Składniki aktywne: Cyklofosfamid
Endoxan Baxter 50 mg tabletki powlekane
Endoxan Baxter 200 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Endoxan Baxter 500 mg Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Endoxan Baxter 1 g Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Dlaczego stosuje się Endoxan Baxter? Po co to jest?
KATEGORIA FARMAKOTERAPEUTYCZNA
Przeciwnowotworowe, analogi iperytu azotowego
WSKAZANIA TERAPEUTYCZNE
Leczenie cytostatyczne
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować produktu Endoxan Baxter
Leku Endoxan Baxter nie należy podawać pacjentom z:
- nadwrażliwość na substancję czynną, jej metabolity lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
- ciężkie upośledzenie czynności szpiku kostnego (szczególnie u pacjentów po wstępnej terapii lekami cytotoksycznymi i/lub radioterapii),
- zapalenie pęcherza moczowego (zapalenie pęcherza moczowego),
- utrudnienie przepływu moczu,
- trwające infekcje,
- w czasie ciąży i karmienia piersią.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Endoxan Baxter
Czynniki ryzyka toksyczności cyklofosfamidu i ich konsekwencje opisane w tym i innych punktach mogą stanowić przeciwwskazanie, jeśli produkt leczniczy nie jest stosowany w leczeniu stanów zagrażających życiu. W takich sytuacjach konieczna jest indywidualna ocena oczekiwanego stosunku korzyści do ryzyka.
OSTRZEŻENIA
Toksyczność nerek i dróg moczowych
- Podczas leczenia cyklofosfamidem zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, pyelitis, zapalenie cewki moczowej i krwiomocz. Mogą również rozwinąć się owrzodzenie/martwica pęcherza, zwłóknienie/przykurcz i guzy wtórne.
- Urotoksyczność może wymagać przerwania leczenia.
- W przypadku zwłóknienia, krwawienia lub guzów wtórnych może być konieczna cystektomia.
- Zgłaszano przypadki urotoksyczności zakończone zgonem.
- Urotoksyczność może wystąpić zarówno w przypadku krótkotrwałego, jak i długotrwałego leczenia cyklofosfamidem. Po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego.
- Późniejsza lub równoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększać ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego przez cyklofosfamid.
- Na ogół zapalenie pęcherza moczowego jest początkowo jałowe, ale może wystąpić wtórna kolonizacja drobnoustrojami.
- Przed rozpoczęciem terapii konieczne będzie wyeliminowanie lub skorygowanie niedrożności dróg moczowych, zapalenia pęcherza i infekcji.
- Odpowiednia terapia Uromitexanem (INN: mesna) lub silne nawodnienie mogą znacznie zmniejszyć częstotliwość i nasilenie toksyczności pęcherza.Upewnij się, że pacjenci opróżniają pęcherze w regularnych odstępach czasu.
- Jeśli podczas leczenia produktem Endoxan Baxter wystąpi zapalenie pęcherza moczowego związane z mikro lub makrohematurią, należy przerwać leczenie produktem Endoxan Baxter do czasu normalizacji. Zwykle dzieje się to kilka dni po odstawieniu leku, ale zapalenie pęcherza może również się utrzymywać.
- W przypadku ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego leczenie produktem Endoxan Baxter należy zasadniczo przerwać.
- Cyklofosfamid jest również związany z nefrotoksycznością, w tym martwicą kanalików nerkowych.
- W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano hiponatremię związaną ze zwiększeniem całkowitej ilości wody w organizmie, ostrym zatruciem wodnym i zespołem podobnym do SIADH (zespół niedostatecznego wydzielania hormonu antydiuretycznego). Zgłaszano również przypadki śmiertelne.
- Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia produktem Endoxan Baxter pod kątem obecności erytrocytów i innych objawów uro/nefrotoksyczności (patrz również „Zalecenia dotyczące dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek” w punkcie „Dawka, metoda i czas podania”).
mielosupresja, immunosupresja, infekcje
Ogólnie rzecz biorąc, Endoxan Baxter, podobnie jak wszystkie inne cytostatyki, należy stosować z najwyższą ostrożnością u osób słabych lub w podeszłym wieku oraz u osób, które wcześniej przeszły radioterapię.
Osoby z osłabionym układem odpornościowym, takie jak cukrzyca, przewlekła choroba wątroby lub nerek, również powinny być ściśle monitorowane.
- Leczenie cyklofosfamidem może powodować mielosupresję i znaczne zahamowanie odpowiedzi immunologicznej.
- Oczekuje się ciężkiej mielosupresji, zwłaszcza u pacjentów, którzy przeszli wcześniej chemioterapię i (lub) radioterapię lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
- Mielosupresja wywołana cyklofosfamidem może powodować leukopenię, neutropenię, trombocytopenię (związaną z wyższym ryzykiem krwawienia) i anemię.
- Ciężka immunosupresja doprowadziła do ciężkich, czasem śmiertelnych infekcji. Zgłaszano również sepsę i wstrząs septyczny. Zgłaszane zakażenia cyklofosfamidem obejmują zarówno zapalenie płuc, jak i inne zakażenia pochodzenia bakteryjnego, grzybiczego, wirusowego, pierwotniakowego i pasożytniczego.
- Utajone infekcje mogą być reaktywowane. Donoszono o reaktywacji różnych infekcji pochodzenia bakteryjnego, grzybiczego, wirusowego, pierwotniakowego i pasożytniczego.
- Infekcje muszą być odpowiednio leczone.
- Według uznania lekarza prowadzącego w niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa.
- W przypadku gorączki neutropenicznej i (lub) leukopenii profilaktycznie należy podawać antybiotyki i (lub) leki przeciwgrzybicze.
- Jeśli to konieczne, cyklofosfamid należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego oraz u pacjentów z ciężką immunosupresją.
- Leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane lub należy je przerwać lub zmniejszyć dawkę u pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężka infekcja.
- Teoretycznie im wyższa dawka, tym tym większy jest spadek liczby krwinek obwodowych i płytek krwi oraz czas potrzebny na regenerację.
- Najniższa liczba leukocytów i płytek krwi występuje zwykle od 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia.Szpik kostny regeneruje się stosunkowo szybko, a wartości krwi normalizują się po około 20 dniach.
- Dlatego zaleca się, aby podczas leczenia wszyscy pacjenci poddawali się dokładnej kontroli hematologicznej z regularnie wykonywaną morfologią krwi. o Przed każdym podaniem i w odpowiednich odstępach czasu, jeśli to konieczne codziennie, należy sprawdzać liczbę białych krwinek i płytek krwi oraz stężenie hemoglobiny. o Kontrole leukocytów należy przeprowadzać regularnie w trakcie leczenia, w odstępach 5-7 dni na początku leczenia oraz co 2 dni, jeśli liczba spada poniżej 3000/mm3 (patrz również paragraf „Dawka, sposób i czas podania” ).
- O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, produktu Endoxan Baxter nie należy podawać pacjentom z liczbą białych krwinek poniżej 2500/µl i (lub) liczbą płytek krwi poniżej 50 000/µl.
- Zaleca się również regularne monitorowanie osadu moczu pod kątem obecności erytrocytów.
Kardiotoksyczność, Stosowanie u pacjentów z chorobami serca
- Podczas leczenia cyklofosfamidem zgłaszano przypadki zapalenia mięśnia sercowego i mięśnia sercowego, którym może towarzyszyć znaczny wysięk osierdziowy i tamponada serca, które prowadziły do ciężkiej, czasami prowadzącej do zgonu, zastoinowej niewydolności serca.
- W badaniu histopatologicznym stwierdzono głównie krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego, hemopericardium wystąpiło jako efekt wtórny do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego.
- Ostrą kardiotoksyczność zaobserwowano przy pojedynczej dawce mniejszej niż 20 mg/kg cyklofosfamidu.
- Po ekspozycji na schematy leczenia, w tym cyklofosfamid, zgłaszano nadkomorowe zaburzenia rytmu (w tym migotanie i trzepotanie przedsionków), a także arytmie komorowe (w tym ciężkie wydłużenie odstępu QT związane z tachyarytmią komorową) u pacjentów z lub bez innych objawów kardiotoksyczności.
- Wykazano, że stosowanie dużych dawek cyklofosfamidu u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów po wcześniejszej radioterapii okolicy serca i (lub) jednoczesnego leczenia antracyklinami i pentostatyną lub innymi środkami kardiotoksycznymi (patrz punkt 4.5). może nasilać kardiotoksyczne działanie Endoxan Baxter. W tym kontekście konieczna będzie regularna kontrola elektrolitów i zwrócenie szczególnej uwagi na pacjentów z „historią chorób serca”.
Toksyczność płucna
- Równocześnie lub po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano zapalenie płuc i zwłóknienie płuc. Zgłaszano również choroby zarostowe żył płucnych i inne formy toksyczności płucnej. Zgłaszano toksyczność płucną prowadzącą do niewydolności oddechowej.
- Chociaż częstość występowania toksyczności płucnej związanej z cyklofosfamidem jest niewielka, rokowanie dla dotkniętych nią pacjentów jest złe.
- Wydaje się, że późne wystąpienie zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia cyklofosfamidem) wiąże się ze szczególnie wysoką śmiertelnością. Zapalenie płuc może również pojawić się wiele lat po leczeniu cyklofosfamidem.
- Po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu zgłaszano ostrą toksyczność płucną.
Guzy wtórne
- Podobnie jak w przypadku leczenia cytostatycznego w ogóle, leczenie cyklofosfamidem niesie również ryzyko wtórnych nowotworów i związanych z nimi prekursorów jako późnych konsekwencji.
- Zwiększa ryzyko rozwoju raka dróg moczowych oraz zmian mielodysplastycznych, które częściowo prowadzą do ostrej białaczki. Inne nowotwory zgłaszane po zastosowaniu leczenia cyklofosfamidem lub cyklofosfamidem obejmują chłoniaka, raka tarczycy i mięsaki.
- W niektórych przypadkach nowotwór wtórny rozwinął się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Nowotwory zgłaszano również po ekspozycji w okresie życia płodowego.
- Ryzyko raka pęcherza można znacznie zmniejszyć, zapobiegając krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego.
Patologia żylno-okluzyjna wątroby
- U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę zarostową wątroby (VOLD).
- Leczenie cytoredukcyjne w ramach przygotowań do przeszczepu szpiku kostnego, które składa się z cyklofosfamidu w połączeniu z integralnym napromienianiem, busulfanem lub innymi środkami, zostało zidentyfikowane jako główny czynnik ryzyka rozwoju VOLD (patrz punkt 4.5). Po leczeniu cytoredukcyjnym zespół kliniczny rozwija się klinicznie 1 do 2 tygodni po przeszczepie i charakteryzuje się szybkim przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem oraz hiperbilirubinemią/żółtaczką.
- Jednak u pacjentów długotrwale leczonych małymi dawkami immunosupresyjnymi cyklofosfamidu obserwowano stopniowy rozwój VOLD.
- Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono zgon związany z VOLD związanym z cyklofosfamidem.
- Czynniki ryzyka, które predysponują pacjenta do rozwoju VOLD z zastosowaniem wysokodawkowych terapii cytoredukcyjnych, obejmują: o istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby o radioterapię brzucha i niską ocenę sprawności.
Genotoksyczność
- Endoxan Baxter jest genotoksyczny i mutagenny zarówno w męskich, jak i żeńskich komórkach somatycznych i rozrodczych. Dlatego kobiety powinny unikać zajścia w ciążę, a mężczyźni powinni unikać poczęcia dzieci podczas przyjmowania leku Endoxan Baxter.
- Mężczyźni powinni unikać poczęcia dzieci przez okres do 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia.
- Badania na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów podczas rozwoju pęcherzyka może skutkować mniejszą liczbą implantacji i ciąż bez ryzyka oraz większym ryzykiem wad rozwojowych.Zjawisko to należy wziąć pod uwagę w przypadku zapłodnienia lub ciąży. dobrowolne po zaprzestaniu stosowania cyklofosfamidu leczenie Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może być dłuższy niż 12 miesięcy.
- Aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety będą musieli w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Patrz także rozdział 4.6.
Wpływ na płodność
- Cyklofosfamid zaburza oogenezę i spermatogenezę.Może powodować niepłodność u obu płci.
- Wydaje się, że rozwój niepłodności zależy od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii oraz stanu funkcji gonad w czasie leczenia.
- U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.
Pacjentki
- U znacznego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem rozwija się przejściowy lub trwały brak miesiączki, związany ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenów i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin.
- W szczególności u bardziej dojrzałych kobiet brak miesiączki może być trwały.
- Rzadko miesiączkowe zgłaszano również w związku z leczeniem cyklofosfamidem.
- Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie przedpokwitaniowym na ogół normalnie rozwijają drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne cykle.
- Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie przedpokwitaniowym później poczęły dzieci.
- Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, które zachowały czynność jajników po zaprzestaniu leczenia, są bardziej narażone na wystąpienie przedwczesnej menopauzy (przerwanie cyklu przed 40 rokiem życia).
Pacjenci płci męskiej
- U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może rozwinąć się oligospermia lub azoospermia, które zwykle są związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale normalnym wydzielaniem testosteronu.
- Potencja seksualna i libido na ogół nie są upośledzone u tych pacjentów.
- Chłopcy leczeni przedpokwitaniowym cyklofosfamidem mogą normalnie rozwijać drugorzędne cechy płciowe, ale mogą mieć oligospermię lub azoospermię.
- Zanik jąder może występować w różnym stopniu.
- U niektórych pacjentów azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest odwracalna, chociaż odwracalność może nie wystąpić przez kilka lat po przerwaniu leczenia.
- Mężczyźni tymczasowo sterylizowani przez cyklofosfamid później poczęli dzieci.
- Ponieważ leczenie produktem Endoxan Baxter może zwiększać ryzyko trwałej niepłodności u mężczyzn, przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować mężczyzn o przechowywaniu nasienia.
Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość krzyżowa z innymi środkami alkilującymi
- W związku z cyklofosfamidem zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym prowadzące do zgonu.
- Zgłaszano możliwą nadwrażliwość krzyżową z innymi środkami alkilującymi.
Zmiana procesu gojenia ran
- Cyklofosfamid może zakłócać normalny proces gojenia się ran.
ŚRODKI OSTROŻNOŚCI
Łysienie
- Zgłaszano łysienie, które może występować częściej przy zwiększaniu dawki.
- Łysienie może przejść w łysienie.
- Włosy powinny odrosnąć po leczeniu lekiem lub nawet w trakcie leczenia, chociaż mogą różnić się strukturą i kolorem.
Nudności i wymioty
- Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty.
- Należy wziąć pod uwagę aktualne wytyczne. w sprawie stosowania środków przeciwwymiotnych w zapobieganiu i łagodzeniu nudności i wymiotów.
- Alkohol może nasilać wymioty i nudności wywoływane przez cyklofosfamid, dlatego należy unikać spożywania alkoholu u pacjentów leczonych cyklofosfamidem.
Zapalenie jamy ustnej
- Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie jamy ustnej (zapalenie błony śluzowej jamy ustnej)
- Należy wziąć pod uwagę aktualne wytyczne dotyczące zapobiegania i leczenia zapalenia jamy ustnej.
- Zwróć szczególną uwagę na higienę jamy ustnej, aby zmniejszyć częstość występowania zapalenia jamy ustnej
Podawanie pozażylne
- Ponieważ działanie cytostatyczne preparatu Endoxan Baxter następuje po jego aktywacji, która ma miejsce głównie w wątrobie, ryzyko uszkodzenia tkanki w przypadku przypadkowego podania pozażylnego jest minimalne.
Notatka:
W przypadku przypadkowego podania drogą iniekcji pozażylnej należy natychmiast przerwać infuzję, zaaspirować płyn przeniesiony z założoną kaniulą i podjąć inne odpowiednie działania, np. obszar przepłukać roztworem soli fizjologicznej i unieruchomić kończynę. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek U pacjentów z niewydolnością nerek, szczególnie ciężką, zmniejszona eliminacja nerkowa może powodować zwiększenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to skutkować zwiększoną toksycznością i należy to wziąć pod uwagę przy ustalaniu dawki dla tego typu pacjenta. Patrz także rozdział 4.2.
Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby
Ciężka niewydolność wątroby może być związana ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to zmienić skuteczność terapii cyklofosfamidem i powinno być brane pod uwagę przy określaniu dawki i interpretacji odpowiedzi na wybraną dawkę. Nadużywanie alkoholu może zwiększać ryzyko rozwoju dysfunkcji wątroby.
Stosowanie u pacjentów po adrenalektomii
Pacjenci z niedoczynnością kory nadnerczy mogą wymagać zwiększonej dawki zastępczej kortykoidu w przypadku narażenia na stres wynikający z toksyczności cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.
Badania diagnostyczne
Poziom cukru we krwi musi być regularnie sprawdzany u pacjentów z cukrzycą, aby móc szybko dostosować terapię przeciwcukrzycową (patrz również paragraf „Interakcje”)
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Endoxan Baxter
Poinformuj lekarza lub farmaceutę, jeśli ostatnio przyjmowałeś jakiekolwiek inne leki, nawet te bez recepty.
Jednoczesne lub kolejne planowane podawanie innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilenie skutków toksycznych (poprzez interakcje farmakodynamiczne lub farmakokinetyczne), wymaga starannego indywidualnego rozważenia oczekiwanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie skojarzenia powinni być uważnie monitorowani pod kątem objawów toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami zmniejszającymi jego aktywację powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego zmniejszenia skuteczności terapeutycznej i konieczności dostosowania dawki.
Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów
Działanie hipoglikemizujące sulfonylomoczników oraz działanie mielosupresyjne można nasilać przy jednoczesnym podawaniu allopurynolu lub hydrochlorotiazydu.
Zmniejszona aktywacja cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem. Substancje opóźniające aktywację cyklofosfamidu obejmują:
- Otwarta rozmowa
- Bupropion
- Busulfan: Podanie dużej dawki produktu Endoxan Baxter w ciągu 24 godzin od podania dużej dawki busulfanu może spowodować zmniejszenie klirensu i „wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji” cyklofosfamidu.
- Ciprofloksacyna: Podawanie antybiotyków na bazie fluorochinolonów (takich jak cyprofloksacyna) przed rozpoczęciem leczenia produktem Endoxan Baxter (szczególnie w przypadku kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego) może zmniejszać skuteczność produktu Endoxan Baxter, a tym samym powodować pogorszenie pierwotna patologia.
- Chloramfenikol: Jednoczesne podawanie chloramfenikolu prowadzi do przedłużonego zmniejszania o połowę cyklofosfamidu i opóźnienia metabolizmu.
- Flukonazol, Itrakonazol: Wiadomo, że azolowe leki przeciwgrzybicze (flukonazol, itrakonazol) hamują aktywność cyklofosfamidu w metabolizmie cytochromu P 450. U pacjentów leczonych itrakonazolem obserwowano zwiększoną ekspozycję na toksyczne metabolity produktu Endoxan Baxter.
- Prasugrel
- Sulfonamidy
- Tiotepa: Silne hamowanie bioaktywacji cyklofosfamidu przez tiotepę obserwowano w schematach chemioterapii dużymi dawkami po podaniu jednej godziny przed podaniem produktu Endoxan Baxter. Czynnikami krytycznymi może być kolejność i czas podawania tych dwóch środków.
Wzrost stężenia metabolitów cytotoksycznych może wystąpić w przypadku:
- Allopurinol
- Hydrat chloralu
- Cymetydyna
- Disulfiram
- Aldehyd glicerynowy
- Induktory ludzkich wątrobowych i zewnątrzwątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. enzymy cytochromu P450): Należy wziąć pod uwagę potencjalną indukcję wątrobowych i zewnątrzwątrobowych enzymów mikrosomalnych w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego leczenia substancjami, o których wiadomo, że indukują zwiększoną aktywność takich enzymów, jak ryfampicyna , fenobarbital, karbamazepina, benzodiazepiny, fentoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy.
- Inhibitory proteazy: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może zwiększać stężenie metabolitów cytotoksycznych.U pacjentów, którym podawano cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stwierdzono, że stosowanie inhibitorów proteazy jest związane z większą częstością występowania zakażeń i neutropenii niż w przypadku zastosowanie leczenia opartego na NNRTI.
- Ondansetron: Wykryto interakcje farmakokinetyczne między ondansetronem a produktem Endoxan Baxter (w dużych dawkach) skutkujące zmniejszeniem AUC (powierzchnia pod krzywą) dla cyklofosfamidu.
Ponieważ grejpfrut zawiera związek zdolny do hamowania aktywacji cyklofosfamidu, a co za tym idzie jego skuteczności, pacjent nie powinien spożywać grejpfruta ani soku grejpfrutowego.
Interakcje farmakodynamiczne i interakcje z nieznanymi mechanizmami wpływającymi na stosowanie cyklofosfamidu
Połączenie lub późniejsze zastosowanie cyklofosfamidu i innych środków o podobnej toksyczności może powodować łączne (poważne) skutki toksyczne.
Zwiększenie hematotoksyczności i/lub immunosupresji może wynikać z połączenia działania cyklofosfamidu i np.:
- Inhibitory ACE: Inhibitory ACE mogą powodować leukopenię.
- Natalizumab
- Paklitaksel: Zgłaszano zwiększoną hematotoksyczność po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu.
- Diuretyki na bazie tiazydu lub zydowudyny
Zwiększona kardiotoksyczność może wynikać z połączenia działania cyklofosfamidu i np.:
- Antracykliny
- Pentostatyna
- Cytarabina - Podawanie dużych dawek Endoxan Baxter i cytarabiny tego samego dnia, a więc w bardzo ograniczonym przedziale czasowym, może skutkować wzmocnieniem działania kardiotoksycznego, biorąc pod uwagę, że każda substancja sama w sobie jest kardiotoksyczna.
- Radioterapia na okolice serca.
- Trastuzumab
Wzrost toksyczności płucnej może wynikać z połączenia działania cyklofosfamidu i np.:
- Amiodaron
- G-CSF lub GM-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów-makrofagów i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów): doniesienia sugerują zwiększone ryzyko toksyczności płucnej (zapalenie płuc, zwłóknienie pęcherzyków płucnych) u pacjentów otrzymujących chemioterapię z lekami cytotoksycznymi obejmującymi Endoxan Baxter i G-CSF lub GM -CSF.
Wzrost nefrotoksyczności może wynikać z połączenia działania cyklofosfamidu i np.:
- Amfoterycyna B
- Indometacyna: Jednoczesne podawanie indometacyny należy prowadzić z najwyższą ostrożnością, ponieważ ostre zatrucie wodne wykryto w jednym przypadku.
Wzrost innych toksyczności:
- Azatiopryna: zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwicy wątroby) Busulfan: zwiększona częstość występowania patologii zarostowych żył i zapalenia błon śluzowych.
- Inhibitory proteazy: zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej
Inne interakcje:
- Alkohol: U zwierząt z rakiem zaobserwowano zmniejszoną aktywność przeciwnowotworową, gdy etanol (alkohol) był przyjmowany jednocześnie z małymi doustnymi dawkami cyklofosfamidu. U niektórych pacjentów alkohol może nasilać wymioty i nudności wywoływane przez cyklofosfamid.
- Etanercept: U pacjentów z ziarniniakowatością Wegenera dodanie etanerceptu do standardowego leczenia cyklofosfamidem wiązało się z większą częstością występowania nieskórnych guzów litych.
- Metronidazol: Ostrą encefalopatię obserwowano u pacjenta leczonego cyklofosfamidem i metronidazolem. Związek przyczynowy jest niejasny.W badaniu na zwierzętach połączenie cyklofosfamidu i metronidazolu wiązało się ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu.
- Tamoksyfen: Jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.
Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych produktów leczniczych
- Bupropion: Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu.
- Kumaryny: U pacjentów leczonych warfaryną i cyklofosfamidem zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie działania warfaryny.
- Cyklosporyny: U pacjentów leczonych kombinacją produktu Endoxan Baxter i cyklosporyny stwierdzono niższe stężenie cyklosporyny w surowicy niż u pacjentów, którym podawano samą cyklosporynę. Interakcja może spowodować zwiększoną częstość występowania reakcji odrzucenia.
- Depolaryzujące środki zwiotczające mięśnie: Jeśli depolaryzujące środki zwiotczające mięśnie (np. halogenki sukcynylocholiny) są stosowane jednocześnie, może wystąpić „przedłużający się bezdech spowodowany” znacznym i uporczywym hamowaniem aktywności cholinesterazy. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni od „znieczulenia ogólnego”, należy poinformować lekarza anestezjologa."
- Digoksyna, β-acetylodigoksyna: Donoszono, że leczenie cytostatykami zaburza jelitowe wchłanianie tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny.
- Szczepionki: Ponieważ cyklofosfamid ma działanie immunosupresyjne, pacjent może wykazywać zmniejszoną odpowiedź na towarzyszące szczepienia; szczepienie aktywnymi szczepionkami może być związane z infekcją wywołaną szczepionką.
- Werapamil: donoszono, że leczenie cytostatyczne zaburza wchłanianie jelitowe werapamilu podawanego doustnie
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Płodność, ciąża i karmienie piersią
Poproś lekarza lub farmaceutę o poradę przed zażyciem jakiegokolwiek leku
- Należy rozważyć możliwość przejścia produktu Endoxan Baxter przez łożysko matki. Leczenie cyklofosfamidem może powodować nieprawidłowości genotypu u mężczyzn i kobiet.
- Jeżeli istnieje jakiekolwiek ryzyko dla życia pacjentki w pierwszym trymestrze ciąży, w celu przerwania ciąży bezwzględnie konieczna jest konsultacja z lekarzem.
- Wady rozwojowe zgłaszano u niemowląt urodzonych przez matki leczone cyklofosfamidem w pierwszym trymestrze ciąży. Jednak odnotowano również dzieci bez wad rozwojowych urodzonych przez kobiety narażone w pierwszym trymestrze ciąży.
- Po pierwszym trymestrze ciąży, jeśli nie można opóźnić leczenia, a pacjentka chce kontynuować ciążę, można zastosować chemioterapię po poinformowaniu pacjentki o niewielkim, ale możliwym ryzyku działania teratogennego.
- Narażenie in utero na cyklofosfamid może spowodować przerwanie ciąży, opóźnienie wzrostu płodu i skutki toksyczne dla płodu u noworodka, w tym leukopenię, niedokrwistość, pancytopenię, ciężką hipoplazję szpiku kostnego i zapalenie żołądka i jelit.
- Podczas leczenia produktem Endoxan Baxter i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia kobiety powinny unikać zajścia w ciążę, a mężczyźni powinni unikać poczęcia dzieci.
- Wyniki badań na zwierzętach sugerują, że zwiększone ryzyko przerwania ciąży i wad rozwojowych może utrzymywać się po odstawieniu cyklofosfamidu, o ile istnieją komórki jajowe/mieszki włosowe, które zostały wystawione na działanie cyklofosfamidu na dowolnym etapie dojrzewania.
- Jeśli cyklofosfamid jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego leku lub po zaprzestaniu leczenia, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.
- Ponieważ cyklofosfamid przenika do mleka matki, matki nie będą musiały karmić piersią podczas terapii. U niemowląt karmionych piersią kobiet otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano neutropenię, małopłytkowość, niski poziom hemoglobiny i biegunkę.
- Mężczyźni, którzy będą leczeni preparatem Endoxan Baxter, będą musieli zostać poinformowani o przechowywaniu nasienia przed leczeniem.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych wynikających z podania cyklofosfamidu, takich jak nudności, wymioty, zawroty głowy, niewyraźne widzenie i zaburzenia widzenia, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, lekarz będzie musiał indywidualnie zdecydować, czy pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn
Ważne informacje o niektórych substancjach pomocniczych
Tabletki zawierają laktozę i sacharozę, dlatego w przypadku stwierdzenia nietolerancji cukrów należy skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Dawkowanie i sposób użycia Jak stosować Endoxan Baxter: Dawkowanie
- Endoxan Baxter powinien być podawany wyłącznie przez personel medyczny doświadczony w onkologii.
- Leczenie zazwyczaj rozpoczyna się od wstrzyknięć dożylnych. Jeśli to drugie nie jest możliwe, Endoxan Baxter można wstrzykiwać domięśniowo. W szczególnych przypadkach możliwe jest podanie doopłucnowe, dootrzewnowe lub in situ.W przypadku długotrwałego leczenia lub terapii dawką podtrzymującą, po ustąpieniu objawów zaleca się podawanie doustne.
- Aktywacja cyklofosfamidu wymaga metabolizmu wątrobowego, dlatego najlepiej podawać go doustnie lub dożylnie.
Stosowanie pozajelitowe
- Produkty lecznicze przeznaczone do stosowania pozajelitowego należy przed podaniem skontrolować wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany zabarwienia roztworu, o ile pozwala na to roztwór i pojemnik.
- Najlepiej podawać dożylnie w postaci wlewu.
- Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, które wydają się być związane z szybkością podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, przekrwienie błony śluzowej nosa, zapalenie skóry głowy), produkt leczniczy należy wstrzykiwać lub podawać bardzo powoli. Ponadto czas trwania infuzji powinien być adekwatny do objętości i rodzaju podawanego roztworu transportowego.
- W przypadku bezpośredniego wstrzyknięcia roztwór Endoxan Baxter należy rozpuścić w soli fizjologicznej (0,9% chlorek sodu). Aby przygotować roztwór do wstrzykiwań, postępuj zgodnie z instrukcjami podanymi w punkcie 6.6
- Przed podaniem pozajelitowym produkt leczniczy należy całkowicie rozpuścić.
Dawkowanie należy dostosować do potrzeb każdego pacjenta z osobna, biorąc pod uwagę reakcje ogólne i obraz krwi. O ile nie zalecono inaczej, zalecane są następujące dawki:
a) leczenie ciągłe: 3-6 mg/kg masy ciała (co odpowiada 120 – 240 mg/m2 powierzchni ciała) i.v.;
b) terapia w odstępach 2-5 dni: 10-15 mg/kg masy ciała (co odpowiada 400 – 600 mg/m2 powierzchni ciała) i.v. ;
c) 10-20 dniowa terapia interwałowa: 20 do 40 mg/kg masy ciała (co odpowiada 800 – 1600 mg/m2 powierzchni ciała) i.v.
Czas trwania terapii i odstępy między jednym a drugim podaniem będą zależeć od wskazań, od leków onkologicznych, które mogą być związane z cyklofosfamidem, od ogólnego stanu pacjenta, od parametrów laboratoryjnych, w szczególności od morfologii krwi.
W leczeniu podtrzymującym podaje się 50-200 mg dziennie (1-4 tabletki powlekane), w razie potrzeby można podawać wyższe dawki.
W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego wpływu na układ moczowy w trakcie lub bezpośrednio po spożyciu należy połknąć lub podać odpowiednią ilość płynów stymulujących diurezę.W związku z tym produkt leczniczy najlepiej przyjmować rano.Ważne jest zapewnienie pacjentowi wodą Opróżnianie pęcherza w regularnych odstępach czasu.
Wskazane powyżej dawkowanie dotyczy głównie terapii, w których substancję czynną cyklofosfamid stosuje się w monoterapii. Jeśli Endoxan Baxter jest łączony z innymi cytostatykami o podobnej toksyczności, może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów.
Oczekuje się, że stosowanie środków stymulujących hematopoezę (czynniki stymulujące tworzenie kolonii i środki stymulujące erytropoezę) zmniejszy ryzyko powikłań mielosupresyjnych i (lub) ułatwi zaplanowane dawkowanie.
Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki u pacjentów z mielosupresją
Zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek
- Ciężka niewydolność wątroby lub nerek wymaga zmniejszenia dawki.
- Ciężka niewydolność wątroby może być związana ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to zmienić skuteczność terapii cyklofosfamidem i powinno być brane pod uwagę przy określaniu dawki i interpretacji odpowiedzi na wybraną dawkę.
- U pacjentów z niewydolnością nerek, szczególnie ciężką, zmniejszona eliminacja nerkowa może skutkować zwiększeniem stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to skutkować zwiększoną toksycznością i należy to wziąć pod uwagę przy ustalaniu dawki dla tego typu pacjenta.
- Zaleca się zmniejszenie o 25% dla wartości bilirubiny w surowicy od 3,1 do 5 mg / 100 ml i zmniejszenie o 50% dla szybkości przesączania kłębuszkowego poniżej 10 ml / minutę.
- Cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializie, chociaż mogą występować różnice w klirensie w zależności od zastosowanej techniki dializy. U pacjentów wymagających dializy należy zachować znaczny odstęp między podaniem cyklofosfamidu a sesją dializy.
Starsi mieszkańcy
- U osób w podeszłym wieku monitorowanie toksyczności i konieczność dostosowania dawki powinny odzwierciedlać częstsze występowanie nieprawidłowości wątroby, nerek, serca lub innych narządów oraz współistnienie innych chorób lub leczenie innymi produktami leczniczymi.
Obsługiwanie
- Postępowanie z cyklofosfamidem i jego przygotowanie powinno zawsze odbywać się zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi bezpiecznego obchodzenia się z lekami cytotoksycznymi.
- Powłoka tabletek zapobiega bezpośredniemu kontaktowi ze składnikiem aktywnym osobom, które się z nimi obchodzą. Aby zapobiec przypadkowemu narażeniu osób trzecich na substancję czynną, tabletek nie należy dzielić ani kruszyć.
Przygotowanie roztworu do wstrzykiwań:
Endoxan Baxter do podawania dożylnego jest przygotowywany w szklanych butelkach typu III. Aby przygotować roztwór do wstrzykiwań, do suchego proszku należy dodać następującą ilość roztworu fizjologicznego (0,9% chlorku sodu):
Przed podaniem pozajelitowym substancja musi być całkowicie rozpuszczona
Substancja łatwo się rozpuszcza, jeśli butelki po dodaniu rozpuszczalnika (roztworu fizjologicznego) energicznie wstrząsać przez pół lub minutę.
Jeśli substancja nie rozpuści się natychmiast bez pozostawiania pozostałości, zaleca się pozostawienie roztworu na kilka minut, aż stanie się przejrzysty. Wstrzyknięcie rozpuszczalnika do butelki powoduje powstanie nadciśnienia, którego można uniknąć, wprowadzając drugą sterylną igłę do gumowego korka, tak aby powietrze uchodziło z butelki.
Cyklofosfamid odtworzony w wodzie ma działanie hipotoniczne i nie należy go wstrzykiwać bezpośrednio.
Po podaniu we wlewie cyklofosfamid można rozpuścić przez dodanie jałowej wody i podać w zalecanych roztworach dożylnych.
Produkt leczniczy jest zgodny z następującymi roztworami do infuzji: roztworem chlorku sodu, roztworem glukozy, roztworem chlorku sodu i glukozy, roztworem chlorku sodu i roztworem chlorku potasu, roztworem chlorku potasu i roztworem glukozy.
Roztwór należy wstrzyknąć jak najszybciej po przygotowaniu. Okres ważności roztworu: od 2 do 3 godzin.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Endoxan Baxter
- Poważne konsekwencje przedawkowania obejmują objawy toksyczności zależnej od dawki, takie jak mielosupresja, urotoksyczność, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba zarostowa żył wątrobowych i zapalenie jamy ustnej. Patrz punkt 4.4.
- Ponieważ swoiste antidotum na cyklofosfamid nie jest znane, zaleca się zachowanie dużej ostrożności przy każdym jego stosowaniu.
- Cyklofosfamid można dializować. Dlatego w przypadku przedawkowania lub przypadkowego zatrucia lub w celu samobójstwa wskazana jest szybka hemodializa. Klirens dializacyjny 78 ml/min obliczono na podstawie stężenia niezmetabolizowanego cyklofosfamidu w dializacie (normalny klirens nerkowy wynosi około 5-11 ml/min). Druga grupa robocza zgłosiła wartość 194 ml/min. Po 6 godzinach dializy w dializacie stwierdzono 72% podanej dawki cyklofosfamidu.
- Przedawkowanie może skutkować mielosupresją, głównie leukocytopenią, wśród innych reakcji. Nasilenie i czas trwania mielosupresji zależą od stopnia przedawkowania.Konieczne są częste badania morfologii krwi i monitorowanie stanu pacjenta.W przypadku neutropenii należy zapobiegać zakażeniu i leczyć antybiotykami. W przypadku wystąpienia małopłytkowości należy w razie potrzeby zapewnić wymianę trombocytów.
- Istotne jest, aby profilaktyka zapalenia pęcherza została podjęta za pomocą Uromitexanu (mesna), ponieważ może to pomóc w zapobieganiu lub ograniczaniu urotoksycznych skutków przedawkowania cyklofosfamidu.
W przypadku przypadkowego połknięcia/przyjmowania przedawkowania preparatu ENDOXAN BAXTER należy natychmiast powiadomić lekarza lub udać się do najbliższego szpitala.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Endoxan Baxter
Jak każdy lek, ENDOXAN BAXTER może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Działania niepożądane z badań klinicznych
Lista działań niepożądanych związanych z cyklofosfamidem oparta jest na danych po wprowadzeniu do obrotu (patrz poniżej).
Działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu
Częstość jest oparta na następującej skali: bardzo często (≥1 / 10); często (≥1 / 100-
* w tym ze skutkiem śmiertelnym
1 Następujące objawy były związane z mielosupresją i immunosupresją wywołaną przez cyklofosfamid: zwiększone ryzyko i nasilenie zapalenia płuc (w tym ze skutkiem śmiertelnym), inne zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze; reaktywacja utajonych zakażeń, w tym wirusowego zapalenia wątroby, gruźlicy, wirusa JC z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (w tym ze skutkiem śmiertelnym), Pneumocystis jiroveci, półpasiec, Strongyloides.
2 Ostra białaczka szpikowa, ostra białaczka promielocytowa
3 Chłoniak nieziarniczy
4 Mielosupresja objawia się niewydolnością szpiku kostnego
5 powikłanych krwawieniem
6 z mikroangiopatią zakrzepową
7 Inne patologie serca to: zastoinowa niewydolność serca, dysfunkcja lewej komory, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie serca. Wysięk osierdziowy może przekształcić się w tamponadę serca.
8 Inne patologie naczyniowe: uderzenia gorąca
9 Inne choroby nerek: zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS)
Przestrzeganie instrukcji zawartych w ulotce dołączonej do opakowania zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Jeśli którykolwiek z objawów niepożądanych nasili się lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy poinformować o tym lekarza lub farmaceutę.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Termin ważności: patrz data ważności wydrukowana na opakowaniu.
Termin ważności dotyczy produktu w nienaruszonym opakowaniu, prawidłowo przechowywanego. UWAGA: nie stosować leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.
Przechowywać lek w temperaturze nieprzekraczającej + 25 ° C.
Butelki nie mogą być przechowywane w temperaturze wyższej niż wskazana, ponieważ w tym przypadku może nastąpić degradacja składnika czynnego, rozpoznawana po żółtawym zabarwieniu zawartości butelki, która może przybrać wygląd stopionej substancji.
Twój lekarz lub pracownik służby zdrowia nie powinien używać butelek, których zawartość ma wygląd opisany powyżej.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa, co pomoże chronić środowisko.
TRZYMAĆ PRODUKT LECZNICZY W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI
KOMPOZYCJA
Endoxan Baxter 50 mg tabletki powlekane
Jedna tabletka powlekana zawiera:
Składnik aktywny: Monohydrat cyklofosfamidu 53,5 mg co odpowiada bezwodnemu cyklofosfamidu 50 mg;
Substancje pomocnicze: 85% glicerol, żelatyna, stearynian magnezu, talk, dwuzasadowy fosforan wapnia, laktoza, skrobia kukurydziana;
Inne składniki (powłoka): Ester glikolu etylenowego kwasu montanowego, Polisorbat 20, Karmeloza sodowa, Powidon, Krzemionka koloidalna, Makrogol 35000, Węglan wapnia, Talk, Sacharoza, Dwutlenek tytanu.
Endoxan Baxter 200 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Jedna szklana butelka typu III zawiera:
Składnik aktywny: monohydrat cyklofosfamidu 213,8 mg co odpowiada bezwodnemu cyklofosfamidu 200 mg;
Zaróbka: brak.
Endoxan Baxter 500 mg Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Jedna szklana butelka typu III zawiera:
Składnik aktywny: monohydrat cyklofosfamidu 534,5 mg co odpowiada bezwodnemu cyklofosfamidu 500 mg;
Zaróbka: brak.
Endoxan Baxter 1 g Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Jedna szklana butelka typu III zawiera:
Substancja czynna: Monohydrat cyklofosfamidu 1,069 g, co odpowiada 1 g bezwodnego cyklofosfamidu; Zaróbka: brak.
FORMA I ZAWARTOŚĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki powlekane i proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.
Endoxan Baxter 50 mg tabletki powlekane: 50 tabletek zamkniętych w 5 blistrach po 10 tabletek
Endoxan Baxter 200 mg Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: 10 fiolek szklanych typu III
Endoxan Baxter 500 mg Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: 1 szklana butelka typu III
Endoxan Baxter 1 g Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: 1 szklana butelka typu III
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
ENDOXAN BAXTER
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Endoxan Baxter 50 mg tabletki powlekane
Jedna tabletka powlekana zawiera:
Składnik aktywny: Monohydrat cyklofosfamidu 53,5 mg, co odpowiada bezwodnemu cyklofosfamidu 50 mg.
Substancje pomocnicze: laktoza, sacharoza
Endoxan Baxter 200 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Jedna szklana butelka typu III zawiera:
Składnik aktywny: monohydrat cyklofosfamidu 213,8 mg, co odpowiada 200 mg bezwodnego cyklofosfamidu.
Endoxan Baxter 500 mg Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Jedna szklana butelka typu III zawiera:
Składnik aktywny: Monohydrat cyklofosfamidu 534,5 mg, co odpowiada bezwodnemu cyklofosfamidu 500 mg.
Endoxan Baxter 1 g Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Jedna szklana butelka typu III zawiera:
Substancja czynna: Monohydrat cyklofosfamidu 1,069 g, co odpowiada 1 g bezwodnego cyklofosfamidu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.
Tabletka powlekana.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Leczenie cytostatyczne.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
• Endoxan Baxter powinien być podawany wyłącznie przez personel medyczny doświadczony w onkologii.
• Leczenie zwykle rozpoczyna się od wstrzyknięć dożylnych. Jeśli to drugie nie jest możliwe, Endoxan Baxter można wstrzykiwać domięśniowo. W szczególnych przypadkach możliwe jest podanie doopłucnowe, dootrzewnowe lub in situ.W przypadku długotrwałego leczenia lub terapii dawką podtrzymującą, po ustąpieniu objawów zaleca się podawanie doustne.
• Aktywacja cyklofosfamidu wymaga metabolizmu wątrobowego, dlatego najlepiej podawać go doustnie lub dożylnie.
Stosowanie pozajelitowe
• Produkty lecznicze przeznaczone do stosowania pozajelitowego należy przed podaniem skontrolować wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany zabarwienia roztworu, o ile pozwala na to roztwór i pojemnik.
• Podawanie dożylne najlepiej jest podawać we wlewie.
Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, które wydają się być związane z szybkością podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, przekrwienie błony śluzowej nosa, zapalenie skóry głowy), produkt leczniczy należy wstrzykiwać lub podawać bardzo powoli. Ponadto czas trwania infuzji powinien być adekwatny do objętości i rodzaju podawanego roztworu transportowego.
• W przypadku bezpośredniego wstrzyknięcia roztwór Endoxan Baxter należy rozpuścić w soli fizjologicznej (0,9% chlorek sodu). Aby przygotować roztwór do wstrzykiwań, postępuj zgodnie z instrukcjami podanymi w punkcie 6.6
• Przed podaniem pozajelitowym produkt leczniczy musi zostać całkowicie rozpuszczony.
Dawkowanie należy dostosować do potrzeb każdego pacjenta z osobna, biorąc pod uwagę reakcje ogólne i obraz krwi.
O ile nie zalecono inaczej, zalecane są następujące dawki.
W przypadku leczenia można rozważyć:
a) leczenie ciągłe: 3-6 mg/kg masy ciała (co odpowiada 120 – 240 mg/m2 powierzchni ciała) i.v.
b) terapia w odstępach 2-5 dni: 10-15 mg/kg masy ciała (co odpowiada 400 – 600 mg/m2 powierzchni ciała) i.v.
c) 10-20 dniowa terapia interwałowa: 20 do 40 mg/kg masy ciała (co odpowiada 800 – 1600 mg/m2 powierzchni ciała) i.v.
Czas trwania terapii i odstępy między jednym a drugim podaniem będą zależeć od wskazań, od leków onkologicznych, które mogą być związane z cyklofosfamidem, od ogólnego stanu pacjenta, od parametrów laboratoryjnych, w szczególności od morfologii krwi.
W leczeniu podtrzymującym podaje się 50-200 mg dziennie (1-4 tabletki powlekane), w razie potrzeby można podawać wyższe dawki.
W celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na drogi moczowe podczas lub bezpośrednio po podaniu należy połknąć lub podać odpowiednią ilość płynów stymulujących diurezę, dlatego najlepiej jest przyjmować lek rano. (patrz punkt 4.4). Ważne jest, aby pacjent regularnie opróżniał pęcherz. Wskazane powyżej dawkowanie dotyczy głównie terapii, w których substancję czynną cyklofosfamid stosuje się w monoterapii.
Jeśli Endoxan Baxter jest łączony z innymi cytostatykami o podobnej toksyczności, może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów.
Oczekuje się, że stosowanie środków stymulujących hematopoezę (czynniki stymulujące tworzenie kolonii i środki stymulujące erytropoezę) zmniejszy ryzyko powikłań mielosupresyjnych i (lub) ułatwi zaplanowane dawkowanie.
Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki u pacjentów z mielosupresją
Zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek
• Ciężka niewydolność wątroby lub nerek wymaga zmniejszenia dawki.
• Ciężka niewydolność wątroby może być związana ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to zmienić skuteczność terapii cyklofosfamidem i powinno być brane pod uwagę przy określaniu dawki i interpretacji odpowiedzi na wybraną dawkę.
• U pacjentów z niewydolnością nerek, szczególnie ciężką, zmniejszona eliminacja nerkowa może skutkować zwiększeniem stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to skutkować zwiększoną toksycznością i należy to wziąć pod uwagę przy ustalaniu dawki dla tego typu pacjenta.
• Zaleca się zmniejszenie o 25% dla wartości bilirubiny w surowicy od 3,1 do 5 mg / 100 ml oraz o 50% dla współczynnika przesączania kłębuszkowego poniżej 10 ml / minutę.
• Cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializie, chociaż mogą występować różnice w klirensie w zależności od zastosowanej techniki dializy. U pacjentów wymagających dializy należy zachować znaczny odstęp między podaniem cyklofosfamidu a sesją dializy.
Starsi mieszkańcy
U osób w podeszłym wieku monitorowanie toksyczności i konieczność dostosowania dawki powinny odzwierciedlać częstsze występowanie nieprawidłowości wątroby, nerek, serca lub innych narządów oraz współistnienie innych chorób lub leczenie innymi produktami leczniczymi.
04.3 Przeciwwskazania
Leku Endoxan Baxter nie należy podawać pacjentom z:
- nadwrażliwość na substancję czynną, jej metabolity lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
- ciężkie upośledzenie czynności szpiku kostnego (szczególnie u pacjentów, którzy przeszli wstępne leczenie środkami cytotoksycznymi i/lub radioterapią),
- zapalenie pęcherza moczowego (zapalenie pęcherza moczowego),
- utrudnienie przepływu moczu,
- trwające infekcje,
- podczas ciąży i laktacji (patrz 4.6).
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Czynniki ryzyka toksyczności cyklofosfamidu i ich konsekwencje opisane w tym i innych punktach mogą stanowić przeciwwskazanie, jeśli produkt leczniczy nie jest stosowany w leczeniu stanów zagrażających życiu. W takich sytuacjach konieczna jest indywidualna ocena oczekiwanego stosunku korzyści do ryzyka.
OSTRZEŻENIA
Toksyczność nerek i dróg moczowych
• Podczas leczenia cyklofosfamidem zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, pyelitis, zapalenie cewki moczowej i krwiomocz. Mogą również rozwinąć się owrzodzenie/martwica pęcherza, zwłóknienie/przykurcz i guzy wtórne.
• Urotoksyczność może wymagać przerwania leczenia.
• W przypadku zwłóknienia, krwawienia lub guzów wtórnych może być wymagana cystektomia.
• Zgłaszano przypadki urotoksyczności zakończone zgonem.
• Urotoksyczność może wystąpić zarówno w przypadku krótkotrwałego, jak i długotrwałego leczenia cyklofosfamidem. Po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego.
• Kolejna lub równoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększać ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego przez cyklofosfamid.
• Na ogół zapalenie pęcherza moczowego jest początkowo jałowe, ale może wystąpić wtórna kolonizacja drobnoustrojami.
• Przed rozpoczęciem leczenia należy wyeliminować lub skorygować ewentualne niedrożności dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego i infekcje.
• Odpowiednia terapia Uromitexanem (INN: mesna) lub silne nawodnienie mogą znacznie zmniejszyć częstotliwość i nasilenie toksyczności pęcherza.Upewnij się, że pacjenci opróżniają pęcherze w regularnych odstępach czasu.
• Jeśli podczas leczenia produktem Endoxan Baxter wystąpi zapalenie pęcherza moczowego związane z mikro- lub makrohematurią, należy przerwać leczenie produktem Endoxan Baxter do czasu normalizacji.
Zwykle dzieje się to kilka dni po odstawieniu leku, ale zapalenie pęcherza może również się utrzymywać.
• W przypadku ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego leczenie produktem Endoxan Baxter należy zasadniczo przerwać.
• Cyklofosfamid jest również związany z nefrotoksycznością, w tym martwicą kanalików nerkowych.
• W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano hiponatremię związaną ze zwiększeniem całkowitej ilości wody w organizmie, ostrym zatruciem wodnym i zespołem podobnym do SIADH (zespół niedostatecznego wydzielania hormonu antydiuretycznego). Zgłaszano również przypadki śmiertelne.
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek powinni być ściśle monitorowani podczas leczenia produktem Endoxan Baxter pod kątem obecności erytrocytów i innych objawów uro/nefrotoksyczności (patrz również „Zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek” punkt 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania”).
mielosupresja, immunosupresja, infekcje
Ogólnie rzecz biorąc, Endoxan Baxter, podobnie jak wszystkie inne cytostatyki, należy stosować z najwyższą ostrożnością u osób słabych lub w podeszłym wieku oraz u osób, które wcześniej przeszły radioterapię.
Osoby z osłabionym układem odpornościowym, takie jak cukrzyca, przewlekła choroba wątroby lub nerek, również powinny być ściśle monitorowane.
• Leczenie cyklofosfamidem może powodować mielosupresję i znaczne zahamowanie odpowiedzi immunologicznej.
• Oczekuje się ciężkiej mielosupresji, zwłaszcza u pacjentów, którzy przeszli wcześniej chemioterapię i (lub) radioterapię lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
• Mielosupresja wywołana cyklofosfamidem może powodować leukopenię, neutropenię, trombocytopenię (związaną z wyższym ryzykiem krwawienia) i anemię.
• Ciężka immunosupresja doprowadziła do ciężkich, czasem śmiertelnych infekcji. Zgłaszano również sepsę i wstrząs septyczny. Zgłaszane zakażenia cyklofosfamidem obejmują zarówno zapalenie płuc, jak i inne zakażenia pochodzenia bakteryjnego, grzybiczego, wirusowego, pierwotniakowego i pasożytniczego.
• Utajone infekcje mogą być reaktywowane. Donoszono o reaktywacji różnych infekcji pochodzenia bakteryjnego, grzybiczego, wirusowego, pierwotniakowego i pasożytniczego.
• Infekcje muszą być odpowiednio leczone.
• Według uznania lekarza prowadzącego w niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa.
• W przypadku gorączki neutropenicznej i (lub) leukopenii należy profilaktycznie podawać antybiotyki i (lub) leki przeciwgrzybicze.
• Jeśli to konieczne, cyklofosfamid należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego oraz u pacjentów z ciężką immunosupresją.
• Leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane lub należy je przerwać lub zmniejszyć dawkę u pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężka infekcja.
• Teoretycznie, im wyższa dawka, tym tym większy jest spadek liczby krwinek obwodowych i płytek krwi oraz czas potrzebny na regenerację.
• Najniższa liczba leukocytów i płytek krwi występuje zwykle od jednego do dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia.Szpik kostny regeneruje się stosunkowo szybko, a wartości krwi zwykle normalizują się po około 20 dniach.
• Dlatego zaleca się, aby w trakcie leczenia wszyscy pacjenci byli poddawani dokładnej kontroli hematologicznej z regularną kontrolą morfologii krwi.
- Liczbę białych krwinek i płytek krwi oraz stężenie hemoglobiny należy sprawdzać przed każdym podaniem oraz w odpowiednich odstępach czasu, w razie potrzeby codziennie.
- W trakcie leczenia należy regularnie przeprowadzać kontrolę leukocytów, w odstępach 5-7 dni na początku leczenia i co 2 dni, jeśli liczba spada poniżej 3000/mm3 (patrz również punkt 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania”).
• O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, produktu Endoxan Baxter nie należy podawać pacjentom z liczbą białych krwinek poniżej 2500/mcl i (lub) liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mcl.
• Zaleca się również regularne monitorowanie osadu moczu na obecność erytrocytów.
Kardiotoksyczność, Stosowanie u pacjentów z chorobami serca
• Podczas leczenia cyklofosfamidem zgłaszano przypadki zapalenia mięśnia sercowego i mięśnia sercowego, którym może towarzyszyć znaczny wysięk osierdziowy i tamponada serca, które prowadziły do ciężkiej, czasami prowadzącej do zgonu, zastoinowej niewydolności serca.
• Badanie histopatologiczne wykazało głównie krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego.Wtórnym skutkiem krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego było krwawienie do osierdzia.
• Ostrą kardiotoksyczność zaobserwowano po podaniu pojedynczej dawki mniejszej niż 20 mg/kg cyklofosfamidu.
• Po ekspozycji na schematy leczenia, w tym cyklofosfamid, zgłaszano nadkomorowe zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie i trzepotanie przedsionków), a także arytmie komorowe (w tym ciężkie wydłużenie odstępu QT związane z tachyarytmią komorową) u pacjentów z lub bez innych objawów kardiotoksyczności.
• Wykazano, że stosowanie dużych dawek cyklofosfamidu u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów po wcześniejszej radioterapii okolicy serca i/lub jednoczesnego leczenia antracyklinami i pentostatyną lub innymi środkami kardiotoksycznymi (patrz punkt 4.5) może nasilać kardiotoksyczne działanie Endoxan Baxter. W tym kontekście konieczna będzie regularna kontrola elektrolitów i zwrócenie szczególnej uwagi na pacjentów z „historią chorób serca”.
Toksyczność płucna
• Zgłaszano zapalenie płuc i zwłóknienie płuc w związku z lub po leczeniu cyklofosfamidem. Zgłaszano również choroby zarostowe żył płucnych i inne formy toksyczności płucnej. Zgłaszano toksyczność płucną prowadzącą do niewydolności oddechowej.
• Chociaż częstość występowania toksyczności płucnej związanej z cyklofosfamidem jest niewielka, rokowanie dla dotkniętych nią pacjentów jest złe.
• Wydaje się, że późne wystąpienie zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia cyklofosfamidem) wiąże się ze szczególnie wysoką śmiertelnością. Zapalenie płuc może również pojawić się wiele lat po leczeniu cyklofosfamidem.
• Zgłaszano ostrą toksyczność płucną po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu.
Guzy wtórne
• Podobnie jak w przypadku ogólnie terapii cytostatycznej, leczenie cyklofosfamidem niesie również ryzyko wtórnych nowotworów i ich prekursorów jako późnych konsekwencji.
• Zwiększa ryzyko rozwoju raka dróg moczowych oraz zmian mielodysplastycznych, które częściowo prowadzą do ostrej białaczki. Inne nowotwory zgłaszane po zastosowaniu leczenia cyklofosfamidem lub cyklofosfamidem obejmują chłoniaka, raka tarczycy i mięsaki.
• W niektórych przypadkach rak wtórny rozwinął się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Nowotwory zgłaszano również po ekspozycji w okresie życia płodowego.
• Ryzyko raka pęcherza moczowego można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego.
Patologia żylno-okluzyjna wątroby
• U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę zarostową wątroby (VOLD).
• Leczenie cytoredukcyjne przygotowujące do przeszczepienia szpiku kostnego, które składa się z cyklofosfamidu w połączeniu z integralnym napromienianiem, busulfanem lub innymi środkami, zostało zidentyfikowane jako główny czynnik ryzyka rozwoju VOLD (patrz punkt 4.5). Po leczeniu cytoredukcyjnym zespół kliniczny rozwija się klinicznie 1 do 2 tygodni po przeszczepie i charakteryzuje się szybkim przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem oraz hiperbilirubinemią/żółtaczką.
• Jednak u pacjentów długotrwale leczonych małymi dawkami immunosupresyjnymi cyklofosfamidu zgłaszano stopniowy rozwój VOLD.
• Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono zgon związany z VOLD związanym z cyklofosfamidem.
• Czynniki ryzyka predysponujące pacjenta do rozwoju VOLD przy zastosowaniu wysokodawkowych terapii cytoredukcyjnych obejmują:
- istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby
- radioterapia brzucha e
- niski wynik wydajności
Genotoksyczność
• Endoxan Baxter jest genotoksyczny i mutagenny zarówno w męskich, jak i żeńskich komórkach somatycznych i rozrodczych. Dlatego kobiety powinny unikać zajścia w ciążę, a mężczyźni powinni unikać poczęcia dzieci podczas przyjmowania leku Endoxan Baxter.
• Mężczyźni powinni unikać poczęcia dzieci przez okres do 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia.
• Badania na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów podczas rozwoju pęcherzyka może skutkować mniejszą liczbą implantacji i ciąż bez ryzyka oraz większym ryzykiem wad rozwojowych.Efekt ten należy wziąć pod uwagę w przypadku zapłodnienia lub dobrowolnej ciąży po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może być dłuższy niż 12 miesięcy.
• Aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji.
Patrz także rozdział 4.6.
Wpływ na płodność
• Cyklofosfamid zaburza oogenezę i spermatogenezę i może powodować niepłodność u obu płci.
• Wydaje się, że rozwój niepłodności zależy od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii oraz stanu funkcji gonad w czasie leczenia.
• U niektórych pacjentów jałowość wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.
Pacjentki
• U znacznego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem występuje przejściowy lub trwały brak miesiączki, związany ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenów i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin.
• Szczególnie w przypadku starszych kobiet brak miesiączki może być trwały.
• W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano również oligomenorrhea.
• Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie przedpokwitaniowym na ogół normalnie rozwijają drugorzędne cechy płciowe i mają regularne cykle.
• Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie przedpokwitaniowym później poczęły dzieci.
• Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, które zachowały czynność jajników po zaprzestaniu leczenia, są bardziej narażone na wystąpienie przedwczesnej menopauzy (przerwanie cyklu przed 40 rokiem życia).
Pacjenci płci męskiej
• U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może rozwinąć się oligospermia lub azoospermia, które zwykle są związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale normalnym wydzielaniem testosteronu.
• Potencja seksualna i libido u tych pacjentów na ogół nie są zaburzone.
• Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie przedpokwitaniowym mogą normalnie rozwijać drugorzędne cechy płciowe, ale mogą mieć oligospermię lub azoospermię.
• Zanik jąder może występować w różnym stopniu.
• Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest odwracalna u niektórych pacjentów, chociaż odwracalność może nie wystąpić przez kilka lat po przerwaniu leczenia.
• Mężczyźni tymczasowo bezpłodni przez cyklofosfamid następnie poczęli dzieci.
• Ponieważ leczenie preparatem Endoxan Baxter może zwiększać ryzyko trwałej niepłodności u mężczyzn, przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować mężczyzn o przechowywaniu nasienia.
Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość krzyżowa z innymi środkami alkilującymi
• W związku z cyklofosfamidem zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym prowadzące do zgonu.
• Zgłoszono możliwą nadwrażliwość krzyżową z innymi środkami alkilującymi.
Zmiana procesu gojenia ran
• Cyklofosfamid może zakłócać normalny proces gojenia się ran.
Łysienie
• Zgłaszano łysienie, które może występować częściej przy zwiększaniu dawki.
• Łysienie może przejść w łysienie.
• Włosy powinny odrosnąć po leczeniu lekiem lub nawet w trakcie leczenia, chociaż mogą różnić się strukturą i kolorem.
Nudności i wymioty
• Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty.
• Należy wziąć pod uwagę aktualne wytyczne dotyczące stosowania leków przeciwwymiotnych w zapobieganiu i łagodzeniu nudności i wymiotów.
• Alkohol może nasilać wymioty i nudności wywoływane przez cyklofosfamid, dlatego należy unikać spożywania alkoholu u pacjentów leczonych cyklofosfamidem.
Zapalenie jamy ustnej
• Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie jamy ustnej (zapalenie błony śluzowej jamy ustnej)
• Należy wziąć pod uwagę aktualne wytyczne dotyczące zapobiegania i leczenia zapalenia jamy ustnej.
• Zwróć szczególną uwagę na higienę jamy ustnej, aby zmniejszyć częstość występowania zapalenia jamy ustnej.
Badania diagnostyczne
U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować poziom cukru we krwi, aby móc szybko dostosować leczenie przeciwcukrzycowe (patrz również punkt 4.5). „Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy„ interakcji ”)
ŚRODKI OSTROŻNOŚCI
Podawanie pozażylne
• Ponieważ działanie cytostatyczne preparatu Endoxan Baxter następuje po jego aktywacji, która ma miejsce głównie w wątrobie, ryzyko uszkodzenia tkanki w przypadku przypadkowego podania pozażylnego jest minimalne.
Notatka:
W przypadku przypadkowego podania drogą iniekcji pozażylnej należy natychmiast przerwać infuzję, zaaspirować płyn przeniesiony z założoną kaniulą i podjąć inne odpowiednie działania, np. obszar przepłukać roztworem soli fizjologicznej i unieruchomić kończynę.
Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek
U pacjentów z niewydolnością nerek, szczególnie ciężką, zmniejszona eliminacja nerkowa może skutkować zwiększeniem stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to skutkować zwiększoną toksycznością i należy to wziąć pod uwagę przy ustalaniu dawki dla tego typu pacjenta. Patrz także rozdział 4.2.
Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby
Ciężka niewydolność wątroby może być związana ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to zmienić skuteczność terapii cyklofosfamidem i powinno być brane pod uwagę przy określaniu dawki i interpretacji odpowiedzi na wybraną dawkę. Nadużywanie alkoholu może zwiększać ryzyko rozwoju dysfunkcji wątroby.
Stosowanie u pacjentów po adrenalektomii
Pacjenci z niedoczynnością kory nadnerczy mogą wymagać zwiększonej dawki zastępczej kortykoidu w przypadku narażenia na stres wynikający z toksyczności cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.
Tabletki zawierają laktozę, dlatego nie są odpowiednie dla osób z niedoborem laktazy, galaktozemią lub zespołem złego wchłaniania glukozy/galaktozy; zawierają również sacharozę, więc nie są odpowiednie dla osób z dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy/galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Jednoczesne lub kolejne planowane podawanie innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilenie skutków toksycznych (poprzez interakcje farmakodynamiczne lub farmakokinetyczne), wymaga starannego indywidualnego rozważenia oczekiwanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie skojarzenia powinni być uważnie monitorowani pod kątem objawów toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami zmniejszającymi jego aktywację powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego zmniejszenia skuteczności terapeutycznej i konieczności dostosowania dawki.
Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów
• Hipoglikemiczne działanie pochodnych sulfonylomocznika oraz działanie mielosupresyjne mogą być nasilone, gdy jednocześnie podaje się allopurynol lub hydrochlorotiazyd.
• Zmniejszona aktywacja cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem. Substancje opóźniające aktywację cyklofosfamidu obejmują:
- Apripitant
- Bupropion
- Busulfan: Podawanie leku Endoxan Baxter w dużych dawkach w ciągu 24 godzin od leczenia dużymi dawkami busulfanu może spowodować zmniejszenie klirensu i „wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji” cyklofosfamidu.
- Ciprofloksacyna: Podawanie antybiotyków na bazie fluorochinolonów (takich jak cyprofloksacyna) przed rozpoczęciem leczenia produktem Endoxan Baxter (szczególnie w przypadku kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego) może zmniejszyć skuteczność produktu Endoxan Baxter. pogorszenie pierwotnej patologii.
- Chloramfenikol: Jednoczesne podawanie chloramfenikolu prowadzi do przedłużonego zmniejszania o połowę cyklofosfamidu i opóźnienia metabolizmu.
- Flukonazol, itrakonazol: wiadomo, że azolowe leki przeciwgrzybicze (flukonazol, itrakonazol) hamują aktywność cyklofosfamidu w metabolizmie cytochromu P450. U pacjentów leczonych itrakonazolem obserwowano zwiększoną ekspozycję na toksyczne metabolity produktu Endoxan Baxter.
- Prasugrel
- Sulfonamidy
- Tiotepa: Silne hamowanie bioaktywacji cyklofosfamidu przez tiotepę obserwowano w schematach chemioterapii dużymi dawkami po podaniu jednej godziny przed podaniem produktu Endoxan Baxter. Czynnikami mogącymi być kolejność i czas podawania tych dwóch środków. decydujące.
• Wzrost stężenia metabolitów cytotoksycznych może wystąpić w przypadku:
- allopurynol
- hydrat chloralu
- Cymetydyna
- Disulfiram
- Aldehyd glicerynowy
- Induktory wątrobowych i zewnątrzwątrobowych ludzkich enzymów mikrosomalnych (np. enzymy cytochromu P450): Należy wziąć pod uwagę potencjalną indukcję wątrobowych i zewnątrzwątrobowych enzymów mikrosomalnych w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego leczenia substancjami, o których wiadomo, że indukują zwiększenie aktywności takie enzymy jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, benzodiazepiny, fentoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy.
- Inhibitory proteazy: jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może zwiększać stężenie metabolitów cytotoksycznych Wykazano, że u pacjentów, którym podawano cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie inhibitorów proteazy było związane z częstszym występowaniem zakażeń i neutropenii niż przy zastosowaniu leczenia opartego na NNRTI.
- Ondansetron: Wykryto interakcje farmakokinetyczne między ondansetronem a produktem Endoxan Baxter (w dużych dawkach), powodujące zmniejszenie AUC (powierzchnia pod krzywą) dla cyklofosfamidu.
• Ponieważ grejpfrut zawiera związek, który może hamować aktywację cyklofosfamidu iw konsekwencji jego skuteczność, pacjent nie powinien spożywać grejpfruta ani soku grejpfrutowego.
Interakcje farmakodynamiczne i interakcje z nieznanymi mechanizmami wpływającymi na stosowanie cyklofosfamidu
Połączenie lub późniejsze zastosowanie cyklofosfamidu i innych środków o podobnej toksyczności może powodować łączne (poważne) skutki toksyczne.
• Zwiększona hematotoksyczność i/lub immunosupresja może wynikać z połączenia działania cyklofosfamidu i, na przykład:
- Inhibitory ACE: Inhibitory ACE mogą powodować leukopenię.
- Natalizumab
- Paklitaksel: Zgłaszano zwiększenie hematotoksyczności po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu.
- Diuretyki na bazie tiazydów
- Zydowudyna
• Zwiększona kardiotoksyczność może wynikać z połączenia działania cyklofosfamidu i na przykład:
- antracykliny
-Pentostatyny
- Cytarabina - Podawanie dużych dawek produktu Endoxan Baxter i cytarabiny tego samego dnia, a więc w bardzo ograniczonym przedziale czasowym, może skutkować wzmocnieniem działania kardiotoksycznego, biorąc pod uwagę, że każda substancja sama w sobie jest kardiotoksyczna.
- Radioterapia na okolice serca.
- Trastuzumab
• Wzrost toksyczności płucnej może wynikać z połączenia działania cyklofosfamidu i, na przykład:
- Amiodaron
- G-CSF lub GM-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów): doniesienia sugerują zwiększone ryzyko toksyczności płucnej (zapalenie płuc, zwłóknienie pęcherzyków płucnych) u pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną obejmującą Endoxan Baxter i GCSF
- GM-CSF.
• Wzrost nefrotoksyczności może wynikać z połączenia działania cyklofosfamidu i na przykład:
- Amfoterycyna B
- Indometacyna: Jednoczesne podawanie indometacyny należy prowadzić z najwyższą ostrożnością, ponieważ zgłaszano ostre zatrucie wodne.
• Wzrost innych toksyczności:
- Azatiopryna: zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwicy wątroby)
- Busulfan: Zgłaszano większą częstość występowania patologii zarostowych żył i zapalenia błon śluzowych.
- Inhibitory proteazy: zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej.
Inne interakcje:
• Alkohol: zmniejszoną aktywność przeciwnowotworową zaobserwowano u zwierząt z rakiem, gdy etanol (alkohol) był przyjmowany jednocześnie z małymi doustnymi dawkami cyklofosfamidu. U niektórych pacjentów alkohol może nasilać wymioty i nudności wywoływane przez cyklofosfamid.
• Etanercept: U pacjentów z ziarniniakowatością Wegenera dodanie etanerceptu do standardowego leczenia cyklofosfamidem wiązało się z większą częstością występowania nieskórnych guzów litych.
• Metronidazol: Ostrą encefalopatię obserwowano u pacjenta leczonego cyklofosfamidem i metronidazolem. Związek przyczynowy jest niejasny.W badaniu na zwierzętach połączenie cyklofosfamidu i metronidazolu wiązało się ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu.
• Tamoksyfen: Jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i chemioterapii może zwiększyć ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.
Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych produktów leczniczych
• Bupropion: Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu.
• Kumaryny: U pacjentów leczonych warfaryną i cyklofosfamidem zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie działania warfaryny.
• Cyklosporyny: U pacjentów leczonych kombinacją preparatu Endoxan Baxter i cyklosporyny stwierdzono niższe stężenie cyklosporyny w surowicy niż u pacjentów, którym podawano samą cyklosporynę. Interakcja może spowodować zwiększoną częstość występowania reakcji odrzucenia.
• Depolaryzujące środki zwiotczające mięśnie: Jeśli depolaryzujące środki zwiotczające mięśnie (np. halogenki sukcynylocholiny) są stosowane jednocześnie, może dojść do przedłużonego „bezdechu spowodowanego" znacznym i uporczywym zahamowaniem aktywności cholinesterazy. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni od „znieczulenia ogólnego, „należy poinformować lekarza anestezjologa.
• Digoksyna, β;-acetylodigoksyna: donoszono, że leczenie cytostatykami zaburza jelitowe wchłanianie digoksyny i β;-acetylodigoksyny w tabletkach.
• Szczepionki: Ponieważ cyklofosfamid ma działanie immunosupresyjne, pacjent może wykazywać zmniejszoną odpowiedź na towarzyszące szczepienia; szczepienie aktywnymi szczepionkami może być związane z infekcją wywołaną szczepionką.
• Werapamil: donoszono, że leczenie cytostatykami zaburza wchłanianie jelitowe werapamilu podawanego doustnie.
04.6 Ciąża i laktacja
• Należy rozważyć możliwość przenikania produktu Endoxan Baxter przez łożysko matki. Leczenie cyklofosfamidem może powodować nieprawidłowości genotypu po podaniu kobietom w ciąży.
• W przypadku zagrożenia życia pacjentki w pierwszym trymestrze ciąży bezwzględnie konieczna jest konsultacja z lekarzem w celu przerwania ciąży.
• Wady rozwojowe zgłaszano u niemowląt urodzonych przez matki leczone cyklofosfamidem w pierwszym trymestrze ciąży. Jednak odnotowano również dzieci bez wad rozwojowych urodzonych przez kobiety narażone w pierwszym trymestrze ciąży.
• Po pierwszym trymestrze ciąży, jeśli nie można opóźnić leczenia, a pacjentka chce kontynuować ciążę, można zastosować chemioterapię po poinformowaniu pacjentki o niewielkim, ale możliwym ryzyku działania teratogennego.
• Narażenie in utero na cyklofosfamid może spowodować przerwanie ciąży, opóźnienie wzrostu płodu i skutki toksyczne dla płodu u noworodka, w tym leukopenię, niedokrwistość, pancytopenię, ciężką hipoplazję szpiku kostnego i zapalenie jelit.
• Podczas leczenia produktem Endoxan Baxter i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia kobiety powinny unikać zajścia w ciążę, a mężczyźni powinni unikać poczęcia dzieci.
• Wyniki badań na zwierzętach sugerują, że zwiększone ryzyko przerwania ciąży i wad rozwojowych może utrzymywać się po odstawieniu cyklofosfamidu, o ile istnieją komórki jajowe/mieszki włosowe, które zostały wystawione na działanie cyklofosfamidu na którymkolwiek etapie dojrzewania. odniesienie do punktu 4.4, Genotoksyczność .
• Jeśli cyklofosfamid jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego leku lub po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4, Genotoksyczność), pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.
• Ponieważ cyklofosfamid przenika do mleka matki, matki nie będą musiały karmić piersią podczas terapii. U niemowląt karmionych piersią kobiet otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano neutropenię, małopłytkowość, niski poziom hemoglobiny i biegunkę.
• Mężczyźni, którzy będą leczeni preparatem Endoxan Baxter, powinni zostać poinformowani o przechowywaniu nasienia przed leczeniem.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych wynikających z podania cyklofosfamidu (np. nudności, wymioty, zawroty głowy, niewyraźne widzenie i zaburzenia widzenia), które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, lekarz będzie musiał podjąć indywidualną decyzję. zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane z badań klinicznych
Lista działań niepożądanych związanych z cyklofosfamidem oparta jest na danych po wprowadzeniu do obrotu (patrz poniżej).
Działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu
Częstość jest oparta na następującej skali: bardzo często (≥1 / 10); często (≥1 / 100-
* w tym ze skutkiem śmiertelnym
1 Następujące objawy były związane z mielosupresją i immunosupresją wywołaną przez cyklofosfamid: zwiększone ryzyko i nasilenie zapalenia płuc (w tym ze skutkiem śmiertelnym), inne zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze; reaktywacja utajonych infekcji, w tym wirusowego zapalenia wątroby, gruźlicy, wirusa JC z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (w tym ze skutkiem śmiertelnym), Pneumocystis jirovecipółpasiec, Strongyloidy.
2 Ostra białaczka szpikowa, ostra białaczka promielocytowa
3 Chłoniak nieziarniczy
4 Mielosupresja objawia się niewydolnością szpiku kostnego
5 powikłanych krwawieniem
6 z mikroangiopatią zakrzepową
7 Inne patologie serca to: zastoinowa niewydolność serca, dysfunkcja lewej komory, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie serca.
Wysięk osierdziowy może przekształcić się w tamponadę serca.
8 Inne patologie naczyniowe: uderzenia gorąca
9 Inne choroby nerek: zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS)
04.9 Przedawkowanie
• Poważne konsekwencje przedawkowania obejmują objawy toksyczności zależnej od dawki, takie jak mielosupresja, urotoksyczność, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba zarostowa żył wątrobowych i zapalenie jamy ustnej. Patrz punkt 4.4.
• Ponieważ specyficzne antidotum na cyklofosfamid nie jest znane, zaleca się zachowanie dużej ostrożności przy każdym jego stosowaniu.
• Cyklofosfamid można dializować. Dlatego szybka hemodializa jest wskazana w przypadku przedawkowania lub przypadkowego zatrucia lub samobójstwa. Klirens dializacyjny 78 ml/min obliczono na podstawie stężenia niezmetabolizowanego cyklofosfamidu w dializacie (normalny klirens nerkowy wynosi około 5-11 ml/min). Druga grupa robocza zgłosiła wartość 194 ml/min. Po 6 godzinach dializy w dializacie stwierdzono 72% podanej dawki cyklofosfamidu.
• Przedawkowanie może skutkować mielosupresją, głównie leukocytopenią, wśród innych reakcji. Nasilenie i czas trwania mielosupresji zależą od stopnia przedawkowania.Konieczne są częste badania morfologii krwi i monitorowanie stanu pacjenta.W przypadku neutropenii należy zapobiegać zakażeniu i leczyć antybiotykami. W przypadku wystąpienia małopłytkowości należy w razie potrzeby zapewnić wymianę trombocytów.
• Profilaktyka zapalenia pęcherza moczowego za pomocą Uromitexanu (mesna) może pomóc w zapobieganiu lub ograniczaniu urotoksycznych skutków przedawkowania cyklofosfamidu.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, analogi iperytu azotowego.
Kod ATC: L01AA01.
Cyklofosfamid jest cytostatem grupy oksazafosforynowej i jest chemicznie związany z N-metylo-bis(2-chloroetylo)aminą.
Cyklofosfamid jest inaktywowany in vitro i aktywowany in vivo przez enzymy mikrosomalne wątroby do 4-hydroksycyklofosfamidu, który jest w równowadze z własnym tautomerycznym aldofosfamidem.
Cytotoksyczne działanie cyklofosfamidu opiera się na interakcji między jego alkilującymi metabolitami a DNA. Ta alkilacja powoduje pękanie i sprzęganie nici DNA oraz tworzenie wiązań poprzecznych białek DNA.W cyklu komórkowym przejście przez fazę G2 jest opóźnione.Działanie cytotoksyczne nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, ale dla cyklu komórkowego .
Nie można wykluczyć oporności krzyżowej, zwłaszcza w przypadku strukturalnie podobnych cytostatyków, takich jak ifosfamid i inne środki alkilujące.
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Cyklofosfamid jest prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego.
U ludzi po pojedynczych wstrzyknięciach dożylnych znakowanego cyklofosfamidu w ciągu 24 godzin następuje wyraźne zmniejszenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu, chociaż wykrywalne stężenia mogą utrzymywać się w osoczu do 72 godzin. Cyklofosfamid jest nieaktywny in vitro i jest tylko bioaktywowany. w organizmie.
Średni okres półtrwania cyklofosfamidu w surowicy wynosi około 7 godzin u dorosłych i około 4 godzin u dzieci. Cyklofosfamid i jego metabolity są w dużej mierze wydalane przez nerki.
Stężenia we krwi po dawkach dożylnych i doustnych są biorównoważne.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność ostra
W porównaniu z innymi cytostatykami ostra toksyczność cyklofosfamidu jest stosunkowo niska. Zostało to wykazane poprzez eksperymenty na myszach, świnkach morskich, królikach i psach. Po pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym LD50 u szczurów wynosiła około 160 mg/kg, u myszy i świnek morskich 400 mg/kg, u królików 130 mg/kg i u psów 40 mg/kg.
Toksyczność przewlekła
Przewlekłe podawanie dawek toksycznych doprowadziło do uszkodzenia wątroby objawiającego się zwyrodnieniem tkanki tłuszczowej, a następnie martwicą. Błona śluzowa jelit nie została naruszona. Próg działania hepatotoksycznego wynosi 100 mg/kg u królików i 10 mg/kg u psów. W doświadczeniach na zwierzętach cyklofosfamid i jego aktywne metabolity wykazywały działanie mutagenne, rakotwórcze i teratogenne.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: brak.
Tabletki powlekane: glicerol 85%, żelatyna, stearynian magnezu, talk, fosforan disodowo-wapniowy, laktoza, skrobia kukurydziana, makrogol 35 000, węglan wapnia, krzemionka koloidalna, powidon, karmeloza sodowa, polisorbat 20, sacharoza, dwutlenek tytanu, ester glikolu etylenowego " kwas montanowy.
06.2 Niekompatybilność
Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność cyklofosfamidu.
06.3 Okres ważności
3 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Przechowywać lek w temperaturze nieprzekraczającej + 25 ° C.
Roztwór należy wstrzyknąć jak najszybciej po przygotowaniu.
Okres ważności roztworu: od 2 do 3 godzin.
Butelki nie mogą być przechowywane w temperaturze wyższej niż wskazana, ponieważ w tym przypadku może nastąpić degradacja składnika czynnego, rozpoznawana po żółtawym zabarwieniu zawartości butelki, która może przybrać wygląd stopionej substancji.
Nie używać butelek, których zawartość ma wygląd opisany powyżej.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Białe butelki ze szkła typu III z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym kapslem.
Blistry PVC / PVCD / aluminium.
Opakowanie:
„200 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań” 10 fiolek ze szkła typu III 200 mg;
„500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań” 1 butelka szklana typu III 500 mg;
„1 g proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań” 1 szklana butelka typu III 1 g;
„Tabletki powlekane 50 mg” 5 blistrów po 10 tabletek powlekanych 50 mg.
Nie wszystkie opakowania mogą być sprzedawane.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Postępowanie z cyklofosfamidem i jego przygotowanie powinno zawsze odbywać się zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi bezpiecznego obchodzenia się z lekami cytotoksycznymi.
Powłoka tabletek zapobiega bezpośredniemu kontaktowi ze składnikiem aktywnym osobom, które się z nimi obchodzą. Aby zapobiec przypadkowemu narażeniu osób trzecich na substancję czynną, tabletek nie należy dzielić ani kruszyć.
Przygotowanie roztworu do wstrzykiwań:
Endoxan Baxter do podawania dożylnego jest przygotowywany w szklanych butelkach typu III.
Aby przygotować roztwór do wstrzykiwań, do suchego proszku należy dodać następującą ilość roztworu fizjologicznego (0,9% chlorku sodu):
Przed podaniem pozajelitowym substancja musi być całkowicie rozpuszczona. Substancja łatwo się rozpuszcza, jeśli butelki po dodaniu rozpuszczalnika (roztworu fizjologicznego) energicznie wstrząsać przez pół lub minutę.
Jeśli substancja nie rozpuści się natychmiast bez pozostawiania pozostałości, zaleca się pozostawienie roztworu na kilka minut, aż stanie się przejrzysty. Wstrzyknięcie rozpuszczalnika do butelki powoduje powstanie nadciśnienia, którego można uniknąć, wprowadzając drugą sterylną igłę do gumowego korka, tak aby powietrze uchodziło z butelki.
Cyklofosfamid odtworzony w wodzie ma działanie hipotoniczne i nie należy go wstrzykiwać bezpośrednio.
Po podaniu we wlewie cyklofosfamid można rozpuścić przez dodanie jałowej wody i podać w zalecanych roztworach dożylnych.
Produkt leczniczy jest zgodny z następującymi roztworami do infuzji: roztworem chlorku sodu, roztworem glukozy, roztworem chlorku sodu i glukozy, roztworem chlorku sodu i roztworem chlorku potasu, roztworem chlorku potasu i roztworem glukozy.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Baxter Polska Sp. - Piazzale dell „Industria, 20 - 00144 Rzym
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Endoksan Baxter
50 mg tabletki powlekane: AIC 015628011
200 mg Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 10 butelek szklanych typu III 200 mg: AIC 015628062
500 mg Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 butelka szklana typu III 500 mg: AIC 015628074
1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 szklana butelka typu III 1 g: AIC 015628086
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Pierwszy AIC: wrzesień 1959.
Ostatnie odnowienie AIC: październik 2012 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
Ustalenie AIFA z października 2012 r.
-cos-cause-sintomi-e-cura.jpg)
