Progeria

Ogólność

Progeria to rzadkie zaburzenie genetyczne, które powoduje szybkie starzenie się.

Choroba zaczyna się od wczesnego dzieciństwa, w którym pacjent zaczyna wykazywać jednoznaczne objawy fizyczne. Śmierć następuje w okresie dojrzewania, prawie zawsze z powodu zaburzeń krążenia.
Niestety nie ma lekarstwa na progerię i rokowania są złe.Można jednak zastosować terapeutyczne środki zaradcze, które mogą przedłużyć życie pacjentów o kilka lat. W niedalekiej przyszłości oczekuje się wielkich kroków naprzód w badaniach, w których progeria postrzegana jest jako model badań mający na celu zrozumienie starzenia się człowieka.

DNA, RNA i białka

Aby zrozumieć przyczyny progerii, dobrym pomysłem jest krótki przegląd tego, czym są DNA, RNA i białka oraz co rozumie się przez ekspresję genów.

• DNA zawiera informację genetyczną, czyli geny
• RNA to transkrypcja informacji genetycznej na „prostszy” język w celu przetłumaczenia na białka
• Białka są „działającą” formą genów DNA.

Mechanizm, który prowadzi do translacji DNA na białka, nazywa się ekspresją genów.
Aby system ekspresji genów działał prawidłowo, DNA musi być nieuszkodzone, a translacja na białka musi być wierna i wolna od błędów.

Tak jak progeria

Progeria (z greckiego πρό Œ = wczesny, wczesny i γῆρας = podeszły wiek) to genetyczna choroba wieku dziecięcego, która powoduje przedwczesne starzenie się, znana również jako zespół Hutchinsona-Gilforda.
Chore dzieci zaczynają wykazywać pierwsze objawy już w pierwszym roku życia. W krótkim czasie objawy stopniowo nasilają się, prowadząc do śmierci pacjentów w okresie dojrzewania, choć rzadko zdarza się, że niektóre osoby osiągają wiek 20 lat.
Progeria nie zmienia zdolności umysłowych młodych pacjentów, którzy z tego punktu widzenia są dokładnie tacy jak ich rówieśnicy.

EPIDEMIOLOGIA

Progeria jest bardzo rzadką chorobą: dotyka jedno dziecko na każde 8 milionów nowych urodzeń. Wydaje się, że potwierdzonych przypadków jest obecnie około stu. Podejrzewa się jednak, że na całym świecie jest jeszcze 100-150 niezdiagnozowanych pacjentów.
Większość dotkniętych chorobą dzieci umiera w wieku około 13 lat z powodu chorób układu krążenia; zaburzenia sercowo-naczyniowe, które są zdecydowanie głównymi przyczynami zgonów.

DLACZEGO „STUDIUJ PROGERIA?

Jak wspomniano, progeria ma bardzo niską częstość występowania. Przyciąga jednak uwagę kilku badaczy, ponieważ może służyć jako model do badania, jak działa normalne starzenie się człowieka. W związku z tym poszukujemy wspólnych mechanizmów i zabiegów z zadowalającymi wynikami.

Powoduje

Wstęp: Choroba genetyczna, taka jak progeria, jest spowodowana mutacją jednego z wielu genów tworzących DNA. Kiedy gen jest zmutowany, wytwarza nieprawidłowe białko zamiast normalnego zdrowego. Jeśli dotknięte białko jest żywotne, skutki tej mutacji zagrażają życiu zaangażowanego organizmu.

Naukowcy odkryli, że genem odpowiedzialnym za progerię jest tzw. LMNA. Gen LMNA znajduje się na chromosomie 1 i wytwarza białko zwane blaszką A.

Rysunek: Porównanie jąder komórkowych zdrowej komórki (góra) i komórki bez blaszki A (dół). Z http://it.wikipedia.org/wiki/Progeria

CO TO JEST LAMINA A JAKIE SPEŁNIA FUNKCJE?

Białko Lamina A zapewnia niezbędne wsparcie strukturalne dla jądra komórkowego. Bez niej rdzeń nabiera innego, zdeformowanego wyglądu. Zdeformowane jądro, pozbawione wsparcia zapewnianego przez blaszkę A, wpływa na wiele funkcji życiowych komórki, takich jak mitoza.

LAMINA A I PROGERIA

U pacjentów z progerią blaszka A ma niewielką różnicę w porównaniu z blaszką A u osoby zdrowej. Różnica dotyczy tylko jednego aminokwasu: ten drobny szczegół wystarczy, aby określić dramatyczne okoliczności.
Poniżej znajduje się szczegółowa karta informacyjna, dedykowana czytelnikom, którzy chcą wiedzieć, co dokładnie dzieje się z arkuszem A.

Szczegółowa karta informacyjna

W progerii zmutowana blaszka A ma inny aminokwas w pozycji 1824 niż zdrowa blaszka A. Zamiast cytozyny c” jest tyminą. Ta niewielka różnica wystarczy, aby zmienić dojrzewanie samego białka. działając na rdzeń, musi podlegać niewielkim zmianom strukturalnym, niezbędnym do jego funkcjonowania.
Jedną z takich regulacji jest wiązanie białka z cząsteczką zwaną farnezylem, w przypadku zdrowej blaszki A wiązanie jest tymczasowe i farnezyl jest usuwany, w przypadku zmutowanej blaszki A farnezyl pozostaje związany z białkiem.

Lamina A i farnezyl, jeśli pozostają zjednoczone, tworzą nieprawidłowe białko zwane właśnie progeryną, ponieważ determinuje progerię.

KIEDY WYSTĘPUJE MUTACJA? CZY PROGERIA PRZEKAZYWANA JEST PRZEZ RODZICE?

Ponieważ jest to choroba genetyczna, wątpliwe jest, czy progeria jest również chorobą dziedziczną. Cóż, pojawiło się badanie z 2003 r. Natura, zeznał, że progeria powstaje w wyniku spontanicznej mutacji, która wpływa na gametę (jajko lub plemnik) lub zarodek we wczesnych stadiach. Dlatego rodzice są zdrowi, a nie nosiciele. To zdarzenie nazywa się w genetyce mutacją de novo.
Z drugiej strony nie mogło być inaczej: większość pacjentów umiera w okresie dojrzewania, zanim jeszcze mogą mieć dzieci.

Objawy, oznaki i powikłania

Więcej informacji: Objawy progerii

Pierwsze objawy progerii pojawiają się zaraz po urodzeniu, w ciągu pierwszych dwunastu miesięcy życia. Składają się z:

• Spowolniony wzrost
• Twardzina

Za kilka lat obraz symptomatologiczny uzupełnia pojawienie się następujących objawów patologicznych:

• Mała i wąska twarz
• Głowa duża i nieproporcjonalna do twarzy
• Dziobaty nos
• Wybitne oczy
• Wypadanie włosów, rzęs i brwi (całkowite łysienie plackowate)
• Wąskie usta
• Mała, opuszczona szczęka (mikrognatia)
• Oczywiste żyły
• Wysoki ton głosu
• Nieprawidłowe i opóźnione ząbkowanie
• Spadek napięcia mięśniowego i tkanki tłuszczowej
• Sztywność stawów
• Zwichnięcie stawu biodrowego
• Insulinooporność
• arytmie

POWIKŁANIA

Pacjenci z progerią nieuchronnie stają przed różnymi komplikacjami. W rzeczywistości pojawiają się problemy sercowo-naczyniowe, miażdżyca, niewydolność nerek, utrata wzroku i postępująca degeneracja mięśniowo-szkieletowa. Osoby dotknięte chorobą są słabe i nie mogą wykonywać tych samych czynności ruchowych, co ich rówieśnicy.
Główna przyczyna zgonów, która pojawia się w okresie dojrzewania, związana jest przede wszystkim z chorobami serca i naczyń (ponad 90% zgonów).
Wbrew pozorom przedwczesne starzenie się nie determinuje szczególnej predyspozycji do nowotworów czy chorób neurodegeneracyjnych, typowych dla starości.

Najczęstsze schorzenia serca i naczyń, zakończone zgonem, to: Atak serca
Zastoinowa niewydolność serca
Udar mózgu
Niewydolność wieńcowa

DEPRESJA

Jak powiedzieliśmy na wstępie, pacjent z progerią nie wykazuje upośledzenia umysłowego: jest z punktu widzenia rozwoju mózgu jak jego rówieśnicy, pacjent jest przytomny, a przez to jeszcze bardziej świadomy fizycznych różnic między nim ... i dzieci w tym samym wieku, co jeszcze bardziej utrudnia pogodzenie się z sytuacją i nieuchronnym losem, jaki spotka poszkodowanego, z czego rodzi się depresja i poczucie silnego przygnębienia moralnego.

Diagnoza

Diagnoza progerii opiera się na obserwacji przez lekarza charakterystycznych objawów choroby. Ogólnie:

• Wzrost spowolniony
• Całkowite łysienie plackowate
• Stwardnienie skóry na kończynach ciała (twardzina)

W celu jednoznacznego potwierdzenia lekarz może poddać pacjenta testowi genetycznemu, który ocenia obecność lub brak mutacji w genie LMNA.

Terapia

Niestety nie ma specyficznego leczenia progerii. Jednak naukowcy ciężko pracują nad opracowaniem leku, znanego jako „inhibitor farnezylotransferazy” (FTI), który wydaje się dostarczać cennych wyników (patrz rozdział poświęcony badaniom).
W oczekiwaniu na dalszy rozwój jedyne środki terapeutyczne, które są obecnie możliwe do zrealizowania, mają na celu:

• Zmniejszenie nasilenia objawów i powikłań
• Przedłuż życie pacjentów o kilka lat

Na największą uwagę lekarza prowadzącego zasługują zaburzenia sercowo-naczyniowe. Muszą być monitorowane codziennie.
Bardzo ważna jest również fizjoterapia, staranna dieta i moralne wsparcie psychoterapeuty.

LECZENIE ZABURZEŃ SERCOWO-NACZYNIOWYCH

W przypadku niektórych pacjentów konieczne może być poddanie się zabiegowi pomostowania tętnic wieńcowych i angioplastyce. W ten sposób sprzyja się krążeniu krwi w sercu i unika się, choć tymczasowo, możliwości zawału mięśnia sercowego.

Zalecamy również przyjmowanie niskich dawek aspiryny, statyn i antykoagulantów.

Leki na zaburzenia sercowo-naczyniowe Zakres Aspiryna Zapobiega zawałom serca i udarom Statyna Utrzymuje niski poziom cholesterolu Antykoagulanty Unikaj tworzenia się skrzepów krwi

WSPIERAJ ROZWÓJ

Aby promować wzrost młodych pacjentów, czasami stosuje się terapię opartą na hormonem wzrostu. Efekty nie zawsze są zadowalające.

FIZJOTERAPIA, ZAJĘCIA FIZYCZNE I ZABIEGI ORTOPEDYCZNE

Aktywność fizyczna i fizjoterapia są niezbędne do radzenia sobie z postępującą sztywnością stawów i spadkiem napięcia mięśniowego, co powoduje np. zwichnięcie stawu biodrowego.
Dodatkowo ciągła utrata tkanki tłuszczowej skutkuje bolesnym odczuciem w stopach, zwłaszcza jeśli pacjent chodził od dłuższego czasu. W takich sytuacjach bardzo przydatne jest wyposażenie pacjenta w specjalne obuwie z „wewnętrzną wyściółką amortyzującą uderzenia o podłoże”.

DIETA

Pacjenci z progerią cierpią na twardzinę. Dlatego czerpią korzyści z ciągłego nawodnienia. Zaleca się częste picie, zwłaszcza w cieplejszych porach roku.
Ponadto zaobserwowano, że deficyty mięśni i wzrostu są łagodzone przy stałym i wyższym niż normalnie spożyciu kalorii. W związku z tym pacjentom zaleca się podzielenie trzech kanonicznych posiłków dziennych na kilka przekąsek, aby uniknąć potencjalnej sytuacji na czczo.

PSYCHOTERAPIA

Stosuje się go w leczeniu depresji, która bardzo często dotyka pacjenta z progerią.
Psychoterapeuta radzi także rodzinie i pacjentowi zwrócić się do grup wsparcia, stworzonych specjalnie po to, by pomagać chorym na nieuleczalne choroby i ich rodzinom. W tych miejscach, na ile to możliwe, podejmuje się wysiłki, aby złagodzić dyskomfort związany z nieuniknionym losem i nauczyć najbliższych krewnych, jak najlepiej odnosić się do cierpiącej osoby.

Rokowanie

Prognozy progerii nigdy nie mogą być pozytywne, ponieważ nie ma lekarstwa, a leczenie daje niewielki efekt. Niektórzy ludzie odnoszą większe korzyści niż inni, przedłużając swoje życie o kilka lat. Jednak śmierć prawie zawsze następuje przed ukończeniem 20. roku życia.
Dlatego miłość członków rodziny oraz przyjazne i świadome środowisko szkolne mają fundamentalne znaczenie.

Badania (luty 2014)

Nadzieją na wyleczenie progerii jest lek przeciwnowotworowy, inhibitor farnezylotransferazy. Znany jest również jako Lonafarnib.
Naukowcy prowadzą w tym zakresie znaczne badania i wydaje się, że sprzyja to oderwaniu grupy farnezylowej od blaszki A (patrz pogłębiona karta informacyjna). Na modelach zwierzęcych eksperyment dał pozytywne wyniki: nastąpiło oderwanie grupy farnezylowej od blaszki A i jądro komórkowe powróciło do normalnego kształtu; myszy też miały się lepiej. W maju 2007 r. rozpoczęła się II faza badania Lonafarnibu na ludziach i oczekuje się na rozwój.
Co więcej, pocieszające wyniki pochodzą z niektórych badań nad dwoma lekami, które już są na rynku do innych celów: prawastatyną i zoledronatem. Pierwsza służy do obniżenia poziomu cholesterolu, druga jest przeciw hiperkalcemii.Podawana w połączeniu z Lonafarnibem wydaje się być w stanie skuteczniej zapobiegać powiązaniu grupy farnezylowej z blaszką A. Czy może to być rozwiązanie progerii?