Ogólność
„Daj mi gorączkę, a wyleczę każdą chorobę”: to stwierdzenie, przypisywane greckiemu lekarzowi Hipokratesowi (400 rpne), świadczy o tym, jak człowiek od dawna rozumiał terapeutyczny potencjał ciepła.
Pierwsze udokumentowane dowody na możliwe lecznicze działanie wysokich temperatur w leczeniu nowotworów pochodzą z 1866 roku, kiedy to niemiecki lekarz Busch zaobserwował całkowitą remisję mięsaka na twarzy pacjenta po powtarzających się napadach wysokiej gorączki.
Dziś, ze względu na potencjalne korzyści terapeutyczne tej techniki, hipertermia jest uznawana za czwarty filar onkologii.
Co to jest hipertermia onkologiczna?
Hipertermia onkologiczna to kliniczna metoda leczenia nowotworów złośliwych, którą można stosować samodzielnie lub częściej w połączeniu z radioterapią i chemioterapią.Obecnie technika ta jest stosowana nie tyle jako alternatywa, co jako uzupełnienie inne terapie przeciwnowotworowe.Skojarzenie to pozwala na uzyskanie wzajemnego wzmocnienia skuteczności terapeutycznej. Ponadto powiązanie z hipertermią pozwala na zmniejszenie dawek chemioterapii i radioterapii, przy znacznym ograniczeniu skutków ubocznych związanych ze standardowymi terapiami.
Rodzaje hipertermii
Efekt terapeutyczny hipertermii w leczeniu nowotworów można wykorzystać przy użyciu różnych podejść i technologii.
Formy guza, które wykazały dobrą odpowiedź na hipertermię:
- Czerniak i inne formy raka skóry
- Rak piersi
- Mięsak tkanek miękkich
- Rak pęcherza
- Raki głowy i szyi
- Rak szyjki macicy i jajnika
- Rak prostaty
- Rak odbytnicy
- Rak ściany pachowej lub klatki piersiowej
Temperatura i czas trwania ekspozycji na ciepło to dwie podstawowe wielkości, które należy kalibrować w celu uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego. Jednak oprócz zakresu osiągniętej temperatury i czasu przyłożenia ciepła bardzo ważna jest ocena źródła, które generuje ciepło i miejsca jego zastosowania, np. mikrofale, częstotliwości radiowe, nanocząstki, można zastosować ultradźwięki, lasery itp., umieszczane zewnętrznie lub wewnętrznie na ciele.
Wszystkie te zmienne są wybierane przez onkologa na podstawie charakterystyki różnych przypadków klinicznych.
Wyniki
W onkologii szanse na wyleczenie z nowotworu złośliwego zależą od wielu czynników, takich jak rodzaj i stadium guza, jego wielkość i lokalizacja, wiek i ogólny stan zdrowia pacjenta.
Mając to wszystko na uwadze, kilka badań wykazało, że hipertermia stanowi doskonałe uzupełnienie klasycznych technik leczenia nowotworów, przedstawiając niewiele przeciwwskazań dla pacjentów.
W przypadku niektórych typów guzów, łączących radioterapię (i/lub chemioterapię) z hipertermią, uzyskano 30-100% wzrost wskaźników całkowitej remisji i/lub przeżycia po 2 i 5 latach w porównaniu z zastosowaniem samej radioterapii (i / lub chemioterapia). W przypadku niektórych nowotworów, takich jak rak odbytnicy, wyniki leczenia okazały się jeszcze bardziej zachęcające (do + 500% pięcioletniego wskaźnika przeżycia).
Klasyczna hipertermia 41-45 ° C
Klasyczna hipertermia onkologiczna ma na celu rozgrzanie komórek nowotworowych bez uszkadzania otaczających zdrowych tkanek.
- Jeśli osiągnięte temperatury mieszczą się w zakresie 41-43°C (łagodna hipertermia) głównym celem jest zwiększenie podatności guza na leczenie radioterapią i/lub chemioterapią.
- Jeśli osiągnięta temperatura wynosi od 43 do 46°C, ważniejszy staje się bezpośredni wpływ ciepła na zabijanie komórek rakowych.
W zależności od przypadku klasyczny zabieg hipertermii trwa średnio od 40 do 60 minut i jest powtarzany 2-3 razy w tygodniu. Częstsze leczenie w rzeczywistości mogłoby wywoływać termooporność (lub termotolerancję, jeśli wolisz) w komórkach rakowych, dzięki czemu lepiej znoszą wysokie temperatury.
W zależności od przypadku źródło ciepła może mieć różne rozmiary i może znajdować się na różnych głębokościach, w różnych narządach lub anatomicznych częściach ciała człowieka. Na przykład wśród nowoczesnych technik hipertermii istnieje również możliwość wszczepiania anten mikrofalowych bezpośrednio w tkankę podskórną.
Jak to działa
BEZPOŚREDNIE USZKODZENIE KOMÓREK GUZOWYCH
Skuteczność hipertermii onkologicznej opiera się na chaotycznej angiogenezie tkanek nowotworowych.W zasadzie mikrośrodowisko guza prawie zawsze przedstawia chaotyczne i zdezorganizowane rusztowanie naczyniowe; w rezultacie duże obszary guza (zwłaszcza masa centralna) otrzymują niewystarczającą ilość krwi i tlenu. Z powodu tych zmian w naczyniach krwionośnych masa nowotworowa nie jest w stanie rozpraszać ciepła jak normalne tkanki; innymi słowy, nowotwory zwykle cierpią na znacznie więcej ciepła niż zdrowe tkanki, ponieważ niektóre z ich obszarów otrzymują mało krwi (która działa jak prawdziwy chłodziwo); z tego samego powodu obszary te już cierpią z powodu niedoboru tlenu i składników odżywczych oraz obfitości produktów odpadowych (nadkwaszenie).
Ciepło podawane przez hipertermię powoduje uszkodzenie błony komórkowej, szkieletu komórkowego i jądra; jeśli zasięg i czas trwania hipertermii są wystarczające, uszkodzenie to prowadzi bezpośrednio do śmierci komórki nowotworowej. Uszkodzenia bezpośrednie stają się znaczące w temperaturach > 43 ° C: uszkodzenia pośrednie, które wkrótce zobaczymy, są zamiast tego typowe dla tzw. „łagodnej hipertermii” (42-43 ° C).
USZKODZENIA POŚREDNIE: HIPERTERMIA POMOCNICZA
Nasz organizm reaguje na lokalny wzrost temperatury, zwiększając przepływ krwi do dotkniętego obszaru. W ten sposób większe ilości krążącej krwi „pochłaniają” ciepło, chroniąc tkanki przed uszkodzeniem termicznym. Ta odpowiedź występuje również na poziomie guza, a więc - w granicach swoistej dezorganizacji naczyniowej - komórki nowotworowe poddane nieznacznemu wzrostowi temperatury otrzymują większe ilości krwi i tlenu:
- we krwi mogą być obecne leki przeciwnowotworowe, które dzięki wazodylatacji wywołanej hipertermią łatwiej docierają do mniej unaczynionych obszarów nowotworowych, działanie tych leków może być również wspomagane przez komórkowe (zwiększona przepuszczalność błony komórkowej) i enzymatyczne zmiany (denaturacja białka) wywołane ciepłem.
Z drugiej strony, gdy temperatura w masie guza przekracza 43°C, odnotowuje się spadek przepływu krwi przez guz, co w konsekwencji powoduje „uwięzienie” cząsteczek leku.
Zalety połączenia hipertermia-chemioterapia zostały potwierdzone w kilku badaniach.Leki przeciwnowotworowe, takie jak Melfalan, Bleomycyna, Adriamycyna, Mitomycyna C, Nitrosuree, Cisplatyna są bardziej skuteczne w przypadku stosowania podczas hipertermii.W tym zakresie należy jednak podkreślić, że nie wszystkie znane leki stosowane w chemioterapii zwiększają swoją skuteczność, jeśli są stosowane w środowisku hipertermicznym. - Większy dopływ tlenu do tkanki nowotworowej wzmacnia efekty radioterapii, które opierają się głównie na uszkodzeniu DNA wywołanym przez reaktywne formy tlenu (wolne rodniki) generowane przez promieniowanie.Jak widać w przypadku chemioterapii, aktywność radioterapii jest ułatwiona również od nowotworu kompromis komórkowy związany z uszkodzeniami wcześniej wyrządzonymi przez hipertermię.
Wzajemne uzupełnienie i wzmocnienie działania hipertermii i radioterapii wynika z faktu, że:- uszkodzenia wywołane hipertermią są większe w obszarach o niskim unaczynieniu (które nie mogą skutecznie rozpraszać ciepła), takich jak niedotlenione jądro centralne guzka nowotworowego;
- uszkodzenia wywołane radioterapią są natomiast większe w obszarach o wysokim unaczynieniu (bogatszych w tlen), takich jak obwodowe obszary płaszcza guzka nowotworowego;
- te dwie metody leczenia zapewniają maksymalną niszczącą skuteczność na nowotworze w różnych fazach cyklu komórkowego, będąc komplementarnymi również w tym sensie.
Wydaje się, że maksymalny zysk terapeutyczny można uzyskać, stosując leczenie hipertermiczne w ciągu jednej lub dwóch godzin po sesji radioterapii. Natomiast w przypadku termochemioterapii oba zabiegi można wykonywać jednocześnie.
Hipertermia onkologiczna może przyczynić się do zmniejszenia masy guza w związku z operacją usunięcia guza, ma też korzyści w zakresie działania przeciwbólowego (zmniejszenie bólu wywołanego uciskiem tkanek przez masę nowotworową).
Inne formy hipertermii
HIPERTERMIA CAŁKOWITA CIAŁA
Jak sama nazwa wskazuje, ta forma hipertermii zapewnia ogrzewanie całego organizmu.Celem w tym przypadku nie jest bezpośrednie zniszczenie masy guza, ale określenie jego pośredniej remisji poprzez wzmocnienie układu odpornościowego. Ten ostatni w rzeczywistości ma wewnętrzną zdolność niszczenia komórek rakowych, a zdolność ta ogromnie wzrasta w warunkach wysokiej temperatury ciała.
Celem hipertermii całego ciała jest wywołanie sztucznej gorączki, symulującej atak gorączki około 39-41°C. W tym celu można zastosować komory termiczne lub pokryte wodą.
Stosowanie całego ciała jest w większości przypadków ograniczone do warunków eksperymentalnych w leczeniu rozlanych przerzutów. Technika ta wymaga ścisłego monitorowania pacjenta, aby uniknąć uszkodzeń spowodowanych hipertermią, która może być również bardzo poważna. Jest to również terapia uzupełniająca, od dlatego do stosowania w połączeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi.
HIPERTERMIA MIĘDZYMIASTOWA
Jak widać w przypadku brachyterapii, w której do tkanki docelowej wszczepia się niewielkie źródła promieniotwórcze, „hipertermia śródmiąższowa polega na wszczepieniu urządzeń zdolnych do generowania” miejscowej hipertermii. W tym celu stosuje się anteny, które ogrzewają dzięki dostarczeniu mikrofal.
HIPERTERMIA INFUZYJNA i HIPERTERMIA PERFUZYJNA
Hipertermia infuzyjna dootrzewnowa polega na stosowaniu płukanek otrzewnowych z roztworami leków w wysokich temperaturach. Stosuje się go w przypadkach trudnych do leczenia nowotworów otrzewnej, takich jak międzybłoniak otrzewnej i rak żołądka. Inne techniki hipertermii opierają się na tej samej zasadzie i polegają na wlewaniu roztworów terapeutycznych podgrzanych do innych jam, takich jak jama opłucnej lub pęcherza moczowego.
W hipertermii perfuzyjnej stosuje się krążenie pozaustrojowe, polegające na podgrzaniu części krwi i ponownym jej wprowadzeniu z dodatkiem leków chemioterapeutycznych w celu uzyskania wysokich stężeń leku w perfundowanej tkance.
HIPERTERMIA ABLATOWA
W tym przypadku temperatury są znacznie wyższe (50-100°C), ale stosuje się je tylko przez kilka minut. Takie temperatury są w stanie wywołać natychmiastową i całkowitą martwicę leczonych tkanek. Ciepło wytwarzane jest poprzez przyłożenie zmiennego prądu elektrycznego przez elektrody lub przez zastosowanie promieniowania laserowego lub elektromagnetycznego, przykładanego bezpośrednio na masę guza (leczenie inwazyjne). Główna trudność polega na zachowaniu zdrowych tkanek otaczających guz.
Chociaż technika ta wykorzystuje terapeutyczne działanie ciepła, mechanizm działania wykracza poza tradycyjne pojęcie hipertermii.
NOWE ROZWIĄZANIA W „DZIEDZINIE HIPERTERMII”
Nauka o hipertermii nieustannie ewoluuje, aby opracować coraz bardziej selektywne metody leczenia w celu zniszczenia komórek rakowych bez uszkadzania zdrowych.
Najnowsze osiągnięcia dotyczą nieinwazyjnej termometrii z wykorzystaniem skanerów rezonansu magnetycznego (do oceny temperatury w różnych obszarach guza), hipertermii magnetopłynu oraz zastosowania termoczułych liposomów. Te ostatnie to leki zamknięte w pęcherzykach lipidowych, stabilne w normalnej temperaturze ciała, ale zdolne do uwalniania swojej zawartości w temperaturze około 40-43°C; leki te stanowią zatem idealną kombinację z regionalnymi metodami leczenia hipertermii.
Limity
Zrozumienie mechanizmów działania hipertermii i wynikających z tego potencjalnych korzyści w leczeniu nowotworów może prowadzić do nadmiernego entuzjazmu czytelnika wobec tego typu leczenia.
Chociaż jest to poparte rzetelnymi dowodami skuteczności, zastosowanie hipertermii w onkologii zachowuje kilka krytycznych kwestii. Przede wszystkim w praktyce klinicznej mogą występować przeciwwskazania lub ograniczenia, które sprawiają, że interwencja jest niewykonalna, niektóre techniki przewidują na przykład realnie mniej lub bardziej inwazyjne interwencje chirurgiczne, inne wciąż ograniczają się głównie do środowiska eksperymentalnego. w celu przezwyciężenia ograniczeń, techników związanych z emisją ciepła, głębokością penetracji, jednorodnością pól termicznych i potrzebą prawidłowego dozowania termicznego, aby uniknąć uszkodzenia zdrowych tkanek.W związku z tym pożądane są dalsze badania i rozwój technologiczny, aby opracować skuteczne protokoły i standaryzowane do przyjęcia w różnych sytuacjach klinicznych.
