, bolesne nadżerki blaszek łuszczycowych, złamania przeciążeniowe. Zgłaszano również reakcje rzekomoanafilaktyczne i nagłe zgony.
Działania niepożądane w badaniach nad wielostawowym młodzieńczym zapaleniem stawów
Przybliżoną częstość występowania zdarzeń niepożądanych zgłaszanych u dzieci i młodzieży z wielostawowym młodzieńczym zapaleniem stawów leczonych cotygodniowymi doustnymi dawkami metotreksatu (5 do 20 mg/m2/tydzień lub 0,1 do 1,1 mg/kg/tydzień) przedstawiono poniżej (praktycznie wszyscy pacjenci otrzymywali niesteroidowe w tym samym czasie leki przeciwzapalne, a niektórzy przyjmowali również małe dawki kortykosteroidów): podwyższone wyniki prób wątrobowych 14%; reakcje żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka) 11%; zapalenie jamy ustnej 2%; leukopenia 2%; ból głowy 1,2 %; łysienie 0,5%; zawroty głowy 0,2% i wysypka 0,2%. Chociaż istnieją doświadczenia z dawkami do 30 mg/m2/tydzień w wielostawowym młodzieńczym zapaleniu stawów, opublikowane dane dotyczące dawek powyżej 20 mg/m2/tydzień są zbyt ograniczone, aby zapewnić wiarygodne szacunki częstości występowania zdarzeń niepożądanych.
04.9 Przedawkowanie
Z doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że przypadki przedawkowania metotreksatu występowały na ogół po podaniu doustnym i dooponowym, chociaż zgłaszano przypadki przedawkowania po podaniu dożylnym i domięśniowym.
Zgłaszano przypadki przedawkowania, czasami śmiertelne, z powodu nieprawidłowego spożycia dziennego zamiast tygodniowego. W takich przypadkach często zgłaszanymi objawami są reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe.
Przypadki przedawkowania przy przyjmowaniu doustnym były spowodowane nieprawidłowym dobowym przyjmowaniem dawki tygodniowej (dawka pojedyncza lub dawka załamana). Objawy często zgłaszane po przedawkowaniu doustnym obejmują objawy zgłaszane po podaniu dawek farmakologicznych, zwłaszcza reakcje żołądkowo-jelitowe i hematologiczne. Na przykład leukopenia, trombocytopenia, anemia, pancytopenia, mielosupresja, zapalenie błony śluzowej, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenia żołądkowo-jelitowe i krwawienie z przewodu pokarmowego. W niektórych przypadkach nie zgłoszono żadnych objawów. Istnieją doniesienia o zgonach w wyniku przedawkowania. W takich przypadkach zgłaszano również zdarzenia takie jak posocznica lub wstrząs septyczny, niewydolność nerek i niedokrwistość aplastyczna.
Objawy dooponowego przedawkowania metotreksatu są zwykle neurologiczne i obejmują ból głowy, nudności i wymioty, drgawki lub napady padaczkowe oraz ostrą toksyczną encefalopatię. W niektórych przypadkach nie zgłoszono żadnych objawów. Istnieją doniesienia o zgonach spowodowanych przedawkowaniem dooponowym. W takich przypadkach zgłaszano również przepuklinę móżdżku związaną ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym i ostrą toksyczną encefalopatią.
W literaturze istnieją przypadki przedawkowania, w których zastosowano dożylne i dokanałowe leczenie karboksypeptydazy G2 w celu przyspieszenia klirensu metotreksatu.
Wstrzymać lub zmniejszyć dawkę w przypadku wystąpienia pierwszych objawów owrzodzenia lub krwawienia, biegunki lub znacznej depresji układu krwiotwórczego.
Folinian wapnia jest wskazany w celu zmniejszenia toksyczności i przeciwdziałania skutkom nieumyślnego przedawkowania metotreksatu. Podawanie folinianu wapnia należy rozpocząć tak szybko, jak to możliwe. Wraz ze wzrostem odstępu między podaniem metotreksatu a rozpoczęciem leczenia folinianem wapnia zmniejsza się jego aktywność w przeciwdziałaniu toksyczności.
Folinian wapnia, swoiste antidotum na metotreksat, pozwala zneutralizować toksyczne działanie antymetabolitu na układ krwiotwórczy i błony śluzowe przewodu pokarmowego. Jako antidotum folinian wapnia stosuje się w różnych dawkach w zależności od uzyskiwanego efektu klinicznego.W przypadku przypadkowego przedawkowania folinianu wapnia we wlewie dożylnym zaleca się w celu uzyskania efektu konkurencyjnego (do 100 mg w ciągu 12 godzin). w celu uzyskania metabolicznego efektu biochemicznego folinian wapnia zaleca się domięśniowo (10-12 mg co 6 godzin w 4 dawkach) lub doustnie (15 mg co 6 godzin w 4 dawkach).
W razie przypadkowego podania folinian wapnia należy podać w ciągu pierwszej godziny w dawkach równych lub większych niż dawki metotreksatu; podawanie folinianu wapnia w kolejnych okresach jest mniej skuteczne. Monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy jest niezbędne do określenia optymalnej dawki i czasu trwania leczenia folinianem wapnia.
W przypadku znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu, aby zapobiec wytrącaniu metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Wykazano, że ani hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie poprawiają eliminacji metotreksatu. Jednak donoszono o skutecznym usuwaniu metotreksatu przy zastosowaniu przerywanej hemodializy za pomocą dializatora wysokoprzepływowego.
Przypadkowe przedawkowanie dooponowe może wymagać intensywnego wspomagania ogólnoustrojowego, dużych dawek folinianu wapnia, diurezy alkalicznej i szybkiego drenażu płynu mózgowo-rdzeniowego oraz perfuzji komorowo-lędźwiowej.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: przeciwnowotworowe i przeciwreumatyczne
Kod ATC: L01BA01
Metotreksat jest kompetycyjnym antagonistą kwasu foliowego Mechanizm działania metotreksatu na poziomie molekularnym jest potrójny: zubożenie wewnątrzkomórkowego folianu poprzez inaktywację dihydrofolikorduktazy; bezpośrednie hamowanie tymidylatosyntetazy; hamowanie enzymów zależnych od folianów biorących udział w neosyntezie puryn. Wiąże się silnie, ale odwracalnie z dihydrofolioreduktazą, hamując w ten sposób enzymatyczną konwersję kwasu foliowego do tetrahydrofoliowego.To enzymatyczne zatrzymanie prowadzi do wyczerpania zredukowanych folianów niezbędnych do przeniesienia jednostek monowęglowych w wielu reakcjach biochemicznych obejmujących biosyntezę kwasu tymidylowego ( nukleotydy specyficzne dla DNA) oraz kwas inozynowy będący prekursorem puryn niezbędnych do syntezy zarówno DNA, jak i RNA.Jednak najważniejszym mechanizmem cytotoksycznym metotreksatu jest hamowanie syntezy kwasu tymidylowego, dlatego metotreksat zaburza syntezę i naprawę DNA oraz replikację komórek. faza S; w rzeczywistości te szybko namnażające się tkanki komórkowe o wysokiej frakcji wzrostowej (komórki w cyklu) są najbardziej wrażliwe na cytotoksyczne działanie metotreksatu. Szpik kostny, komórki embrionalne, komórki błony śluzowej jamy ustnej i jelit oraz pęcherza moczowego są na to ogólnie bardziej wrażliwe niż metotreksat.Gdy proliferacja komórek w tkankach guza jest większa niż w większości normalnych tkanek, metotreksat może zaburzać wzrost guza bez powodowania nieodwracalnego uszkodzenia tkanki normalna.
W leczeniu pacjentów z kostniakomięsakiem bez przerzutów stosuje się metotreksat w dużych dawkach, po którym następuje ratowanie folinianem wapnia. Nowsze dowody sugerują, że wysokie dawki metotreksatu mogą również przezwyciężyć oporność na metotreksat spowodowaną upośledzonymi mechanizmami transportu aktywnego, zmniejszonym powinowactwem reduktazy dihydrofolianowej do metotreksatu, zwiększonym poziomem reduktazy dihydrofolianowej z powodu genu amplifikacji lub zmniejszoną poliglutamacją metotreksatu. Obecny mechanizm działania jest nieznany.W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów dokładny mechanizm działania metotreksatu jest nieznany. Metotreksat stosuje się zarówno w monoterapii, jak iw połączeniu z innymi terapiami.
Niskie dawki metotreksatu są w stanie zatrzymać mieloblasty białaczkowe fazy S na około 20 godzin, podczas gdy nie są one aktywne na komórkach fazy G1, G2 lub M. Wyższe dawki metotreksatu (> 30 mg/m2) zatrzymują mieloblasty fazy S na więcej niż 48 godzin i spowolnić przejście komórek z fazy G2 do fazy S.
Metotreksat hamuje również syntezę białek, ponieważ zredukowane foliany działają jako kofaktory dla wzajemnej konwersji aminokwasów glicyny w serynę i homocysteiny w metioninę. Może to być mechanizm, który wyjaśnia działanie metotreksatu w dużej dawce na zatrzymanie komórek fazy G1. Folikoreduktaza jest drugorzędowym celem, gdy wewnątrzkomórkowe stężenie metotreksatu jest wysokie; w rzeczywistości w tych szczególnych warunkach tymidylatosyntetaza i neosynteza puryn stają się głównymi celami i to właśnie ta zmiana chemiczna jest odpowiedzialna za natychmiastową cytolizę.
W rzeczywistości folikorduktaza reprezentuje „receptor o wysokim powinowactwie” do metotreksatu, podczas gdy enzymy zaangażowane w biosyntezę puryn i tymidylatosyntetazę zachowują się jak „receptory o niskim powinowactwie”.
Dokładny mechanizm działania w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów nie jest znany. Metotreksat stosuje się zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi rodzajami operacji. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów metotreksat jest klasyfikowany jako lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (DMARD).
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
U dorosłych wchłanianie doustne zależy od dawki.
U pacjentów na czczo szczyt stężenia metotreksatu podawanego doustnie we krwi osiąga się w ciągu 1-2 godzin. Już 30 „po jego podaniu można go znaleźć we krwi. ; okres półtrwania drugiej fazy waha się od 2 do 3 godzin i odpowiada klirensowi nerkowemu, okres półtrwania fazy końcowej wynosi 8-12 godzin; przedłużenie tej fazy stanowi łączny efekt uwalniania z przedziałów komórkowych, z krążenia jelitowo-wątrobowego i reabsorpcji z kanalików nerkowych. Po podaniu dooponowym, domięśniowym lub dootrzewnowym szczyt krwi występuje w 15-30”. Przy podawaniu dooponowym lek opuszcza płyn mózgowo-rdzeniowy dość wolno, a poziom w osoczu utrzymuje się 2 lub 3 razy dłużej niż po podaniu dożylnym. Dlatego podawanie dooponowe może powodować większą toksyczność niż podawanie pozajelitowe.
W dawkach 30 mg/m2 lub mniejszych metotreksat jest na ogół dobrze wchłaniany, a średnia biodostępność wynosi około 60%. Wchłanianie dawek powyżej 80 mg/m2 jest znacznie mniejsze, prawdopodobnie ze względu na efekt nasycenia.
Nawet u dzieci i młodzieży z białaczką wchłanianie metotreksatu po podaniu doustnym jest zależne od dawki i odnotowano znaczne różnice (23 do 95%).Zgłoszono 20-krotną różnicę między najwyższym i najniższym szczytem (Cmax): 0,11 do 2,3 mikromoli po dawce 20 mg/m2).
Istotną zmienność międzyosobniczą obserwowano również w odniesieniu do czasu do stężenia maksymalnego (Tmax 0,67 do 4 godzin po dawce 15 mg/m2) oraz frakcji dawki pochłoniętej. Zgłaszano, że wchłanianie dawek większych niż 40 mg/m2 jest znacznie mniejsze niż w przypadku dawek niższych.
Tak jak w przypadku dzieci i młodzieży z białaczką, zgłaszano „dużą osobniczą zmienność stężeń metotreksatu w osoczu u dzieci z wielostawowym młodzieńczym zapaleniem stawów. zapalenia stawów średnie stężenia w osoczu wynosiły 0,59 mikromola (zakres 0,03 do 1,40) po 1 godzinie, 0,44 mikromola (zakres 0,01 do 1,00) po 2 godzinach i 0,29 mikromola (zakres 0,06 do 0,58) po 3 godzinach. białaczki (6,3 do 30 mg/m2) lub młodzieńczego zapalenia stawów wielostawowego (3,75 do 26,2 mg/m2), końcowy okres półtrwania wynosi odpowiednio od 0,7 do 5,8 godzin lub od 0,9 do 2,3 godziny.
Wiązanie białek osocza:
Od 50% do 70% podanego metotreksatu wiąże się odwracalnie z białkami osocza, głównie albuminami.Z kolei w płynach śródmiąższowych wiązanie z białkami jest niskie, od 0 do 17%. ilość wolnego (pozakomórkowego) metotreksatu iw konsekwencji przenikanie wewnątrzkomórkowe oraz klirens nerkowy Wiele leków, takich jak salicylany, sulfonamidy, PABA, fenylobutazon, itp. konkuruje o ten związek.
Objętości dystrybucji pozornej, dyfuzja tkankowa:
Po podaniu dożylnym Metotreksat ulega szybkiej dystrybucji w objętości równej 18% masy ciała, odpowiadającej przestrzeni pozakomórkowej, a zatem w objętości równej 76% masy ciała, odpowiadającej całkowitej ilości wody w organizmie. Metotreksat jest skoncentrowany w wątrobie przy stosunku wątroba/osocze wynoszącym 4 po 3 godzinach i 8 po 24 godzinach podawania dożylnego. 80 mg/m2. Lek jest skoncentrowany w woreczku żółciowym do >1000 razy w porównaniu z poziomem w osoczu, wydzielany z żółcią i ostatecznie częściowo ponownie wchłaniany przez błonę śluzową jelit. Dyfuzja metotreksatu w przestrzeniach podpajęczynówkowych, w jamie opłucnej i otrzewnej zachodzi powoli i ma cechy zbliżone do transportu biernego. Jeśli te „trzecie przestrzenie” są patologicznie rozszerzone, jak w przypadku płynu puchlinowego lub opłucnowego, mogą działać jako rezerwa i przedłużać utrzymywanie się metotreksatu w kompartmencie osocza. Stosunki stężeń metotreksatu w osoczu w odniesieniu do: mleka, łez, alkoholu i śliny wynoszą odpowiednio 20/1, 33/1, 300/1. Tkanki, w których metotreksat preferencyjnie lokalizuje się to: kanalik proksymalny nefronu, nabłonek jelitowy i hepatocyty Mechanizm przenikania metotreksatu do komórek zdrowych i nowotworowych jest aktywny, za pośrednictwem nośnika błonowego, a zatem z wydatkowaniem energii Metotreksat konkuruje z zredukowany folian do aktywnego transportu przez błonę komórkową w procesie, w którym pośredniczy pojedynczy aktywny transporter Przy stężeniach w surowicy powyżej 100 mikromoli główną drogą, dzięki której można osiągnąć skuteczne stężenia wewnątrzkomórkowe, staje się pasywna dyfuzja.U psów stężenia metotreksatu w płynie maziowym po podaniu doustnym były wyższe w stanach zapalnych niż w stawach nieobjętych stanem zapalnym.Chociaż salicylany nie wpływały na to rozprzestrzenianie się, wcześniejsze leczenie prednizonem zmniejszało rozprzestrzenianie się w stawach dolnych. ammate do poziomu nie zaognionych. Wychwyt leku przez mieloblasty u osób zdrowych i chorych na białaczkę następuje z pewnym spowolnieniem i trwa od 1 do 4 godzin, zanim ustali się równowaga. W tkankach nowotworowych osiąga się wyższe stężenia metotreksatu niż w tkankach zdrowych.
Kinetyka przejścia bariery krew-mózg:
Bariera krew-mózg utrudnia wejście do ośrodkowego układu nerwowego metotreksatu podawanego ogólnoustrojowo. Metotreksat w dawce terapeutycznej nie przenika przez barierę krew-mózg po podaniu doustnym lub pozajelitowym. Wysokie stężenia metotreksatu w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać poprzez podanie dooponowe. do stężeń w osoczu wynosi 0,02 - 0,05. Przy dużych dawkach 50 mg/kg metotreksatu stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 7 x 10-6 M/l (po 6 godzinach infuzji), natomiast dla dawek równych 100 mg/kg wynosi 3 x 10-6 M / l. Po dooponowym podaniu metotreksatu lek powoli opuszcza ten przedział, aby przejść do krążenia zgodnie z kinetyką bimodalną: dwa okresy półtrwania a i b wynoszą odpowiednio 1,7 i 6,6 godziny. czas życia b wydłuża się do 7,3 godziny przy jednoczesnym podaniu acetazolamidu, do 7,7 godziny przy podaniu probeny cid (2500 mg) lub po 7,9 godziny w obecności nadciśnienia śródczaszkowego.
Droga i kinetyka eliminacji:
Metotreksat jest wydalany z moczem, kałem i żółcią; klirens metotreksatu z osocza wynosi około 110 mg/min/m2, z czego ponad 90% wynika z wydzieliny nerkowej (przy nienaruszonej czynności nerek) Około 43% podanej dawki pojawia się w moczu w ciągu pierwszej godziny Prawie połowa podanej dożylnie dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 6 godzin od podania, odsetek ten wzrasta do 90% w ciągu 24 godzin i 95% w ciągu 30 godzin Wydalanie leku przez nerki, a także przez filtrację kłębuszkową następuje głównie poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe . Mniej niż 2% dawki podanej dożylnie jest wydalany z kałem. Przy podawaniu doustnym wydalanie z kałem jest proporcjonalne do podanej dawki (w stosunku do szybkości wchłaniania jelitowego) z wartościami od 4,6% całkowitej dawki 30 mg/m2 do 28,6% całkowitej dawki 80 mg / m2 Opóźniony klirens leku może wystąpić w obecności „rezerw trzeciej przestrzeni”, takich jak w przypadku dużych wysięków opłucnowych lub otrzewnowych.
Wydalanie przez nerki jest główną drogą eliminacji i zależy od dawki i drogi podania.W przypadku podania dożylnego 80-90% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24 godzin. Wydalanie z żółcią jest ograniczone i wynosi około 10% lub mniej podanej dawki. Postawiono hipotezę o krążeniu jelitowo-wątrobowym metotreksatu.
Wydalanie przez nerki odbywa się poprzez filtrację kłębuszkową i aktywne wydzielanie kanalikowe. Upośledzona czynność nerek, a także jednoczesne stosowanie leków, takich jak słabe kwasy organiczne, które również ulegają wydzielaniu kanalikowemu, mogą znacznie zwiększyć stężenie metotreksatu w surowicy. Odnotowano doskonałą korelację między Klirens metotreksatu i endogenny klirens kreatyniny. Wskaźniki klirensu metotreksatu są bardzo zróżnicowane i generalnie zmniejszają się przy dużych dawkach. Opóźniony klirens leku został zidentyfikowany jako jeden z głównych czynników odpowiedzialnych za toksyczność metotreksatu. Postawiono hipotezę, że toksyczność metotreksatu dla zdrowych tkanek jest bardziej zależna od czasu ekspozycji na lek niż od maksymalnych osiąganych poziomów.Gdy pacjent wykazuje opóźnioną eliminację leku z powodu upośledzenia czynności nerek, dyfuzji do trzeciej przestrzeni lub innych przyczyn, stężenie metotreksatu w surowicy może pozostawać podwyższone przez dłuższy czas.
Potencjalna toksyczność schematów podawania dużych dawek lub opóźnionego wydalania jest zmniejszona przez podanie folinianu wapnia w końcowej fazie eliminacji metotreksatu z osocza.
Metabolizm:
Po wchłonięciu metotreksat jest przekształcany na drodze metabolizmu wewnątrzkomórkowego i wątrobowego do postaci poliglutaminianu, które następnie mogą być z powrotem przekształcone w metotreksat za pomocą hydrolazy. Te poliglutaminiany działają jako inhibitory reduktazy dihydrofolianowej i syntazy tymidylanowej. Niewielkie ilości poliglutaminianu Metotreksat mogą pozostawać w tkankach przez dłuższy czas. Zatrzymanie i przedłużone działanie farmakologiczne ze względu na te aktywne metabolity są różne dla różnych typów komórek, tkanek i nowotworów. W często przepisywanych dawkach może wystąpić niewielka konwersja do 7-hydroksymetotreksatu. Kumulacja tego metabolitu może stać się znacząca przy dużych dawkach stosowanych w mięsakach osteogennych.Rozpuszczalność w wodzie 7-hydroksymetotreksatu jest 3-5 razy mniejsza niż metotreksatu. Po podaniu doustnym metotreksat jest częściowo metabolizowany przez florę jelitową.
Około 6% podanej dawki i.v. a 35% dawki podanej doustnie jest metabolizowane do 7-hydroksymetotreksatu w krążeniu jelitowo-wątrobowym pod wpływem oksydazy aldehydowej oraz do kwasu 2,4 diamino-N10-metylopteroesowego (DAMPA) pod wpływem jelitowej flory bakteryjnej . Metabolity te zostały wyizolowane i zidentyfikowane w osoczu i moczu pacjentów, natomiast pochodne poliglutaminianowe metotreksatu wykryto w wątrobie. 7-hydroksy-metotreksat byłby odpowiedzialny za nefrotoksyczność leku stosowanego w dużych dawkach ze względu na jego słabą rozpuszczalność w wodzie.
Okres półtrwania: zgłaszany końcowy okres półtrwania metotreksatu wynosi około 3-10 godzin u pacjentów leczonych reumatoidalnym zapaleniem stawów lub małymi dawkami terapii przeciwnowotworowej (poniżej 30 mg/m2). U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu końcowy okres półtrwania wynosi 8-15 godzin.
U dzieci i młodzieży otrzymujących metotreksat z powodu ostrej białaczki limfocytowej (6,3 do 30 mg/m2) lub wielostawowego młodzieńczego zapalenia stawów (3,75 do 26,2 mg/m2) końcowy okres półtrwania zmieniał się odpowiednio o 0,7 do 5,8 godzin lub od 0,9 do 2,3 godziny. .
Skutki jedzenia
Dostępność biologiczną metotreksatu podawanego doustnie zmniejsza żywność, zwłaszcza mleko i produkty pochodne.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
LD50 u myszy wynosił 94 + 9 mg / kg do podawania i.p; zamiast tego było równe 180 + 45 mg / kg przy podawaniu doustnym.
U szczurów LD50 wahała się od 6 do 25 mg/kg dla i.p.
Metotreksat podawany szczurom od 14 do 18 dnia ciąży może wywołać: utratę masy ciała matki, resorpcję, poronienie lub hipotrofię płodu. Lek może wywoływać przerwanie ciąży u różnych gatunków zwierząt, takich jak: myszy, szczury, króliki.Niekiedy obserwowano anoreksję, wodnistą biegunkę i krwawienie z pochwy u zwierząt otrzymujących lek w dawkach wielokrotnych powyżej 0,5 mg/kg, podczas gdy po jednorazowych dawkach 1,6 mg/kg nie stwierdzono takich efektów. Metotreksat, podobnie jak większość leków przeciwnowotworowych i immunosupresyjnych, wykazywał właściwości rakotwórcze u zwierząt w określonych warunkach doświadczalnych.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Metotreksat 2,5 mg tabletki: skrobia, laktoza jednowodna, stearynian magnezu.
Metotreksat 5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: chlorek sodu, wodorotlenek sodu.
Nie zawiera konserwantów.
Metotreksat 7,5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań: sodu chlorek, sodu hydrat, woda do wstrzykiwań.
Nie zawiera konserwantów.
Metotreksat 10 mg/1,33 ml roztwór do wstrzykiwań: sodu chlorek, sodu hydrat, woda do wstrzykiwań.
Nie zawiera konserwantów.
Metotreksat 15 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań: sodu chlorek, sodu hydrat, woda do wstrzykiwań.
Nie zawiera konserwantów.
Metotreksat 20 mg/2,66 ml roztwór do wstrzykiwań: sodu chlorek, sodu hydrat, woda do wstrzykiwań.
Nie zawiera konserwantów.
06.2 Niezgodność
Metotreksat jest kompatybilny z: dekstrozą w mleczan Ringera, dekstrozą w roztworze Ringera, dekstrozą w chlorku sodu, dekstrozą w wodzie, mleczanem Ringera, chlorkiem sodu.
Metotreksatu nie należy podawać z innymi lekami w tej samej infuzji.
06.3 Okres ważności
Tabletki metotreksatu: 5 lat.
Liofilizowany proszek metotreksatu: 2 lata.
Metotreksat roztwór do wstrzykiwań: 2 lata.
Termin ważności dotyczy produktu w nienaruszonym opakowaniu, prawidłowo przechowywanego.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Tabletki i proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań:
Przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Chronić przed światłem i wilgocią.
Roztwory do wstrzykiwania:
Przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 25°C, w oryginalnym opakowaniu.
Chronić przed światłem. Nie zamrażać.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Tabletki metotreksatu:
Blister PVC/aluminium
-opakowanie zawierające 25 tabletek po 2,5 mg
-opakowanie zawierające 100 tabletek po 2,5 mg
Metotreksat w proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań:
Butelka szklana typu III - Gumowy korek do liofilizowanego proszku z aluminiowym wieczkiem.
- 1 butelka 5mg
Metotreksat roztwór do wstrzykiwań:
Ampułko-strzykawka ze szkła bezbarwnego typu I - krążek uszczelniający i korek z gumy butylowej bez 2-merkaptobenzotiazolu, sterylna igła i tłok z polipropylenu:
- 4 jednorazowe ampułko-strzykawki 7,5 mg/1 ml
- 4 jednorazowe ampułko-strzykawki 10 mg/1,33 ml
- 4 jednorazowe ampułko-strzykawki 15 mg/2 ml
- 4 jednorazowe ampułko-strzykawki 20 mg/2,66 ml
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Tabletki metotreksatu
Nie ma specjalnych instrukcji użytkowania.
Proszek metotreksatu do sporządzania roztworów do wstrzykiwań
Przygotowanie rozwiązań:
Metotreksat w proszku do sporządzania roztworów do wstrzykiwań należy rozpuścić bezpośrednio przed użyciem w wodzie do wstrzykiwań, używając 2 ml wody na butelkę 5 mg.
Otrzymany roztwór zawiera 2,5 mg na ml.
Butelki przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku.
Jeśli tworzy się osad, roztwór należy wyrzucić.
Nie podawać metotreksatu z innymi lekami w tej samej infuzji.
Metotreksat roztwór do wstrzykiwań
Jednorazowa ampułko-strzykawka - Wyrzucić po użyciu do odpowiednich pojemników na lekarstwa Nie używać pozostałości roztworu.
Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osady.
Nie używać, jeśli opakowanie zawierające strzykawkę i akcesoria jest uszkodzone lub nienaruszone.
Unikać kontaktu roztworu ze skórą lub błonami śluzowymi.
W razie przypadkowego kontaktu przemyć skażony obszar dużą ilością wody.
Osoby mające kontakt z lekami przeciwnowotworowymi lub pracujące w obszarach, w których te leki są stosowane, mogą być narażone na działanie tych środków poprzez kontakt z powietrzem lub poprzez bezpośredni kontakt ze skażonymi przedmiotami. Potencjalne skutki zdrowotne można ograniczyć poprzez przestrzeganie instytucjonalnych procedur, opublikowanych wytycznych i lokalnych przepisów dotyczących przygotowania, podawania, transportu i usuwania niebezpiecznych leków. Nie ma ogólnej zgody, że wszystkie procedury zalecane w wytycznych są konieczne i odpowiednie.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
WYETH LEDERLE S.p.A. Via Nettunense, 90 - 04011 Aprilia (LT)
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Metotreksat 2,5 mg tabletki - 25 tabletek: A.I.C. nr 019888015
Metotreksat 2,5 mg tabletki - 100 tabletek: A.I.C. nr 019888027
Metotreksat 5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: 1 butelka A.I.C. nr 019888039
Metotreksat 7,5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań
4 jednorazowe ampułko-strzykawki A.I.C. nr 019888116
Metotreksat 10 mg/1,33 ml roztwór do wstrzykiwań
4 jednorazowe ampułko-strzykawki A.I.C. nr 019888128
Metotreksat 15 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań
4 jednorazowe ampułko-strzykawki A.I.C. nr 019888130
Metotreksat 20 mg/2,66 ml roztwór do wstrzykiwań
4 jednorazowe ampułko-strzykawki A.I.C. nr 019888142
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Metotreksat 2,5 mg tabletki - 25 tabletek: maj 1989 / czerwiec 2010
Metotreksat 2,5 mg tabletki - 100 tabletek: maj 1989 / czerwiec 2010
Metotreksat 5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: maj 1962 / czerwiec 2010
Metotreksat 7,5 mg/ml roztwór do wstrzykiwań: lipiec 2001/czerwiec 2010
Metotreksat 10 mg/1,33 ml roztwór do wstrzykiwań: lipiec 2001/czerwiec 2010
Metotreksat 15 mg/2 ml roztwór do wstrzykiwań: lipiec 2001/czerwiec 2010
Metotreksat 20 mg/2,66 ml roztwór do wstrzykiwań: lipiec 2001/czerwiec 2010
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
maj 2012