Leki przeciwgrzybicze – lub przeciwgrzybicze – to leki stosowane w leczeniu infekcji wywołanych przez grzyby, w tym drożdżaki i pleśnie. Te infekcje nazywane są grzybicami.
Wstęp
Nie dotyczy to jednak osób z obniżoną odpornością. W rzeczywistości rozprzestrzenianie się AIDS i stosowanie silnych leków immunosupresyjnych w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepów i chemioterapii przeciwnowotworowej zwiększyło częstość występowania zagrażających życiu zakażeń grzybiczych.W związku z tym pojawiła się potrzeba opracowania coraz skuteczniejszych i bezpiecznych leków przeciwgrzybiczych. .
Trudność w opracowywaniu leków przeciwgrzybiczych polega na ich wysokiej selektywności, jaką muszą one wykazywać.W rzeczywistości różnice między komórkami grzybów a komórkami ssaków są bardzo nieliczne, ponieważ oba są komórkami eukariotycznymi.
Jednak, nawet jeśli są minimalne, istnieją pewne różnice między tymi dwoma typami komórek:
- Obecność ściany komórkowej w komórkach grzybów, ale nie w komórkach ssaków;
- Skład błon komórkowych. W szczególności błony komórkowe grzybów różnią się od ssaczych ze względu na obecność w nich steroli. Sterole są niezbędnymi składnikami błony komórkowej; ergosterol jest obecny w komórkach grzybów, podczas gdy cholesterol jest obecny w komórkach ssaków.
Jest zatem jasne, dlaczego ściana komórkowa i ergosterol są dwoma głównymi celami terapii przeciwgrzybiczej.
Klasy leków przeciwgrzybiczych
Podsumowując, cele terapii przeciwgrzybiczej, która jest selektywna tylko dla komórek grzybów, są zasadniczo dwa: ściana komórkowa grzyba i ergosterol zawarty w błonie komórkowej.
Dlatego większość leków przeciwgrzybiczych działa poprzez niszczenie lub zakłócanie syntezy tych dwóch składników, które są niezbędne dla komórek grzybów.
Klasy leków przeciwgrzybiczych obecnie dostępnych na rynku zostaną pokrótce zilustrowane poniżej.
Środki przeciwgrzybicze, które zmieniają błonę komórkową
Z chemicznego punktu widzenia te leki przeciwgrzybicze są polienami, czyli węglowodorami alifatycznymi, zawierającymi w swojej strukturze chemicznej liczne wiązania podwójne węgiel-węgiel.
Polieny te mają wysokie powinowactwo do błon komórkowych zawierających sterole. Dokładniej, polieny wykazują duże powinowactwo do błon zawierających ergosterol (takich jak membrany grzybowe).
Leki te są w stanie wniknąć w błonę komórkową i zwiększyć jej przepuszczalność, co powoduje, że komórki tracą niezbędne składniki (takie jak jony i małe cząsteczki organiczne) i w konsekwencji umierają.
Należą do tej klasy leków nystatyna, L"amfoterycyna B i natamycyna.
Inhibitory biosyntezy ergosterolu
Leki te działają poprzez hamowanie jednego z kluczowych enzymów w syntezie ergosterolu, 14α-demetylazy.
Wraz z hamowaniem tego enzymu następuje akumulacja prekursorów ergosterolu, która powoduje zmiany w przepuszczalności błony komórkowej i powoduje zmiany w funkcjonowaniu białek błonowych, co skazuje komórkę grzyba na pewną śmierć.
Leki należące do tej klasy są liczne; wśród nich pamiętamy ketokonazol, L"itrakonazol, ten terkonazol, ten flukonazol, ten worykonazol i pozakonazol.
Inhibitory epoksydazy skwalenu
Epoksydaza skwalenu jest enzymem biorącym udział w procesie syntezy ergosterolu.
W szczególności, enzym ten przekształca skwalen (prekursor ergosterolu) w epoksyd skwalenu (inny prekursor ergosterolu), który - po innych reakcjach enzymatycznych - jest następnie przekształcany w ergosterol.
Hamowanie epoksydazy skwalenu powoduje:
- Zmniejszenie całkowitej zawartości ergosterolu wewnątrz błony komórkowej grzyba, powoduje zmiany w przepuszczalności samej błony i nieprawidłowe działanie białek błonowych biorących udział w transporcie składników odżywczych i regulacji pH komórkowego;
- Nagromadzenie skwalenu w komórce grzyba, który - gdy osiąga zbyt duże ilości - staje się toksyczny dla samej komórki.
Wszystko to prowadzi do śmierci komórki grzyba.
Należą do tej klasy środków przeciwgrzybiczych naftyfina, ten terbinafina, ten tolnaftat i „amorolfina.
Inhibitory biosyntezy ściany komórkowej grzybów
Te środki przeciwgrzybicze hamują jeden z enzymów biorących udział w syntezie ściany komórkowej grzyba, syntetazę β-1,3-glukanową. Enzym ten odpowiada za syntezę β-glukanu, który jest podstawowym elementem ściany komórkowej.Spadek ilości β-glukanu w ścianie powoduje jej osłabienie i lizę komórki grzyba.
Należą do tej klasy leków kaspofungina, L"anidulafungina i mikafungina.
Leki przeciwgrzybicze działające przez inne mechanizmy
Istnieją również leki przeciwgrzybicze, które nie zakłócają syntezy steroli ściany komórkowej lub błony komórkowej, ale działają na różne mechanizmy.
Wśród tych leków znajdujemy:
- Flucytozyna: jest silnym środkiem przeciwgrzybiczym, który jednak sam w sobie nie wykazuje działania cytotoksycznego (toksycznego dla komórki). W rzeczywistości flucytozyna jest prolekiem, który jest internalizowany w komórkach grzyba i tutaj jest metabolizowany do 5-fluorouracylu (środka cytotoksycznego), który - po dalszym metabolizmie - jest przekształcany w 5-fluorodeoksyurydynę, metabolit zdolny do zakłócania syntezy białek. 5-fluorouracyl jest również stosowany jako taki w chemioterapii przeciwnowotworowej.
- Gryzeofulwina: Ten lek jest antybiotykiem przeciwgrzybiczym pochodzącym z określonego szczepu z rodzaju Penicillium. Gryzeofulwina jest najczęściej stosowana w leczeniu grzybic powierzchownych. Po podaniu doustnym, gryzeofulwina jest w stanie wbudować się w keratynę i zapobiegać rozwojowi grzybów.Ponadto wydaje się, że lek ten może zakłócać syntezę DNA grzybiczego.
- Cyklopiroks: lek ten jest stosowany głównie w leczeniu „powierzchownych infekcji grzybiczych. Cyklopiroks ma bardzo szczególny mechanizm działania, to znaczy jest zdolny do chelatowania (tj. wiązania się przez określone typy wiązań określonych jako „koordynacja” lub „koordynacja”) kationy wielowartościowe – takie jak np. Fe3+ – powodują w ten sposób hamowanie enzymów zależnych od metali znajdujących się wewnątrz komórki grzyba.
- Kwas undecylenowy: Ten środek przeciwgrzybiczy jest stosowany głównie w infekcjach wywołanych przez dermatofity (grzyby odpowiedzialne za infekcje skóry, paznokci i włosów). Kwas undecylenowy nie jest jednak zdolny do zabijania komórki grzyba, ale ma działanie fungistatyczne (tj. hamuje namnażanie się grzyba) i wywiera swoje działanie poprzez niespecyficzne oddziaływanie ze składnikami błony komórkowej.
