Składniki aktywne: Klopidogrel, Kwas acetylosalicylowy
DuoPlavin 75 mg / 75 mg tabletki powlekane
Ulotki informacyjne Duoplavin są dostępne dla wielkości opakowań:- DuoPlavin 75 mg / 75 mg tabletki powlekane
- DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletki powlekane
Dlaczego stosuje się Duoplavin? Po co to jest?
DuoPlavin zawiera klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) i należy do grupy leków zwanych lekami przeciwpłytkowymi. Płytki krwi to mikroskopijne elementy krwi, które zlepiają się podczas krzepnięcia krwi. Zapobiegając zlepianiu się niektórych rodzajów naczyń krwionośnych (zwanych tętnicami), leki przeciwpłytkowe zmniejszają możliwość powstawania zakrzepów krwi (zjawisko zwane zakrzepicą miażdżycową).
DuoPlavin jest przyjmowany przez osoby dorosłe w celu zapobiegania tworzeniu się zakrzepów krwi w stwardniałych tętnicach, które mogą powodować zdarzenia miażdżycowe (takie jak udar, zawał serca lub śmierć).
DuoPlavin został przepisany zamiast dwóch oddzielnych leków, klopidogrelu i ASA, w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi, ponieważ wcześniej występował u pacjenta silny ból w klatce piersiowej zwany „niestabilną dusznicą bolesną” lub zawał serca (zawał mięśnia sercowego). Aby leczyć ten stan, lekarz mógł umieścić stent w zablokowanej lub zwężonej tętnicy, aby przywrócić przepływ krwi.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Duoplavin
Nie stosować leku DuoPlavin
- Jeśli pacjent ma uczulenie na klopidogrel, kwas acetylosalicylowy (ASA) lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
- Jeśli pacjent ma uczulenie na inne leki zwane niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, zwykle stosowane w leczeniu bolesnych i (lub) stanów zapalnych mięśni lub stawów.
- Jeśli masz schorzenie, które obejmuje połączenie astmy, wydzieliny z nosa (katar) i polipów nosa (rodzaj narośli w nosie).
- Jeśli masz aktywne krwawienie, takie jak „wrzód żołądka lub krwawienie w okolicy mózgu.
- Jeśli masz ciężką chorobę wątroby.
- Jeśli masz ciężką chorobę nerek.
- Jeśli jesteś w ostatnim trymestrze ciąży
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Duoplavin
Jeśli wystąpi którakolwiek z sytuacji wymienionych poniżej, przed przyjęciem leku DuoPlavin należy powiedzieć o tym lekarzowi:
jeśli masz ryzyko krwawienia, takie jak:
- stan chorobowy, który naraża Cię na ryzyko krwawienia wewnętrznego (takiego jak „wrzód żołądka)
- zaburzenie krwi, które powoduje skłonność do krwawienia wewnętrznego (krwawienie wewnątrz dowolnej tkanki, narządu lub stawu w organizmie)
- niedawna poważna kontuzja
- niedawna operacja (w tym chirurgia stomatologiczna)
- zaplanowany zabieg chirurgiczny (w tym zabieg stomatologiczny) w ciągu następnych 7 dni, jeśli u pacjenta wystąpił zakrzep w „tętnicy mózgu (udar niedokrwienny), który wystąpił w ciągu ostatnich 7 dni
- jeśli u pacjenta występuje choroba nerek lub wątroby
- jeśli pacjent chorował wcześniej na astmę lub miał jakiekolwiek reakcje alergiczne, w tym reakcję na jakikolwiek lek stosowany w leczeniu choroby;
- jeśli masz podagrę,
- jeśli u pacjenta występuje stan zwany niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD), ze względu na ryzyko szczególnej postaci niedokrwistości (mała liczba krwinek czerwonych).
Podczas przyjmowania leku DuoPlavin:
Musisz poinformować swojego lekarza
- w przypadku konieczności poddania się operacji (w tym chirurgii stomatologicznej)
- jeśli u pacjenta występuje ból żołądka lub brzucha lub „krwawienie z żołądka lub jelit” (czerwone lub czarne stolce)
- Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi stan chorobowy znany jako zakrzepowa plamica małopłytkowa lub PTT, który obejmuje gorączkę i siniaki pod skórą, które mają postać czerwonych punktów, z lub bez niewyjaśnionego skrajnego zmęczenia, splątania, zażółcenia skóry lub oczu (żółtaczka ).
- Jeśli skaleczysz się lub zranisz, zatrzymanie krwawienia może potrwać dłużej niż zwykle. Wynika to ze sposobu działania leku, ponieważ zapobiega on tworzeniu się zakrzepów krwi. W przypadku drobnych skaleczeń i urazów, takich jak skaleczenie się lub golenie, zwykle nie stanowi to problemu. Jeśli jednak pacjent obawia się krwawienia, powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz punkt „Możliwe działania niepożądane”).
- Lekarz może zlecić badania krwi.
Dzieci i młodzież
Stosowanie leku DuoPlavin nie jest zalecane u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Istnieje możliwy związek między kwasem acetylosalicylowym (ASA) a zespołem Reye'a, gdy leki zawierające ASA są przyjmowane przez dzieci lub młodzież z zakażeniem wirusowym. Zespół Reye'a to bardzo rzadka choroba, która może być śmiertelna.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą modyfikować działanie leku Duoplavin®
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki.
Niektóre leki mogą wpływać na stosowanie leku DuoPlavin lub odwrotnie.
W szczególności należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje:
- doustne leki przeciwzakrzepowe, leki zmniejszające krzepliwość krwi
- ASA lub inny niesteroidowy lek przeciwzapalny, zwykle stosowany w leczeniu bolesnych i/lub zapalnych stanów mięśni lub stawów
- heparyna lub jakikolwiek inny lek do wstrzykiwania stosowany w celu zmniejszenia krzepliwości krwi
- omeprazol, esomeprazol lub cymetydyna, leki stosowane w leczeniu dolegliwości żołądkowych metotreksat, lek stosowany w leczeniu ciężkiej choroby stawów (reumatoidalnego zapalenia stawów) lub choroby skóry (łuszczycy)
- probenecyd, benzbromaron lub sulfinpirazon, leki stosowane w leczeniu dny moczanowej
- flukonazol, worykonazol, cyprofloksacyna lub chloramfenikol, leki stosowane w zwalczaniu infekcji bakteryjnych i grzybiczych
- karbamazepina lub okskarbazepina, leki stosowane w leczeniu niektórych postaci padaczki
- tyklopidyna, inne leki przeciwpłytkowe,
- selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (w tym między innymi fluoksetyna lub fluwoksamina), leki zwykle stosowane w leczeniu depresji,
- moklobemid, lek stosowany w leczeniu depresji.
Podczas przyjmowania leku DuoPlavin należy przerwać wszelkie inne leczenie klopidogrelem.
Sporadyczne stosowanie ASA (nieprzekraczające 1000 mg w ciągu 24 godzin) zasadniczo nie powinno powodować problemów, ale przedłużone stosowanie ASA w innych okolicznościach należy omówić z lekarzem lub farmaceutą.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Nie stosować tego leku w trzecim trymestrze ciąży.
Lepiej nie stosować tego leku w pierwszym i drugim trymestrze ciąży.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że jest w ciąży, powinna powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie przed przyjęciem leku DuoPlavin. W przypadku zajścia w ciążę podczas stosowania leku DuoPlavin należy natychmiast skonsultować się z lekarzem, ponieważ nie zaleca się przyjmowania leku DuoPlavin w okresie ciąży.
Nie należy karmić piersią podczas stosowania tego leku.
Jeśli pacjentka karmi piersią lub planuje karmić piersią, przed zastosowaniem tego leku powinna skonsultować się z lekarzem.
Przed zażyciem jakiegokolwiek leku należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty.
Prowadzenie i używanie maszyn
Jest mało prawdopodobne, aby DuoPlavin wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
DuoPlavin zawiera laktozę
Jeśli lekarz powiedział Ci, że masz „nietolerancję niektórych cukrów (np. laktozy), przed zażyciem tego leku skonsultuj się z lekarzem.
DuoPlavin zawiera uwodorniony olej rycynowy
Może to powodować rozstrój żołądka i biegunkę.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Duoplavin: Dawkowanie
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. Jeśli nie masz pewności, skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Zalecana dawka to jedna tabletka DuoPlavin na dobę, przyjmowana doustnie, popijając szklanką wody z posiłkiem lub bez posiłku.
Lek należy przyjmować codziennie o tej samej porze.
W zależności od stanu pacjenta lekarz określi czas trwania leczenia lekiem DuoPlavin. Jeśli miałeś zawał serca, lek ten powinien być przepisywany przez co najmniej 4 tygodnie. W każdym przypadku DuoPlavin należy przyjmować tak długo, jak lekarz uzna to za konieczne.
Przedawkowanie Co zrobić, jeśli pacjent przyjął zbyt dużą dawkę leku Duoplavin
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku DuoPlavin
Skontaktuj się z lekarzem lub oddziałem ratunkowym najbliższego szpitala, aby uzyskać zwiększone ryzyko krwawienia.
Pominięcie przyjęcia leku DuoPlavin
Jeśli zapomnisz przyjąć dawkę, ale przypomnisz sobie o tym w ciągu 12 godzin od zwykłej pory, zażyj jedną tabletkę natychmiast, a następną o zwykłej porze.
Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, po prostu kolejną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.
W przypadku opakowań po 14, 28 i 84 tabletki można sprawdzić dzień, w którym została przyjęta ostatnia tabletka DuoPlavin, sprawdzając kalendarz wydrukowany na blistrze.
Przerwanie stosowania leku DuoPlavin
Nie należy przerywać leczenia, chyba że zaleci to lekarz. Przed przerwaniem lub wznowieniem leczenia należy skontaktować się z lekarzem.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Duoplavin®
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli:
- gorączka, oznaki infekcji lub silne osłabienie. Działania te mogą być spowodowane rzadkim spadkiem liczby niektórych komórek krwi
- objawy problemów z wątrobą, takie jak zażółcenie skóry i (lub) oczu (żółtaczka), z krwawieniem lub bez krwawienia, które pojawia się pod skórą w postaci czerwonych punkcików i (lub) splątanie (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”)
- obrzęk ust lub zaburzenia skórne, takie jak wysypka, swędzenie, pęcherze. Mogą to być objawy reakcji alergicznej
Najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym podczas stosowania leku DuoPlavin jest krwawienie. Krwawienie może objawiać się krwawieniem z żołądka lub jelit, siniakami, siniakami (nietypowe krwawienie lub zasinienie pod skórą), krwawieniem z nosa, krwią w moczu. W kilku przypadkach zgłaszano również krwawienie w oku, krwawienie wewnątrzczaszkowe (szczególnie u osób starszych), w płucach i stawach.
Jeśli wystąpi przedłużone krwawienie podczas stosowania leku DuoPlavin
Jeśli skaleczysz się lub zranisz, zatrzymanie krwawienia może potrwać dłużej niż zwykle. Wynika to ze sposobu działania leku, ponieważ zapobiega on tworzeniu się zakrzepów krwi. W przypadku drobnych skaleczeń i urazów, takich jak skaleczenie się lub golenie, zwykle nie stanowi to problemu. Jednakże, jeśli pacjent obawia się krwawienia, powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
Inne skutki uboczne obejmują:
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 pacjentów):
Biegunka, bóle brzucha, niestrawność i zgaga.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 pacjentów):
Ból głowy, wrzód żołądka, wymioty, nudności, zaparcia, nadmiar gazów w żołądku lub jelitach, wysypka, swędzenie, zawroty głowy, mrowienie i drętwienie.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 1000 pacjentów):
Zawrót głowy
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 pacjentów):
Żółtaczka (zażółcenie skóry i/lub oczu); zgaga i (lub) przełyk (gardło), silny ból brzucha z bólem pleców lub bez niego, gorączka, duszność, czasami z kaszlem, uogólnione reakcje alergiczne (na przykład; rozległe uczucie ciepła z nagłym ogólnym złym samopoczuciem, aż do omdlenia); jamy ustnej; pęcherze skórne; alergia skórna; pieczenie jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej); spadek ciśnienia krwi; splątanie; omamy; ból stawów; ból mięśni; zmiany smaku, zapalenie małych naczyń tętniczych.
Działania niepożądane o nieznanej częstości (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
Perforowany owrzodzenie, dzwonienie w uszach, utrata słuchu, nagłe zagrażające życiu reakcje alergiczne, choroba nerek, hipoglikemia, dna moczanowa (stan charakteryzujący się bólem stawów i obrzękiem spowodowanym przez kryształy kwasu moczowego), nasilenie alergii pokarmowych i szczególna forma niedokrwistość (mała liczba czerwonych krwinek) (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
Ponadto lekarz może zidentyfikować zmiany w badaniach krwi lub moczu.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.
Nie stosować tego leku, jeśli widoczne są oznaki zepsucia.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Co zawiera DuoPlavin
Substancjami czynnymi są klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA). Każda tabletka zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu) i 75 mg kwasu acetylosalicylowego. Pozostałe składniki to:
- rdzeń tabletki: mannitol (E421), makrogol 6000, celuloza mikrokrystaliczna, niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, skrobia kukurydziana, uwodorniony olej rycynowy (patrz punkt „DuoPlavin zawiera uwodorniony olej rycynowy”), kwas stearynowy i bezwodna krzemionka koloidalna
- otoczka tabletki: laktoza jednowodna (patrz punkt „DuoPlavin zawiera laktozę”), hypromeloza (E464), dwutlenek tytanu (E171), triacetyna (E1518), żółty tlenek żelaza (E172)
- środek polerujący: wosk carnauba
Jak wygląda DuoPlavin i co zawiera opakowanie
Tabletki DuoPlavin 75 mg/75 mg są owalne, lekko obustronnie wypukłe, żółte, powlekane, z wytłoczonym napisem „C75” po jednej stronie i „A75” po drugiej stronie. DuoPlavin jest dostarczany w pudełkach tekturowych zawierających:
- 14, 28, 30 i 84 tabletki w blistrach aluminium/aluminium
- 30x1, 50x1, 90x1 i 100x1 tabletek w jednodawkowych perforowanych blistrach aluminium/aluminium.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
DUOPLAVIN 75 MG / 75 MG TABLETKI POWLEKANE FOLIĄ
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu) i 75 mg kwasu acetylosalicylowego (ASA).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg laktozy i 3,3 mg uwodornionego oleju rycynowego.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana (tabletka).
Żółty, owalny, lekko obustronnie wypukły, z jednej strony wygrawerowane „C75”, z drugiej „A75”.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
DuoPlavin jest wskazany w zapobieganiu incydentom zakrzepowo-miażdżycowym u dorosłych pacjentów już leczonych klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym (ASA).
DuoPlavin jest lekiem złożonym z kombinacji o ustalonej dawce, wskazanym do kontynuacji terapii w:
• ostry zespół wieńcowy bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamków Q), w tym pacjenci poddawani wszczepianiu stentu po przezskórnej interwencji wieńcowej
• ostry zespół wieńcowy z uniesieniem odcinka ST u pacjentów leczonych lekami, którzy są kandydatami do leczenia trombolitycznego.
Więcej informacji znajduje się w sekcji 5.1.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dorośli i osoby starsze
DuoPlavin podaje się w pojedynczej dawce dobowej 75 mg/75 mg.
DuoPlavin przyjmuje się po rozpoczęciu leczenia klopidogrelem i ASA podawanymi oddzielnie.
- U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamków Q): optymalny czas trwania leczenia nie został formalnie ustalony. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie leku przez okres do 12 miesięcy, a maksymalne korzyści zaobserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1).W przypadku przerwania stosowania produktu DuoPlavin, pacjenci mogliby odnieść korzyść z kontynuowania pojedynczego leczenia lekiem przeciwpłytkowym.
- U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: Terapię należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. W tym przypadku nie badano korzyści ze skojarzenia klopidogrelu z ASA po upływie czterech tygodni (patrz punkt 5.1).W przypadku przerwania stosowania produktu DuoPlavin, pacjenci mogą odnieść korzyść z kontynuowania leczenia jednym lekiem przeciwpłytkowym.
W przypadku pominięcia dawki:
• w ciągu 12 godzin od zwykłego zaplanowanego czasu: pacjenci powinni przyjąć dawkę natychmiast, a następną o zwykłej zaplanowanej porze.
• powyżej 12 godzin: pacjenci powinni przyjmować dawkę o zwykłej zaplanowanej porze i nie przyjmować dwóch dawek w tym samym czasie.
Populacja pediatryczna
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu DuoPlavin u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały jeszcze ustalone.DuoPlavin nie jest zalecany w tej populacji.
Niewydolność nerek
Produktu DuoPlavin nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3).
Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.4), dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu DuoPlavin u tych pacjentów.
Niewydolność wątroby
Produktu DuoPlavin nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których może wystąpić skaza krwotoczna jest ograniczone (patrz punkt 4.4), dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu DuoPlavin u tych pacjentów.
Sposób podawania
Do stosowania doustnego.
Może być podawany z posiłkami lub bez.
04.3 Przeciwwskazania
Ze względu na obecność obu składników w leku DuoPlavin jest przeciwwskazany w przypadku:
• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na jedną z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.
• Ciężka niewydolność wątroby.
• Trwające krwawienia patologiczne, takie jak np. w przypadku wrzodu trawiennego lub krwotoku
wewnątrzczaszkowy.
Ponadto ze względu na obecność ASA jego stosowanie jest również przeciwwskazane w przypadku:
• Nadwrażliwość na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i zespół astmatyczny, nieżyt nosa i polipy nosa. Pacjenci z istniejącą wcześniej mastocytozą, u których zastosowanie kwasu acetylosalicylowego może wywołać ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs krążeniowy z zaczerwienieniem, niedociśnieniem, tachykardią i wymiotami).
• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny
• Trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Krwawienie i zaburzenia hematologiczne
Ze względu na ryzyko krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych, w przypadku wystąpienia objawów klinicznych wskazujących na krwawienie podczas leczenia należy rozważyć wykonanie pełnej morfologii krwi i (lub) innych odpowiednich badań (patrz punkt 4.8). stosować ostrożnie u pacjentów, którzy mogą być narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia po urazie, zabiegu chirurgicznym lub innych stanach patologicznych oraz u pacjentów leczonych innymi NLPZ, w tym inhibitorami COX-2, heparyna, inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) ) lub leki trombolityczne Pacjentów należy ściśle obserwować pod kątem jakichkolwiek objawów krwawienia, w tym krwawienia utajonego, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiochirurgicznych lub zabiegach chirurgicznych. Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu DuoPlavin i doustnych leków przeciwzakrzepowych, ponieważ może to spowodować nasilenie krwawienia (patrz punkt 4.5).
Przed poddaniem się jakimkolwiek zabiegom chirurgicznym oraz przed przyjęciem nowego leku pacjenci powinni poinformować swojego lekarza i stomatologa, że są leczeni preparatem DuoPlavin. Jeśli pacjent ma zostać poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, należy rozważyć potrzebę leczenia dwoma lekami przeciwpłytkowymi i rozważyć możliwość zastosowania tylko jednego leku przeciwpłytkowego.W przypadku konieczności czasowego przerwania leczenia przeciwpłytkowego należy przerwać podawanie produktu DuoPlavin na 7 dni. przed operacją.
DuoPlavin wydłuża czas krwawienia i należy go stosować ostrożnie u pacjentów ze zmianami skłonnymi do krwawienia (szczególnie przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowego).
Pacjentów należy również ostrzec, że stosowanie leku DuoPlavin może przedłużyć krwawienie i że powinni poinformować lekarza w przypadku nieprawidłowego krwawienia (w odniesieniu do lokalizacji lub czasu trwania).
Zakrzepowa plamica małopłytkowa (PTT)
Bardzo rzadko po zastosowaniu klopidogrelu, czasami po krótkiej ekspozycji, zgłaszano zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP), która charakteryzuje się małopłytkowością i mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną związaną z zaburzeniami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką.
TTP jest stanem potencjalnie śmiertelnym, który wymaga natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.
Nabyta hemofilia
Zgłaszano nabytą hemofilię po zastosowaniu klopidogrelu. W przypadku izolowanego wydłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) z trwającym krwawieniem lub bez niego należy rozważyć hemofilię nabytą.Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być leczeni przez lekarzy specjalistów.Leczenie klopidogrelem należy przerwać.
Niedawny przemijający atak niedokrwienny lub udar mózgu
Skojarzenie ASA z klopidogrelem wykazało nasilenie poważnych krwawień u pacjentów, którzy niedawno przebyli przemijający napad niedokrwienny lub udar mózgu, u których występuje wysokie ryzyko nawrotu incydentów niedokrwiennych, dlatego takie połączenie należy stosować ostrożnie poza sytuacjami klinicznymi, w których związek ten wykazuje korzyści.
Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetyka: Gdy klopidogrel jest podawany w zalecanej dawce pacjentom ze słabym metabolizmem CYP2C19, tworzenie aktywnego metabolitu klopidogrelu jest zmniejszone, a wpływ na czynność płytek krwi jest niewielki.Dostępne są testy identyfikujące genotyp CYP2C19 pacjenta.
Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do aktywnego metabolitu przez CYP2C19, oczekuje się, że stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu doprowadzi do zmniejszenia farmakologicznego stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji jest niepewne. Jako środek ostrożności, należy odradzać jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (wykaz inhibitorów CYP2C19 patrz punkt 4.5; patrz także punkt 5.2).
Reakcje krzyżowe między tienopirydynami
Pacjentów należy zbadać pod kątem nadwrażliwości na tienopirydyny w wywiadzie klinicznym (takich jak klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), ponieważ zgłaszano reakcje krzyżowe na tienopirydyny (patrz punkt 4.8). Tienopirydyny mogą powodować umiarkowane do ciężkich reakcje alergiczne, takie jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe, takie jak małopłytkowość i neutropenia. Pacjenci, u których wcześniej wystąpiła reakcja alergiczna i (lub) hematologiczna na jedną tienopirydynę, mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia tej samej lub „innej reakcji” na inną tienopirydynę. Zaleca się monitorowanie objawów nadwrażliwości u pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny.
Zaleca się ostrożność ze względu na obecność ASA
• u pacjentów z astmą lub chorobami alergicznymi w wywiadzie, ze względu na zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości
• u pacjentów z dną moczanową, ponieważ małe dawki ASA zwiększają stężenia moczanów
• u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ istnieje możliwy związek między ASA a zespołem Reye'a. Zespół Reye'a to bardzo rzadka choroba, która może być śmiertelna.
• Ten produkt leczniczy należy podawać pod ścisłą kontrolą lekarską pacjentom z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD), ze względu na ryzyko hemolizy (patrz punkt 4.8).
Układ pokarmowy (GI)
DuoPlavin należy stosować ostrożnie u pacjentów z wrzodami trawiennymi lub krwotokiem z żołądka i dwunastnicy w wywiadzie lub z niewielkimi zaburzeniami górnego odcinka przewodu pokarmowego, ponieważ mogą one być spowodowane wrzodami żołądka, które mogą prowadzić do krwawienia z żołądka. Zgłaszano działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (GI), w tym ból brzucha, pieczenie, nudności, wymioty i krwawienia z przewodu pokarmowego.Drobne zaburzenia przewodu pokarmowego, takie jak niestrawność, są częste i mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia. i krwawienia, nawet przy braku wcześniejszych zaburzeń żołądkowo-jelitowych Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych oraz o tym, jakie środki należy podjąć w przypadku ich wystąpienia (patrz punkt 4.8).
Substancje pomocnicze
DuoPlavin zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem Lapp-laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować leku. Ten lek zawiera uwodorniony olej rycynowy, który może powodować rozstrój żołądka i biegunkę.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Doustne antykoagulanty
Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu DuoPlavin i doustnych leków przeciwzakrzepowych, ponieważ może to spowodować nasilenie krwawienia (patrz punkt 4.4). Pomimo, podawanie klopidogrelu 75 mg/dobę nie zmieniło farmakokinetyki S-warfaryny ani międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów długotrwale leczonych warfaryną, jednoczesne podawanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia ze względu na skutki niezależny od hemostazy.
Inhibitory glikoproteiny IIb / IIIa
DuoPlavin należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa (patrz punkt 4.4).
Heparyna
W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników po podaniu klopidogrelu modyfikacja dawki heparyny nie była konieczna, ani nie zmienił się wpływ heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Możliwe są interakcje farmakodynamiczne pomiędzy produktem DuoPlavin i heparyną, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4).
Trombolityki
Bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych specyficznych dla fibryny lub niefibryny i heparyn badano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie istotnych krwawień była podobna do obserwowanej podczas podawania leków trombolitycznych i heparyny razem z ASA (patrz punkt 4.8).Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania produktu DuoPlavin i innych leków trombolitycznych nie zostało formalnie ustalone i należy je przeprowadzać ostrożnie ( patrz punkt 4.4).
NLPZ
W badaniu klinicznym przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu powodowało nasilenie utajonego krwawienia z przewodu pokarmowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ, w tym inhibitorów COX-2 (patrz punkt 4.4).
Dane eksperymentalne sugerują, że ibuprofen podawany jednocześnie może hamować wpływ małych dawek aspiryny na agregację płytek krwi. Jednak ograniczenia tych danych i niepewności związane z ekstrapolacją danych ex vivo z sytuacji klinicznej sugerują, że nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu i że nie uważa się, aby klinicznie istotne skutki były prawdopodobne w przypadku sporadycznego stosowania ibuprofenu (patrz punkt 5.1).
Metamizol
Metamizol stosowany jednocześnie może zmniejszać wpływ ASA na agregację płytek krwi. Dlatego to połączenie należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących małe dawki ASA w celu kardioprotekcji.
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania SSRI z klopidogrelem.
Inne leczenie skojarzone z klopidogrelem
Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do aktywnego metabolitu przez CYP2C19, oczekuje się, że stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność tego enzymu doprowadzi do zmniejszenia farmakologicznego stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu. niepewne. Jako środek ostrożności, należy odradzać jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Leki hamujące CYP2C19 obejmują omeprazol i esomeprazol, fluwoksaminę, fluoksetynę, moklobemid, worikonazol, flukonazol, tyklopidynę, cyprofloksacynę, cymetydynę, karbamazepinę, okskarbazepinę i chloramfenikol.
Inhibitory pompy protonowej (PPI):
Podawanie omeprazolu w pojedynczej dawce 80 mg/dobę oraz klopidogrelu jednocześnie iw odstępie 12 godzin zmniejszyło ekspozycję na aktywny metabolit o 45% (dawka nasycająca) i o 40% (dawka podtrzymująca). zmniejszenie hamowania agregacji płytek krwi o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca) podobne interakcje. Zarówno w badaniach klinicznych, jak i obserwacyjnych zgłoszono sprzeczne dane dotyczące implikacji klinicznych tej interakcji farmakokinetycznej (PK)/farmakodynamicznej (PD) w odniesieniu do poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jako środek ostrożności, należy odradzać jednoczesne stosowanie omeprazolu lub esomeprazolu (patrz punkt 4.4).
Mniejsze zmniejszenie ekspozycji na metabolity obserwowano w przypadku pantoprazolu i lanzoprazolu.
Stężenie aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszyło się o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca) podczas jednoczesnego leczenia pantoprazolem w dawce 80 mg raz na dobę. Wiązało się to ze zmniejszeniem średniego hamowania agregacji płytek odpowiednio o 15% i 11%. Wyniki te wskazują, że klopidogrel może być podawany z pantoprazolem.
Nie ma dowodów na to, że inne leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego, takie jak blokery receptora H2 (z wyjątkiem cymetydyny, która jest inhibitorem CYP2C19) lub leki zobojętniające sok żołądkowy, wpływają na działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu.
Inne leki
Przeprowadzono wiele innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi równoczesnymi terapiami w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakodynamicznych, gdy klopidogrel podawano z atenololem lub nifedypiną w monoterapii lub w skojarzeniu. Ponadto jednoczesne podawanie fenobarbitalu lub estrogenu nie wpływało znacząco na aktywność farmakodynamiczną klopidogrelu.
Jednoczesne podawanie z klopidogrelem nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny i teofiliny. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie wpływają na wchłanianie klopidogrelu.
Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoinę i tolbutamid metabolizowane przez CYP2C9 można bezpiecznie podawać jednocześnie z klopidogrelem.
Inne jednoczesne terapie z ASA
Zgłaszano interakcje z następującymi produktami leczniczymi z ASA:
Uricosurics (benzbromaron, probenecyd, sulfinpirazon)
Zaleca się ostrożność, ponieważ ASA może hamować działanie leków urykozurycznych poprzez kompetycyjną eliminację kwasu moczowego.
Metotreksat
Ze względu na obecność ASA metotreksat stosowany w dawkach powyżej 20 mg/tydzień należy podawać ostrożnie jednocześnie z DuoPlavinem, ponieważ ten ostatni może hamować wydalanie metotreksatu przez nerki, co może prowadzić do toksycznego działania na szpik kostny.
Inne interakcje z ASA
Zgłaszano również interakcje między następującymi lekami i większymi (przeciwzapalnymi) dawkami ASA: inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), acetazolamid, leki przeciwpadaczkowe (fenytoina i kwas walproinowy), beta-adrenolityki, leki moczopędne i leki hipoglikemizujące podawane doustnie.
Inne interakcje z klopidogrelem i ASA
Ponad 30 000 pacjentów zostało włączonych do badań klinicznych klopidogrelu + ASA w dawkach podtrzymujących mniejszych lub równych 325 mg i otrzymywało jednocześnie różne leki, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityki, inhibitory ACE, blokery kanału wapniowego, leki obniżające poziom cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulina), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści glikoproteiny IIb / IIIa bez dowodów klinicznie istotnych negatywnych interakcji.
Oprócz opisanych powyżej informacji dotyczących interakcji z określonymi produktami leczniczymi, nie przeprowadzono badań interakcji produktu DuoPlavin i niektórych produktów leczniczych powszechnie podawanych pacjentom z zakrzepicą w miażdżycy.
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na DuoPlavin w czasie ciąży.DuoPlavin nie powinien być stosowany podczas pierwszych dwóch trymestrów ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia klopidogrelem/ASA.
Ze względu na obecność ASA DuoPlavin jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży.
Klopidogrel:
Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących narażenia na klopidogrel podczas ciąży, ze względów ostrożności zaleca się unikanie stosowania diklopidogrelu podczas ciąży.
Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).
JAK:
Niskie dawki (do 100 mg/dzień):
Badania kliniczne wskazują, że dawki do 100 mg/dobę ograniczone do stosowania położniczego, wymagające specjalistycznego monitorowania, wydają się bezpieczne.
Dawki 100-500 mg/dobę:
Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania dawek powyżej 100 mg/dobę i do 500 mg/dobę jest niewystarczające.
Dlatego poniższe zalecenia dotyczące dawek 500 mg/dobę i wyższych obowiązują również dla tego zakresu dawek.
Dawki 500 mg/dobę i wyższe:
Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na ciążę i (lub) rozwój zarodka i płodu Dane z badań epidemiologicznych wskazują, że po zastosowaniu inhibitora syntezy istnieje zwiększone ryzyko poronień, wad rozwojowych serca i żołądka prostaglandyny we wczesnej ciąży Bezwzględne ryzyko Wady rozwojowe serca zwiększa się z mniej niż 1% do około 1,5%.Uważa się, że ryzyko zwiększa się wraz z dawką i czasem trwania leczenia.
Wykazano, że podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn u zwierząt powoduje toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Kwas acetylosalicylowy nie powinien być podawany do 24. tygodnia braku miesiączki (5. miesiąc ciąży), chyba że jest to bezwzględnie konieczne. ), dawka powinna być jak najniższa, a czas trwania leczenia jak najkrótszy.
Od początku szóstego miesiąca ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą narażać płód na:
• toksyczność sercowo-płucna (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym);
• dysfunkcja nerek, która może przekształcić się w niewydolność nerek z małowodziem;
matce i noworodkowi pod koniec ciąży na:
• możliwe wydłużenie czasu krwawienia, działanie przeciwpłytkowe, które może wystąpić nawet przy bardzo małych dawkach;
• zahamowanie skurczów macicy z wynikającym z tego opóźnieniem lub przedłużeniem porodu.
Ciąża
Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel przenika do mleka. Wiadomo, że ASA przenika w ograniczonych ilościach do mleka ludzkiego.
Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia produktem DuoPlavin.
Płodność
Nie są znane dane dotyczące płodności produktu DuoPlavin. W badaniach na zwierzętach nie wykazano, aby klopidogrel wpływał na płodność. Nie wiadomo, czy dawka ASA w DuoPlavin wpływa na płodność.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
DuoPlavin nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Bezpieczeństwo klopidogrelu oceniono u ponad 42 000 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniach klinicznych, w tym ponad 30 000 pacjentów leczonych klopidogrelem + ASA i ponad 9 000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej. Klinicznie istotne działania niepożądane obserwowane w czterech badaniach głównych, badaniu CAPRIE (badanie porównawcze między klopidogrelem i ASA) oraz badania CURE, CLARITY i COMMIT (badania porównujące klopidogrel w skojarzeniu z ASA z samym ASA) omówiono poniżej. W badaniu CAPRIE klopidogrel 75 mg/dobę był ogólnie porównywalny z ASA 325 mg/dobę, niezależnie od wieku, płci i rasy pacjentów. Oprócz doświadczeń z badań klinicznych, spontanicznie zgłaszano inne działania niepożądane.
Krwawienie jest najczęściej zgłaszaną reakcją zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, gdzie zgłaszano je głównie podczas pierwszego miesiąca leczenia. W badaniu CAPRIE u pacjentów leczonych zarówno klopidogrelem, jak i krwawienie wyniosło 9,3%. Częstość występowania ciężkich przypadków była podobna dla klopidogrelu i ASA.
W badaniu CURE nie było nadmiernego dużego krwawienia po zastosowaniu klopidogrelu + ASA w ciągu 7 dni po wszczepieniu pomostów aortalno-wieńcowych u pacjentów, którzy przerwali leczenie na więcej niż 5 dni przed operacją. dni przed operacją pomostowania, częstość występowania wynosiła 9,6% dla klopidogrelu + ASA i 6,3% dla samego ASA.
W badaniu CLARITY zaobserwowano ogólny wzrost liczby krwawień w grupie klopidogrelu + ASA w porównaniu z grupą samą ASA. Częstość występowania poważnych krwawień była podobna we wszystkich grupach.Obserwacja ta była spójna we wszystkich podgrupach pacjentów zdefiniowanych na podstawie charakterystyki wyjściowej i rodzaju leczenia fibrynolitycznego lub heparyną.W badaniu COMMIT całkowity odsetek poważnych krwawień pozamózgowych lub pozamózgowych krwawienie było niskie i podobne w obu grupach.
Tabela działań niepożądanych
W poniższej tabeli wymieniono klinicznie istotne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych lub zgłaszane spontanicznie po zastosowaniu samego klopidogrelu, samego ASA lub klopidogrelu w połączeniu z ASA. Ich częstotliwość określa się za pomocą następujących konwencji: powszechne (≥1/100,
* Informacje podane w literaturze dla ASA z częstością „nieznana”.
** Informacje dotyczące klopipdogrelu z częstością „nieznana”.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, które występują po dopuszczeniu leku do obrotu, jest ważne, ponieważ pozwala na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka leku. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.
04.9 Przedawkowanie
Klopidogrel
Przedawkowanie klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i wynikających z tego powikłań krwotocznych. W przypadku zaobserwowania krwawienia należy rozważyć odpowiednie leczenie.
Nie jest znane antidotum na farmakologiczne działanie klopidogrelu.Jeśli konieczna jest szybka korekta przedłużonego czasu krwawienia, przetoczenie płytek krwi może odwrócić działanie klopidogrelu.
JAK
Następujące objawy są związane z umiarkowanym zatruciem: zawroty głowy, ból głowy, szum w uszach, splątanie i objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty i ból brzucha).
W przypadku ciężkiego zatrucia dochodzi do poważnych zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej.Początkowa hiperwentylacja powoduje zasadowicę oddechową.Następnie kwasica oddechowa występuje z powodu depresyjnego wpływu na ośrodek oddechowy. Kwasica metaboliczna jest również spowodowana obecnością salicylanów.Ponieważ dzieci i niemowlęta często widuje się dopiero w zaawansowanym stadium zatrucia, zwykle osiągnęły już stadium kwasicy.
Mogą również wystąpić następujące objawy: hipertermia i pocenie się, prowadzące do odwodnienia, niepokoju, drgawek, halucynacji i hipoglikemii. Depresja układu nerwowego może prowadzić do śpiączki, zapaści sercowo-naczyniowej i zatrzymania oddechu. Śmiertelna dawka kwasu acetylosalicylowego wynosi 25-30 g. Stężenia salicylanów w osoczu powyżej 300 mg/l (1,67 mmol/l) wskazują na zatrucie.
Przedawkowanie ustalonej dawki kombinacji klopidogrelu/ASA może wiązać się ze zwiększonym krwawieniem i wynikającymi z tego powikłaniami krwotocznymi z powodu aktywności farmakologicznej klopidogrelu i ASA.
W przypadku ostrego i przewlekłego przedawkowania kwasu acetylosalicylowego może wystąpić niekardiogenny obrzęk płuc (patrz punkt 4.8).
W przypadku spożycia dawki toksycznej wymagana jest hospitalizacja. W przypadku umiarkowanego zatrucia można spróbować wywołać wymioty; w przypadku niepowodzenia wskazane jest płukanie żołądka. Następnie podaje się węgiel aktywowany (adsorbent) i siarczan sodu (środek przeczyszczający). Wskazana jest alkalizacja moczu (250 mmol wodorowęglanu sodu przez 3 godziny) z monitorowaniem pH moczu. W przypadku ciężkiego zatrucia preferowane jest leczenie hemodializą. Inne objawy zatrucia należy leczyć na podstawie objawów.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe z wyjątkiem heparyny, kod ATC: B01AC30.
Mechanizm akcji
Klopidogrel jest prolekiem, jeden z jego metabolitów jest inhibitorem agregacji płytek.Klopidogrel musi być metabolizowany przez enzymy CYP450, aby wytworzyć aktywny metabolit, który hamuje agregację płytek. Aktywny metabolit klopidogrelu selektywnie hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12, a w konsekwencji hamuje aktywację kompleksu glikoproteinowego GPIIb-IIIa za pośrednictwem ADP, a tym samym hamuje agregację płytek. Ze względu na nieodwracalne wiązanie, płytki krwi wystawione na działanie klopidogrelu pozostają dotknięte przez resztę ich życia (około 7-10 dni), a powrót do prawidłowej czynności płytek następuje z przebiegiem zależnym od obrotu płytek. Agregacja płytek krwi indukowana przez agonistów innych niż ADP jest również hamowana przez blokowanie amplifikacji aktywacji płytek krwi z powodu uwolnionego ADP.
Ponieważ aktywny metabolit jest wytwarzany przez aktywność enzymów CYP450, z których niektóre są polimorficzne lub podlegają hamowaniu przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów wystąpi odpowiednie hamowanie płytek krwi.
Właściwości farmakodynamiczne
Powtarzane dawki 75 mg klopidogrelu dziennie powodowały wyraźne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek krwi od pierwszego dnia, hamowanie stopniowo narastało, aby ustabilizować się między trzecim a siódmym dniem. W tym stanie stacjonarnym średni poziom hamowania obserwowany przy dawce 75 mg na dobę wahał się od 40 do 60%. Agregacja płytek krwi i czas krwawienia stopniowo powracały do wartości wyjściowych, zwykle w ciągu 5 dni od zakończenia leczenia.
Kwas acetylosalicylowy hamuje agregację płytek krwi poprzez nieodwracalną blokadę cyklooksygenazy prostaglandyn, a tym samym hamuje syntezę tromboksanu A2, induktora agregacji płytek i zwężenia naczyń. Efekt ten utrzymuje się przez cały cykl życiowy płytek krwi.
Dane eksperymentalne sugerują, że ibuprofen podawany jednocześnie może hamować wpływ małych dawek aspiryny na agregację płytek krwi. Badanie wykazało, że gdy pojedyncza dawka 400 mg ibuprofenu została przyjęta w ciągu 8 godzin poprzedzających lub 30 minut po natychmiastowym uwalnianiu aspiryny (81 mg), nastąpiło zmniejszenie wpływu ASA na tworzenie tromboksanu lub agregację płytek krwi. ograniczenia tych danych i niepewności dotyczące ekstrapolacji danych ex vivo do sytuacji klinicznej sugerują, że nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu i że w przypadku sporadycznego stosowania ibuprofenu nie uważa się za prawdopodobne żadne skutki o znaczeniu klinicznym.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu + ASA oceniano w trzech badaniach z podwójnie ślepą próbą z udziałem ponad 61 900 pacjentów: badaniu CURE, CLARITY i COMMIT, porównującym klopidogrel + ASA z samym ASA, oba podawane w skojarzeniu z innymi standardowymi terapiami. Badanie przeprowadzono u 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpił ostatni epizod bólu w klatce piersiowej lub objawy odpowiadające niedokrwieniu. Pacjenci musieli mieć zmiany w EKG zgodne z nowym niedokrwieniem lub podwyższeniem poziomu enzymów sercowych lub troponiny I lub T co najmniej 2 razy powyżej górnej granicy normy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do klopidogrelu (300 mg dawka nasycająca, a następnie 75 mg/dobę, N = 6259) + ASA (75-325 mg raz na dobę) lub sam ASA (N = 6 303) (75-325 mg raz na dobę) i inne standardowe terapie.Pacjenci byli leczeni przez okres do jednego roku. W badaniu CURE 823 pacjentów (6,6%) otrzymywało jednocześnie terapię antagonistami receptora GPIIb/IIIa. Heparynę podawano ponad 90% pacjentów, a skojarzone leczenie heparyną nie miało istotnego wpływu na względną częstość krwawień dla klopidogrelu + ASA i samego ASA.
Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy [zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego (MI) lub udar] wyniosła 582 (9,3%) w grupie klopidogrelu + ASA i 719 (11,4%) w grupie leczonej samym ASA, przy 20 % względnej redukcji ryzyka (RRR) (95% CI 10% do 28%; p = 0,00009) dla grupy klopidogrelu + ASA (17% redukcji ryzyka względnego w przypadku pacjentów leczonych zachowawczo, 29% w przypadku przezskórnej angioplastyki wieńcowej (PTCA) ze stentem lub bez oraz 10% podczas zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) Zapobiegano nowym zdarzeniom Układ sercowo-naczyniowy (pierwszorzędowy punkt końcowy) ze względnym zmniejszeniem ryzyka o 22% (CI: 8,6 do 33,4), 32% (CI: 12,8 do 46,4, 4% (CI: -26, 9 do 26,7), 6% (CI: -33,5 do 34,3) i 14% (CI: -31,6 do 44,2), w przedziałach czasowych 0-1, 1 -3, 3 -6, 6-9 i 9-12 miesięcy, więc oprócz 3 miesięcy leczenia, obserwowana korzyść w grupie klopidogrelu + ASA nie uległa dalszemu zwiększeniu, podczas gdy ryzyko krwotoku utrzymywało się (patrz punkt 4.4).
Zastosowanie klopidogrelu w CURE wiązało się ze zmniejszeniem konieczności leczenia trombolitycznego (RRR = 43,3%; CI: 24,3% do 57,5%) oraz inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Liczba pacjentów, u których wystąpił równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar lub niedokrwienie oporne na leczenie) wyniosła 1035 (16,5%) w grupie klopidogrel + ASA i 1187 (18,8%) w grupie leczonej samym ASA, z względne zmniejszenie ryzyka o 14% (95% CI od 6% do 21%, p = 0,0005) w grupie leczonej klopidogrelem + ASA. Korzyść tę determinowała głównie statystycznie istotna redukcja częstości występowania zawału serca [287 (4,6 %) w grupie leczonej klopidogrelem + ASA i 363 (5,8%) w grupie leczonej samym ASA].
Wyniki uzyskane w populacjach o różnej charakterystyce (np. niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamków Q, niski lub wysoki poziom ryzyka, cukrzyca, potrzeba rewaskularyzacji, wiek, płeć itp.) okazały się zgodne z wynikami „Pierwotnego W szczególności, w analizie post hoc 2172 pacjentów (17% całkowitej populacji badania CURE), którzy przeszli wszczepienie stentu (Stent-CURE), dane wykazały istotne RRR wynoszące 26,2% na korzyść klopidogrelu. dla współ-pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar) i istotne RRR wynoszące 23,9% dla drugiego współ- pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar lub niedokrwienie oporne na leczenie). ta podgrupa pacjentów nie wykazała żadnych szczególnych problemów, dlatego wyniki uzyskane w tej podgrupie są zgodne z ogólnymi wynikami badania.
U pacjentów z ostrym MI z uniesieniem odcinka ST, bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu oceniano w 2 randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, CLARITY i COMMIT.
Do badania CLARITY włączono 3491 pacjentów, którzy zgłosili się w ciągu 12 godzin od wystąpienia MI z uniesieniem odcinka ST i byli kandydatami do leczenia trombolitycznego.Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg/dobę), n = 1,752 + ASA lub sam ASA (n = 1739) (dawka nasycająca od 150 do 325 mg, a następnie 75-162 mg/dobę), lek fibrynolityczny i, w razie potrzeby, heparyna, obserwowane przez 30 dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym było wystąpienie jednego z następujących zdarzeń: niedrożność tętnicy związana z zawałem stwierdzona w koronarografii przed wypisem lub zgon lub nawrót MI przed koronarografią u pacjentów, którzy nie zostali poddani koronarografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub nawrót MI do 8. dnia lub przy wypisie ze szpitala.Populacja pacjentów obejmowała 19,7% kobiet i 29,2% pacjentów w wieku ≥ 65 lat . Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (swoista fibryna: 68,7%, nieswoista fibryna: 31,1%), 89,5% heparyna, 78,7% beta-adrenolityki, 54,7% inhibitory ACE i 63% statyny. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiła 15,0% u pacjentów w grupie klopidogrelu + ASA i 21,7% u pacjentów w grupie tylko ASA, z 6,7% bezwzględną redukcją i 36% redukcją ryzyka na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; grupy związane z zawałem serca). korzyść była taka sama we wszystkich wstępnie określonych podgrupach, w tym podgrupach związanych z wiekiem i płcią, lokalizacją zawału serca i rodzajem stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny.
Do badania COMMIT z układem czynnikowym 2x2 włączono 45 852 pacjentów, którzy zgłosili się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów zawału mięśnia sercowego, z potwierdzeniem nieprawidłowości w zapisie EKG (np. uniesienie odcinka ST, obniżenie odcinka ST lub zablokowanie). Lewa gałąź). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg/dobę, n = 22 961) w skojarzeniu z ASA (162 mg/dobę) lub sam ASA (162 mg/dobę) (n = 22 891) przez 28 dni lub do czasu wypisu ze szpitala. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były zgon z jakiejkolwiek przyczyny i pierwsze wystąpienie ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu.Populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów w wieku ≥ 60 lat (26% ≥ 70 lat) i 54,5% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne.
Klopidogrel + ASA istotnie zmniejszyły względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p = 0,029) oraz względne ryzyko połączenia ponownego zawału, udaru lub zgonu o 9% (p = 0,002), przy bezwzględnej redukcji o 0,5% i 0,9%, odpowiednio. Ta korzyść była zgodna z wiekiem, płcią i stosowaniem lub innymi środkami fibrynolitycznymi i była obserwowana już w ciągu pierwszych 24 godzin.
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu DuoPlavin we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu miażdżycy naczyń wieńcowych (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Klopidogrel:
Wchłanianie
Po pojedynczych i wielokrotnych dawkach doustnych 75 mg/dobę klopidogrel jest szybko wchłaniany. Maksymalne średnie stężenie niezmienionego klopidogrelu w osoczu (około 2,2-2,5 ng/ml po pojedynczej dawce doustnej 75 mg) występuje około 45 minut po podaniu. Wchłanianie wynosi co najmniej 50% na podstawie wydalania z moczem metabolitów klopidogrelu.
Dystrybucja:
w vitrilub klopidogrel i jego główny (nieaktywny) metabolit wiążą się odwracalnie z białkami osocza ludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). Więź nie jest nasycalna in vitro w szerokim zakresie stężeń.
Biotransformacja
Klopidogrel jest metabolizowany głównie w wątrobie. In vitro I in vivoklopidogrel jest metabolizowany przez dwa główne szlaki metaboliczne: jeden, w którym pośredniczy esteraza prowadząca do hydrolizy do jego nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (85% krążących metabolitów) i drugi, w którym uczestniczy wiele cytochromów P450. Klopidogrel jest najpierw metabolizowany do pośredniego metabolitu 2-okso -klopidogrel Późniejsze przekształcenie 2-oksoklopidogrelu, metabolitu pośredniego, prowadzi do powstania aktywnego metabolitu, pochodnej tiolowej klopidogrelu. In vitro w tym szlaku metabolicznym pośredniczą CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Wyizolowany aktywny metabolit tiolowy w vitrilub wiąże się szybko i nieodwracalnie z receptorami płytkowymi, co w konsekwencji hamuje agregację płytek.
Po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 300 mg klopidogrelu, Cmax aktywnego metabolitu było dwukrotnie wyższe niż po podaniu dawki podtrzymującej 75 mg przez 4 dni. Cmax obserwuje się około 30 do 60 minut po podaniu.
Eliminacja
U ludzi po doustnym podaniu klopidogrelu znakowanego węglem 14C około 50% jest wydalane z moczem, a około 46% z kałem w ciągu 120 godzin od podania.Po podaniu pojedynczej dawki 75 mg klopidogrel ma okres półtrwania wynoszący około 6 Okres półtrwania w fazie eliminacji głównego krążącego (nieaktywnego) metabolitu wynosi 8 godzin po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki.
Farmakogenetyka
CYP2C19 bierze udział w tworzeniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i pośredniego metabolitu 2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu i działanie przeciwpłytkowe mierzone metodami agregacji płytek ex vivo, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.
Allel CYP2C19*1 jest odpowiedzialny za w pełni funkcjonalny metabolizm, podczas gdy allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają za metabolizm niefunkcjonalny.Większość alleli CYP2C19*2 i CYP2C19*3 stanowią większość alleli zaburzonych u osób metabolizujących rasy białej (85%) i Azjaci (99%).Inne allele związane z brakiem lub obniżonym metabolizmem są rzadsze i obejmują CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 i * 8. Osoby o słabym metabolizmie będą posiadały dwa niefunkcjonujące allele, jak wspomniano powyżej. Opublikowane częstości występowania genotypów CYP2C19 należących do osób słabo metabolizujących wynoszą około 2% dla rasy kaukaskiej, 4% dla rasy czarnej i 14% dla Chińczyków Dostępne są testy identyfikujące genotyp CYP2C19 pacjenta.
W badaniu krzyżowym 40 zdrowych osób, po 10 osób z każdej z 4 grup metabolizujących CYP2C19 (bardzo szybko, intensywnie, średnio i wolno), oceniano odpowiedź farmakokinetyczną i przeciwpłytkową po zastosowaniu 300 mg klopidogrelu, a następnie 75 mg/dobę i 600 mg, a następnie 150 mg/dobę przez 5 dni (stan stacjonarny) dla każdej grupy. Nie było istotnej różnicy w ekspozycji na aktywny metabolit i średnim hamowaniu agregacji płytek (PAH) między osobami o bardzo szybkim, intensywnym i średnim metabolizmie. Odpowiedź przeciwpłytkowa po schemacie dawkowania 300 mg/75 mg klopidogrelu była zmniejszona u osób słabo metabolizujących ze średnim PAH (5 mcM ADP) o 24% (24 godziny) i 37% (dzień 5) w porównaniu z „ PAH stwierdzanym u osób intensywnie metabolizujących o 39% (24 godziny) i 58% (dzień 5) oraz obserwowane u osób średnio metabolizujących przez 37% (24 godziny) i 60% (dzień 5) dawki 600 mg/150 mg, ekspozycja na aktywny metabolit była wyższa niż ekspozycja stwierdzono w grupie klopidogrelu 300 mg / 75 mg. Ponadto PAH wynosiło 32% (24 godziny) i 61% (dzień 5), wartość wyższa niż obserwowana w grupie osób słabo metabolizujących leczonych schematem dawkowania 300 mg / 75 mg i był podobny do innych osób metabolizujących CYP2C19 leczonych schematem dawkowania 300 mg/75 mg. Wyniki badań klinicznych nie pozwoliły ustalić odpowiedniej dawki dla tej populacji pacjentów.
Zgodnie z powyższymi wynikami, metaanaliza obejmująca 6 badań obejmujących łącznie 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie stacjonarnym wykazała zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit o 28% w przypadku osób o pośrednim metabolizmie i 72% w przypadku osób słabo metabolizujących. podczas gdy hamowanie agregacji płytek krwi (5 μM ADP) zmniejszyło się z różnicami w PAH wynoszącymi odpowiednio 5,9% i 21,4% w porównaniu z osobami intensywnie metabolizującymi.
Wpływ genotypu CYP2C19 na wyniki kliniczne u pacjentów leczonych klopidogrelem nie był oceniany w prospektywnych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. Istnieje jednak szereg retrospektywnych analiz oceniających ten wpływ u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla których dostępne są wyniki dotyczące genotypu : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) i ACTIVE-A (n = 601) oraz liczba opublikowanych kohort studia.
W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w 3 badaniach kohortowych (Collet, Sibbing, Giusti) połączona grupa pacjentów z umiarkowanym i powolnym metabolizmem wykazała większą częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie. do osób intensywnie metabolizujących.
W badaniu CHARISMA oraz w badaniu kohortowym (Simon) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń tylko u osób słabo metabolizujących w porównaniu z osobami intensywnie metabolizującymi.
W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń w oparciu o status metabolizmu.
Żadna z tych analiz nie miała odpowiedniej wielkości, aby wykryć różnice w wynikach u osób słabo metabolizujących.
Populacje specjalne
Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu jest nieznana w tych specjalnych populacjach.
Niewydolność nerek
Po wielokrotnych dawkach dobowych 75 mg/dobę klopidogrelu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min) hamowanie agregacji płytek wywołanej przez ADP było mniejsze (25%) niż obserwowane u osób zdrowych, wydłużenie czasu krwawienia było podobne do obserwowanego u zdrowych osób, które otrzymywały klopidogrel 75 mg na dobę. Ponadto tolerancja kliniczna była dobra u wszystkich pacjentów.
Niewydolność wątroby
Po wielokrotnych dawkach klopidogrelu 75 mg/dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby hamowanie agregacji płytek wywołanej przez ADP było podobne do obserwowanego u zdrowych osób.
Średnie wydłużenie czasu krwawienia również było podobne w obu grupach.
Wyścigi
Częstość występowania alleli CYP2C19 prowadzących do zmniejszonej i pośredniej aktywności metabolicznej CYP2C19 zależy od rasy/pochodzenia etnicznego (patrz Farmakogenetyka). Z piśmiennictwa dostępne są ograniczone dane dotyczące populacji azjatyckich umożliwiające ocenę klinicznego wpływu genotypowania tego CYP na zdarzenia kliniczne.
Kwas acetylosalicylowy (ASA):
Wchłanianie
Po wchłonięciu, ASA zawarty w DuoPlavin jest hydrolizowany do kwasu salicylowego z pikem kwasu salicylowego w osoczu, który występuje w ciągu 1 godziny od podania; te poziomy ASA w osoczu nie są już wykrywalne 1,5-3 godziny po podaniu.
Dystrybucja:
Wiązanie ASA z białkami osocza jest niewielkie, a jego pozorna objętość dystrybucji jest niewielka (10 l). Jego metabolit, kwas salicylowy, silnie wiąże się z białkami osocza, ale jego wiązanie jest zależne od stężenia (nieliniowe).W małych stężeniach (albumina. Kwas salicylowy jest szeroko rozpowszechniony we wszystkich tkankach i płynach ustrojowych. ośrodkowy układ nerwowy, ludzkie mleko i tkanki płodu.
Biotransformacja i eliminacja
ASA zawarty w DuoPlavin ulega szybkiej hydrolizie w osoczu do kwasu salicylowego, z okresem półtrwania wynoszącym 0,3-0,4 godziny przy dawkach ASA od 75 do 100 mg. Kwas salicylowy jest sprzężony głównie w wątrobie z wytworzeniem kwasu salicylurowego, glukuronidu fenolowego, acyloglukuronidu i innych metabolitów o mniejszym znaczeniu.Kwas salicylowy zawarty w produkcie DuoPlavin ma okres półtrwania w osoczu około 2 h. Metabolizm salicylanów jest wysycony i całkowity klirens organizmu zmniejsza się przy wyższych stężeniach w surowicy ze względu na ograniczoną zdolność wątroby do tworzenia zarówno kwasu salicylurowego, jak i glukuronidu fenolowego. Po dawkach toksycznych (10-20 g) okres półtrwania w osoczu może wydłużyć się powyżej 20 h. Przy dużych dawkach ASA eliminacja kwasu salicylowego przebiega zgodnie z kinetyką zerowego rzędu (tj. szybkość eliminacji jest stała w stosunku do stężenia w osoczu). , z widocznym okresem półtrwania wynoszącym 6 godzin lub więcej. Wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej jest zależne od pH moczu.Gdy pH moczu wzrasta powyżej 6,5, klirens nerkowy wolnego salicylanu wzrasta o 80%. Po podaniu dawek terapeutycznych około 10% jest wydalane z moczem w postaci salicylowej kwas, 75% jako kwas salicylurowy, 10% jako glukuronian fenolowy i 5% jako acyloglukuronid kwasu salicylowego. W oparciu o charakterystykę farmakokinetyczną i metaboliczną obu związków, wystąpienie klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych jest mało prawdopodobne.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Klopidogrel
W badaniach nieklinicznych na szczurach i pawianach najczęściej obserwowanym działaniem była modyfikacja parametrów wątrobowych, która występowała w przypadku dawek co najmniej 25 razy większych niż odpowiadająca im dawka kliniczna 75 mg/dobę podawanych ludziom i wynikała z wpływu na enzymy metaboliczne wątroby. Nie obserwowano wpływu klopidogrelu na wątrobowe enzymy metaboliczne u ludzi w dawkach terapeutycznych.
U szczurów i pawianów po podaniu bardzo dużych dawek zgłaszano słabą tolerancję żołądka (zapalenie żołądka, nadżerki żołądka i (lub) wymioty).
Nie zaobserwowano działania rakotwórczego po podawaniu klopidogrelu myszom przez 78 tygodni i szczurom przez 104 tygodnie do dawki 77 mg/kg/dobę (odpowiadającej co najmniej 25-krotności ekspozycji występującej przy dawce klinicznej 75 mg/dobę). w ludziach).Klopidogrel testowany w serii badań genotoksyczności w witro i w vivlub nie wykazywał żadnej aktywności genotoksycznej.
Klopidogrel nie wykazywał żadnego wpływu na płodność samców i samic szczurów i nie wykazywał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. Po podaniu szczurom w okresie laktacji klopidogrel powodował niewielkie opóźnienie w rozwoju potomstwa. Specyficzne badania farmakokinetyczne przeprowadzone ze znakowanym klopidogrelem wykazały, że główny związek i jego metabolity przenikają do mleka. W związku z tym nie można wykluczyć bezpośredniego (łagodna toksyczność) lub pośredniego (słaba smakowitość).
Kwas acetylosalicylowy
Badania pojedynczej dawki wykazały, że toksyczność doustna ASA jest niska. Badania toksyczności dawek wielokrotnych wykazały, że dawki do 200 mg/kg/dobę są dobrze tolerowane przez szczury; pies wydaje się być bardziej wrażliwy, prawdopodobnie z powodu dużej wrażliwości psów na wrzodziejące działanie NLPZ. Nie podkreślono żadnych istotnych kwestii dotyczących genotoksyczności lub klastogenności ASA. Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań rakotwórczości ASA, nie wykazano, że jest on promotorem raka.
Dane dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, że ASA ma działanie teratogenne u kilku zwierząt laboratoryjnych.
U zwierząt wykazano, że podawanie inhibitora syntezy prostaglandyn zwiększa utratę przed i po implantacji oraz śmiertelność zarodka i płodu. Ponadto u zwierząt, którym w okresie organogenetycznym podawano inhibitor syntezy prostaglandyn, stwierdzono zwiększoną częstość występowania różnych wad rozwojowych, w tym sercowo-naczyniowych.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Jądro
Mannitol (E421)
Makrogol 6000
Celuloza mikrokrystaliczna
Niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza
Skrobia kukurydziana
Uwodorniony olej rycynowy
Kwas stearynowy
Bezwodna krzemionka koloidalna
Powłoka
Monohydrat laktozy
Hypromeloza (E464)
Dwutlenek tytanu (E171)
Triacetyna (E1518)
Żółty tlenek żelaza (E172)
Środek do polerowania
Wosk Carnauba
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
2 lata
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Blistry aluminiowe w kartonikach tekturowych zawierających 14, 28, 30 i 84 tabletki powlekane.
Perforowane aluminiowe blistry jednodawkowe w pudełku tekturowym zawierające 30x1, 50x1, 90x1 i 100x1 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paryż
Francja
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU / 1/10/619/001 - Pudełko zawierające 14 tabletek powlekanych w aluminiowych blistrach
EU / 1/10/619/002 - Pudełko zawierające 28 tabletek powlekanych w aluminiowych blistrach
EU / 1/10/619/003 - Pudełko zawierające 30x1 tabletek powlekanych w aluminiowych blistrach
EU / 1/10/619/004 - Pudełko zawierające 50x1 tabletek powlekanych w aluminiowych blistrach
EU / 1/10/619/005 - Pudełko zawierające 84 tabletki powlekane w aluminiowych blistrach
EU / 1/10/619/006 - Pudełko zawierające 90x1 tabletek powlekanych w aluminiowych blistrach
EU / 1/10/619/007 - Pudełko zawierające 100x1 tabletek powlekanych w aluminiowych blistrach
EU / 1/10/619/015 - Pudełko zawierające 30 tabletek powlekanych w aluminiowych blistrach
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 15 marca 2010 r.
Data ostatniego odnowienia:
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
DCCE Listopad 2014
