Immunoterapia choroby Alzheimera

. Immunoterapia okazuje się potencjalnie obiecującą strategią leczenia, opartą na ludzkiej neuropatologii i badaniach przedklinicznych.

Immunoterapia: cele terapeutyczne

Pomimo wysiłków badawczych, dokładne mechanizmy prowadzące do choroby Alzheimera (AD) pozostają w dużej mierze nieznane: stanowi to ograniczenie w identyfikacji możliwych celów terapeutycznych dla skutecznej immunizacji w zapobieganiu lub modyfikowaniu choroby.

Progresja choroby nie jest dobrze poznana, ale uważa się, że przynajmniej częściowo i w przypadku niektórych postaci AD jest związana ze zmienionym metabolizmem białek β-amyloidowych i tau, co objawia się nagromadzeniem blaszek β-amyloidowych i neurofibrylarne splątki tau (NFT) w mózgu.

W ciągu ostatniej dekady firmy farmaceutyczne podjęły wiele wysiłków zmierzających do eliminacji fragmentów peptydu β-amyloidowego (Aβ) z mózgów pacjentów z chorobą Alzheimera poprzez podawanie:

Antygeny Aβ (szczepienie aktywne): pacjenci otrzymują wstrzyknięcia tego samego antygenu;
Przeciwciała anty-Aβ (szczepienie bierne): przeciwciała monoklonalne (mAb) stosuje się przeciwko różnym częściom peptydów β-amyloidowych (rozpuszczalnych, osadzanych, oligomerycznych).

był w stanie doprowadzić do zmniejszenia akumulacji β-amyloidu u myszy transgenicznych, u których rozwinął się nadmiar prekursora białka APP (Amyloid Precursor Protein).

Również w modelach zwierzęcych wykazano, że zarówno podawanie szczepionek, jak i bierna immunoterapia (termin używany, gdy specyficzne aktywowane efektorowe komórki odpornościowe są bezpośrednio wstrzykiwane pacjentowi i nie są indukowane ani namnażane w organizmie), doprowadziły do poprawy zdolności poznawczych w połączeniu ze wzrostem usuwania złogów płytek amyloidowych.

Notatka. Klirens w farmakologii wskazuje wirtualną objętość osocza, która jest oczyszczona z pewnej substancji „x” w jednostce czasu.

Badania uzyskane za pomocą obrazowania mózgu (w szczególności pozytonowej tomografii emisyjnej, PET) wykazały, że wśród uczestników badań klinicznych biernej immunoterapii przeciwciałami anty-Aβ nastąpiła redukcja ligandów amyloidowych po 18 miesiącach od ilość odłożonego w płytce lub rozpuszczalnego β-amyloidu w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera.

Do chwili obecnej celem, do którego należy dążyć, pozostaje zidentyfikowanie wariantu przeciwciał, który jest w stanie wyeliminować nagromadzenie amyloidu charakteryzującego chorobę Alzheimera, ale ma niewiele skutków ubocznych.

Immunoterapia choroby Alzheimera

Shutterstock

W aspekcie terapeutycznym wyróżnia się:

Aktywna immunoterapia: polega na stymulacji układu odpornościowego w celu uzyskania bezpośredniej odpowiedzi przeciwciał przeciwko białku Aβ. Innymi słowy jest to szczepionka na chorobę Alzheimera.
Immunoterapia bierna: jak wspomniano powyżej, polega na wprowadzeniu już ustalonych przeciwciał antyamyloidowych, które mają na celu zapobieganie powstawaniu blaszek Aβ lub zwiększenie ich eliminacji.

jak się starzejemy. Ponadto zaobserwowano, że ta utrata pamięci nie była związana ze złogami białka amyloidowego.

Z tych powodów opracowanie strategii nowej szczepionki przeciwko chorobie Alzheimera stanowi rozległy i stale ewoluujący obszar w dziedzinie badań. Jednak podejście realizowane w większości przypadków nadal ma na celu „aktywację komórek B ( poprzez immunizację czynną), a następnie produkcję swoistych przeciwciał (za pomocą immunizacji biernej).

Biorąc pod uwagę pozytywne reakcje na testy na zwierzętach, rozpoczęto również testowanie szczepionek u pacjentów z chorobą Alzheimera. Szczepionkę, znaną jako AN1792, zastosowano w próbce pacjentów z łagodną lub umiarkowaną demencją leczonych jedną lub większą liczbą dawek. Pierwszą obserwacją było stwierdzenie zmiennej odpowiedzi przeciwciał, w której niektórzy z tych pacjentów nie uzyskali znaczących wyników w stosunku do antygenu.Z tego powodu w połowie badania klinicznego dodano adiuwant QS-21 w celu zwiększyć odpowiedź na szczepionkę. W fazie I rozwoju klinicznego znaczna część pacjentów wytworzyła przeciwciała przeciwko Aβ, aczkolwiek o różnych mianach, i nie wystąpiły żadne działania niepożądane.

Niestety, po sukcesie tego badania w 2001 roku w fazie II, po rozwoju aseptycznej meningoencefalopatii (reakcja zapalna ośrodkowego układu nerwowego na szczepionkę) w grupie pacjentów (6%), badanie kliniczne zostało przerwane.

Pomimo wcześniejszego zakończenia badania przypadków zapalenia mózgu podczas fazy II badania klinicznego, naukowcy kontynuowali monitorowanie pacjentów włączonych do badania, mierząc odpowiedź przeciwciał z obiecującymi wynikami.

Obserwacja zaszczepionych pacjentów z testami oceniającymi funkcje poznawcze wykazała, że w ciągu roku po pojawieniu się odpowiedzi przeciwciał na szczepionkę pacjenci wykazywali mniejszy spadek funkcji poznawczych niż pacjenci, u których nie było wykrywalnej ilości przeciwciał. Niektórzy z tych pacjentów , po wstępnym leczeniu, które następnie zostało zawieszone, wykazał pewną stabilność w kolejnych latach, co wskazuje, że podejście immunoterapeutyczne może nadal być korzystne, pomimo wskazanych możliwych działań niepożądanych. Wreszcie wyniki biopsji post mortem wykazały, że u niektórych pacjentów wystąpiło oznaki zmniejszonego odkładania się Aβ, a także znaczne zmniejszenie odkładania się blaszek w kilku obszarach korowych.Płytki resztkowe wykazywały szczególny wygląd sugerujący fagocytozę mikrogleju.

aktywne szczepienie (odpowiedzialne za działania niepożądane szczepionki), przy zachowaniu ważnych aktywności biologicznych związanych ze skutecznością wobec złogów amyloidowych.
Ze względu na słabą odpowiedź na szczepionkę obserwowaną w różnych przeprowadzonych badaniach klinicznych oraz wystąpienie różnych skutków ubocznych zależnych od limfocytów T, wielu naukowców rozpoczęło ocenę metod pasywnej immunoterapii przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko amyloidowi.
Pierwsze badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych choroby Alzheimera wykazały, że po doczaszkowym podaniu przeciwciał antyamyloidowych można było zaobserwować zmiany w nagromadzeniu amyloidu oraz aktywacji mikrogleju (komórek, które wraz z neuronami tworzą układ nerwowy), w dość szybki czas.Zaobserwowano na przykład, że w tygodniu, w którym przeprowadzono podawanie przeciwciał, pojawiły się obszary mózgu, które zostały „oczyszczone” z nagromadzeń amyloidu i wolnych przeciwciał.
Następnie zweryfikowano skuteczność immunoterapii biernej u zwierząt ze złogami amyloidu, u których przeprowadzono ogólnoustrojowe podawanie przeciwciał. Zwierzętom tym podano ogólnoustrojowe podawanie w „wiek 18-22 miesięcy, co odpowiada wieku 65-75 lat u ludzi. Obserwowano zmniejszenie zbitych płytek o 90% w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi. którym podano przeciwciała kontrolne zamiast.
Pierwszy raport z tego eksperymentu wykazał jednak, że pasywna immunoterapia może powodować mikrokrwotoki u zwierząt ze złogami amyloidu w starszym wieku.Jednak nawet zwierzęta, które później doświadczyły tego niepożądanego efektu, wykazały pewne korzyści w zakresie odzyskiwania pamięci.
Aby uniknąć niekorzystnego wpływu mikrokrwotoków, przeciwciała zmodyfikowano odpowiednimi technikami enzymatycznej deglikozylacji.

Oczywiście problemy związane z czynną immunizacją skłoniły kilka firm farmaceutycznych do ukierunkowania badań klinicznych na przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko białku β-amyloidu.Przeciwciała te obejmują bapineuzimab (AAB-001), testowany w dwóch ważnych badaniach klinicznych na pacjentach. umiarkowana choroba Alzheimera.

Bapineuzimab jest rekombinowanym przeciwciałem monoklonalnym Aβ skierowanym przeciwko końcowi N Aβ (AAB-001), podawanym dożylnie. Przeciwciało AAB-001 jest humanizowaną wersją mysiego przeciwciała monoklonalnego m3D6 skierowanego przeciwko pierwszym 8 aminokwasom na końcu N Aβ, co do którego wykazano, że zmniejsza ilość płytek amyloidowych w mysich modelach AD.

Obecnie druga generacja aktywnych szczepionek wykazuje dobry profil bezpieczeństwa i wskazuje na możliwy klirens peptydów Aβ w mózgu pacjentów z AD, ale wyniki te wymagają zbadania.Aktywne immunoterapie Aβ są w badaniach klinicznych.CAD106, ACC- 001 i Affitope AD02) oraz bierne immunoterapie anty-Aβ (gantenerumab i krenezumab).

Użyte źródła

Dokument informacyjny Choroba Alzheimera i inne demencje, dr B. Duthey; S. Tanna (20 lutego 2013 r. Aktualizacja 2004 BP 6.11 6.11, Priorytetowe leki dla Europy i świata „Podejście do innowacji w zakresie zdrowia publicznego”