Składniki aktywne: Bortezomib
VELCADE 3,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.
Wskazania Dlaczego stosuje się Velcade? Po co to jest?
VELCADE zawiera substancję czynną bortezomib, tzw. „inhibitor proteasomu”. Proteasomy odgrywają ważną rolę w kontrolowaniu funkcji i wzrostu komórek. Ingerując w ich funkcję, bortezomib może zabijać komórki rakowe.
VELCADE stosuje się w leczeniu szpiczaka mnogiego (rodzaj nowotworu złośliwego szpiku kostnego) u pacjentów w wieku powyżej 18 lat:
- samodzielnie lub razem z lekami pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem, u pacjentów z postępującą (postępującą) chorobą po otrzymaniu co najmniej jednego wcześniejszego leczenia lub u których przeszczep komórek macierzystych krwi nie powiódł się lub jest niewykonalny
- w skojarzeniu z lekami melfalanem i prednizonem u pacjentów z wcześniej nieleczoną chorobą, którzy nie mogą otrzymać wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepem komórek macierzystych krwi.
- w skojarzeniu z deksametazonem lub deksametazonem razem z talidomidem, u pacjentów z wcześniej nieleczoną chorobą i przed otrzymaniem wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepem komórek macierzystych krwi (leczenie indukcyjne)
Preparat VELCADE stosuje się w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza (rodzaj nowotworu złośliwego, który atakuje węzły chłonne) u pacjentów w wieku 18 lat lub starszych. W tym przypadku VELCADE stosuje się w połączeniu z lekami rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem u pacjentów z wcześniej nieleczoną chorobą i u których przeszczep komórek macierzystych krwi nie jest możliwy.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować produktu Velcade
Nie używaj VELCADE
- jeśli pacjent ma uczulenie na bortezomib, bor lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6)
- jeśli u pacjenta występują poważne problemy z płucami lub sercem.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Velcade
Powiedz swojemu lekarzowi, jeśli masz:
- mała liczba czerwonych krwinek lub białych krwinek
- problemy z krwawieniem i (lub) mała liczba płytek krwi
- biegunka, zaparcia, nudności lub wymioty
- wcześniejsze doświadczenia omdlenia, zawrotów głowy lub oszołomienia
- problemy z nerkami
- umiarkowane lub ciężkie problemy z wątrobą
- wcześniejsze dolegliwości, takie jak drętwienie, mrowienie lub ból dłoni lub stóp (neuropatia)
- zaburzenia serca lub ciśnienia krwi
- duszność lub kaszel
- konwulsje
- półpasiec (również zlokalizowany wokół oczu lub rozprzestrzeniający się na resztę ciała)
- objawy zespołu rozpadu guza, takie jak np. skurcze mięśni, osłabienie mięśni, splątanie, zaburzenia widzenia lub utrata wzroku i duszność
- utrata pamięci, trudności w myśleniu, trudności w chodzeniu lub utrata wzroku. Mogą to być objawy poważnej infekcji mózgu, a lekarz może zalecić dalsze badania i kontrole.
Będziesz musiał regularnie wykonywać badania krwi przed i podczas terapii VELCADE, aby stale sprawdzać wartości krwinek.
Jeśli pacjent ma chłoniaka z komórek płaszcza i otrzymuje rytuksymab razem z preparatem VELCADE, należy poinformować lekarza:
- jeśli uważasz, że masz zapalenie wątroby lub miałeś je w przeszłości. W niektórych przypadkach u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B może wystąpić nowy atak zapalenia wątroby, który może zakończyć się zgonem.Jeśli pacjent miał w przeszłości zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, lekarz będzie musiał uważnie obserwować pacjenta pod kątem oznak i objawów aktywnego zapalenia wątroby B.
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem VELCADE należy zapoznać się z ulotkami dołączonymi do opakowań wszystkich leków przyjmowanych w skojarzeniu z lekiem VELCADE w celu uzyskania informacji o tych lekach.
Gdy VELCADE jest podawany razem z produktem leczniczym talidomid, należy zwrócić szczególną uwagę na porady dotyczące testów ciążowych i programu zapobiegania ciąży (patrz „Ciąża i karmienie piersią” w tym punkcie).
Dzieci i młodzież
Preparatu VELCADE nie należy stosować u dzieci i młodzieży, ponieważ nie wiadomo, jak lek działa u tych osób.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie Velcade
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje lub ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki.
W szczególności należy poinformować lekarza, jeśli pacjent stosuje leki zawierające którąkolwiek z następujących substancji czynnych:
- ketokonazol, stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych
- rytonawir, stosowany w leczeniu zakażenia HIV - ryfampicyna, antybiotyk stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych
- karbamazepina, fenytoina lub fenobarbital, stosowane w leczeniu padaczki
- ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), stosowane w leczeniu depresji lub innych schorzeń
- doustne środki przeciwcukrzycowe.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Nie należy stosować produktu VELCADE w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Mężczyźni i kobiety stosujący VELCADE powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po leczeniu. Jeśli pomimo tych środków ostrożności zajdziesz w ciążę, natychmiast poinformuj o tym lekarza.
Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku VELCADE.Omów z lekarzem najlepszy czas na ponowne rozpoczęcie karmienia piersią po zakończeniu leczenia.
Lek talidomid powoduje wady wrodzone i śmierć płodu. W przypadku jednoczesnego podawania produktu VELCADE z talidomidem należy przestrzegać programu zapobiegania ciąży talidomidu (patrz ulotka dołączona do opakowania talidomidu).
Prowadzenie i używanie maszyn
VELCADE może powodować zmęczenie, zawroty głowy, omdlenia lub niewyraźne widzenie. Nie należy prowadzić samochodów ani obsługiwać maszyn, jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów. Zwróć także szczególną uwagę, jeśli te efekty nie wystąpią.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Velcade: Dawkowanie
Lekarz obliczy dawkę leku VELCADE proporcjonalnie do wzrostu i masy ciała. Standardowa dawka początkowa produktu VELCADE wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała dwa razy w tygodniu. Lekarz może zmienić dawkę i całkowitą liczbę cykli leczenia w zależności od reakcji pacjenta na leczenie, wystąpienia pewnych działań niepożądanych i ogólnych warunków zdrowotnych (np. problemów z wątrobą).
Szpiczak mnogi w progresji
Gdy VELCADE jest podawany w monoterapii, pacjent otrzyma 4 dawki VELCADE dożylnie lub podskórnie w dniach 1, 4, 8 i 11. Po tym następuje 10-dniowy okres „wyłączenia” bez leczenia.
Ten 21-dniowy (3-tygodniowy) okres odpowiada jednemu cyklowi leczenia.
Możesz otrzymać do 8 cykli (24 tygodnie). Lek VELCADE można również przyjmować razem z pegylowanymi liposomalnymi doksorubicyną lub deksametazonem.
Gdy VELCADE jest podawany razem z pegylowaną liposomalną doksorubicyną, pacjent otrzyma 21-dniowy cykl dożylnego lub podskórnego podawania leku VELCADE, a 30 mg/m2 pegylowanej liposomalnej doksorubicyny zostanie podany w 4. dniu 21-dniowego cyklu leczenia VELCADE we wlewie. dożylnie po wstrzyknięciu VELCADE.
Możesz otrzymać do 8 cykli (24 tygodnie leczenia).
W przypadku równoczesnego podawania produktu VELCADE z deksametazonem pacjent otrzyma 21-dniowy cykl leczenia preparatem VELCADE dożylnie lub podskórnie i deksametazonem doustnym w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. 21-dniowego cyklu leczenia preparatem VELCADE.
Możesz otrzymać do 8 cykli (24 tygodnie leczenia).
Wcześniej nieleczony szpiczak mnogi
Osoby, które nigdy wcześniej nie były leczone z powodu szpiczaka mnogiego i nie kwalifikują się do przeszczepienia komórek macierzystych krwi, otrzymają VELCADE wraz z dwoma innymi lekami: melfalanem i prednizonem.
W takim przypadku czas trwania leczenia wynosi 42 dni (6 tygodni). Otrzyma 9 cykli (54 tygodnie).
- W cyklach 1-4 VELCADE podaje się dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 i 32.
- W cyklach 5-9 VELCADE podaje się raz w tygodniu w dniach 1., 8., 22. i 29.
Melfalan (9 mg/m2) i prednizon (60 mg/m2) podaje się doustnie w dniach 1, 2, 3 i 4 pierwszego tygodnia każdego cyklu.
Osoby, które nigdy wcześniej nie były leczone z powodu szpiczaka mnogiego i kwalifikują się do przeszczepienia komórek macierzystych krwi, otrzymają VELCADE dożylnie lub podskórnie wraz z lekami: deksametazonem lub deksametazonem i talidomidem jako leczenie indukcyjne.
W przypadku równoczesnego podawania produktu VELCADE z deksametazonem pacjent otrzyma 21-dniowy cykl leczenia z zastosowaniem dożylnego lub podskórnego produktu VELCADE i doustnego deksametazonu 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu. -dniowy zabieg VELCADE.
Otrzymasz 4 cykle (12 tygodni leczenia).
W przypadku podawania produktu VELCADE razem z talidomidem i deksametazonem czas trwania leczenia wynosi 28 dni (4 tygodnie).
Deksametazon w dawce 40 mg podaje się doustnie w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. 28-dniowego cyklu leczenia preparatem VELCADE, a talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę do 14. dnia pierwszego cyklu i jeśli jest tolerowana, dawkę talidomidu zwiększa się do 100 mg w dniach 15-28, a następnie można ją zwiększać do 200 mg na dobę począwszy od drugiego cyklu. Możesz otrzymać do 6 cykli (24 tygodnie leczenia).
Wcześniej nieleczony chłoniak z komórek płaszcza
Jeśli w przeszłości pacjent nie otrzymywał specyficznego leczenia chłoniaka z komórek płaszcza, będzie otrzymywał VELCADE dożylnie lub podskórnie razem z lekami rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem.
VELCADE podaje się dożylnie lub podskórnie w dniach 1, 4, 8 i 11, po czym następuje okres „odpoczynku” bez leczenia. Czas trwania kursu leczenia wynosi 21 dni (3 tygodnie).
Możesz otrzymać do 8 kursów leczenia (24 tygodnie).
Następujące leki są podawane w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia VELCADE we wlewie dożylnym: rytuksymab w dawce 375 mg/m2, cyklofosfamid w dawce 750 mg/m2 i doksorubicyna w dawce 50 mg/m2.
Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m2 w dniach 1, 2, 3, 4 i 5 cyklu leczenia VELCADE.
Jak podaje się VELCADE
Ten lek jest przeznaczony do podawania dożylnego lub podskórnego. VELCADE będzie podawany przez pracownika służby zdrowia z doświadczeniem w stosowaniu leków cytotoksycznych.Proszek VELCADE musi zostać rozpuszczony przed podaniem.Zrobi to pracownik służby zdrowia. Otrzymany roztwór jest następnie szybko wstrzykiwany do żyły lub podskórnie. Wstrzyknięcie L” do żyły jest szybkie, trwa od 3 do 5 sekund. Wstrzyknięcie podskórne można wykonać w udo lub w brzuch.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Velcade
Ponieważ lek ten jest podawany przez lekarza lub pielęgniarkę, jest mało prawdopodobne, że pacjent zażyje więcej niż powinien.W mało prawdopodobnym przypadku przedawkowania lekarz będzie monitorował działania niepożądane.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Velcade?
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre z tych skutków mogą być poważne.
Jeśli pacjent otrzyma lek VELCADE w leczeniu szpiczaka mnogiego lub chłoniaka z komórek płaszcza, należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli zauważy się którykolwiek z następujących objawów:
- skurcze mięśni, osłabienie mięśni
- splątanie, zaburzenia lub utrata wzroku, ślepota, drgawki, ból głowy
- duszność, obrzęk stóp lub zmiany częstości akcji serca, wysokie ciśnienie krwi, zmęczenie, omdlenia
- kaszel i trudności w oddychaniu lub ucisk w klatce piersiowej.
Leczenie preparatem VELCADE może bardzo często powodować zmniejszenie liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. Dlatego konieczne będzie regularne wykonywanie badań krwi przed i podczas leczenia lekiem VELCADE w celu regularnego sprawdzania liczby krwinek. Możesz doświadczyć zmniejszenia liczby:
- płytki krwi, które mogą zwiększać skłonność do siniaków lub krwawień bez zauważalnych obrażeń (np. krwawienie w jelitach, żołądku, jamie ustnej i dziąsłach lub krwotok mózgowy lub wątrobowy)
- czerwone krwinki, które mogą powodować anemię z objawami takimi jak zmęczenie i bladość
- białe krwinki, które mogą zwiększać podatność na infekcje lub objawy grypopodobne.
Jeśli pacjent otrzymuje lek VELCADE w leczeniu szpiczaka mnogiego, działania niepożądane, które mogą wystąpić, są wymienione poniżej.
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- Uczulenie, drętwienie, mrowienie lub pieczenie skóry lub ból dłoni lub stóp z powodu uszkodzenia nerwów.
- Zmniejszenie liczby czerwonych i (lub) białych krwinek (patrz powyżej).
- Gorączka.
- Nudności lub wymioty, utrata apetytu.
- Zaparcia z nadmiarem gazów lub bez (mogą być poważne).
- Biegunka: jeśli tak się stanie, ważne jest, aby pić dużo więcej wody niż zwykle. Twój lekarz może przepisać leki kontrolujące biegunkę.
- Zmęczenie (zmęczenie), uczucie słabości.
- Ból mięśni, ból kości.
Częste działania niepożądane (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób)
- Niskie ciśnienie krwi, nagły spadek ciśnienia krwi w pozycji stojącej, który może prowadzić do omdlenia.
- Zwiększone ciśnienie krwi.
- Zmniejszona funkcja nerek.
- Bół głowy.
- Ogólne złe samopoczucie, ból, zawroty głowy, oszołomienie, uczucie osłabienia lub utraty przytomności.
- Dreszcze.
- Infekcje, w tym zapalenie płuc, infekcje dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, infekcje grzybicze, kaszel z flegmą, choroby grypopodobne.
- Zakażenie półpaścem (zlokalizowane, w tym wokół oczu lub rozprzestrzenione na całym ciele).
- Ból w klatce piersiowej lub trudności w oddychaniu podczas aktywności fizycznej.
- Różne rodzaje wysypki skórnej (wysypka).
- Swędząca skóra, grudki na skórze lub sucha skóra.
- Zaczerwienienie twarzy lub drobne pęknięcia w naczyniach włosowatych.
- Zaczerwienienie skóry.
- Odwodnienie.
- Zgaga, wzdęcia, odbijanie, gazy, ból brzucha, krwawienie z jelit lub żołądka.
- Zmiana czynności wątroby.
- Podrażnienie jamy ustnej lub warg, suchość w ustach, owrzodzenie jamy ustnej lub ból gardła.
- Utrata wagi, utrata smaku.
- Skurcze mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle rąk i nóg.
- Rozmazany obraz.
- Zakażenie zewnętrznej warstwy oka i wewnętrznej powierzchni powiek (zapalenie spojówek).
- Krwotok z nosa (krwawienie).
- Zaburzenia lub problemy ze snem, pocenie się, niepokój, zmiany nastroju, nastrój depresyjny, niepokój lub pobudzenie, zmiany stanu psychicznego, dezorientacja.
- Obrzęk ciała, w tym obrzęk wokół oczu i innych części ciała.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 osób)
- Niewydolność serca, zawał serca, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, zwiększona lub zmniejszona częstość akcji serca.
- Niewydolność nerek.
- Zapalenie żyły, zakrzepy krwi w żyłach i płucach.
- Problemy z krzepliwością krwi.
- Niewydolność krążenia.
- Zapalenie błony otaczającej serce lub obecność płynu wokół serca.
- Infekcje, w tym infekcje dróg moczowych, grypa, infekcje wirusem opryszczki, infekcje ucha i zapalenie tkanki łącznej.
- Krew w kale lub krwawienie z błon śluzowych np. jamy ustnej, pochwy.
- Zaburzenia naczyń mózgowych.
- Porażenie, drgawki, upadek, zaburzenia ruchowe, nieprawidłowa, zmieniona lub zmniejszona wrażliwość (uczucie, słuch, smak, węch), zaburzenia uwagi, drżenie, skurcze.
- Zapalenie stawów, w tym zapalenie stawów palców rąk i nóg oraz szczęki.
- Zaburzenia, które wpływają na płuca, uniemożliwiając organizmowi uzyskanie wystarczającej ilości tlenu. Niektóre z nich to trudności w oddychaniu, duszność, świszczący oddech nawet bez aktywności fizycznej, trudności w płytkim oddychaniu lub konieczność zatrzymania, świszczący oddech.
- Czkawka, zaburzenia mowy.
- Zwiększona lub zmniejszona produkcja moczu (uszkodzenie nerek), bolesne oddawanie moczu lub obecność krwi/białka w moczu, zatrzymanie płynów.
- Zmieniony poziom świadomości, splątanie, upośledzenie lub utrata pamięci.
- Nadwrażliwość.
- Utrata słuchu, głuchota lub dzwonienie w uszach, dyskomfort w uchu.
- Zmiany hormonalne, które mogą wpływać na reabsorpcję soli i wody.
- Nadpobudliwość tarczycy.
- Niezdolność do wytwarzania wystarczającej ilości insuliny lub oporność na normalne poziomy insuliny.
- Ból lub stan zapalny oczu, nadmiernie wilgotne oczy, ból oka, suchość oka, infekcje oka, wydzielina z oka, zaburzenia widzenia, krwawienie z oka.
- Powiększone węzły chłonne.
- Sztywność stawów lub mięśni, uczucie ciężkości, ból w pachwinie.
- Wypadanie włosów lub nieprawidłowa struktura włosów.
- Reakcje alergiczne.
- Zaczerwienienie lub ból w miejscu wstrzyknięcia.
- Ból w ustach.
- Zakażenie lub zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, przełyku, żołądka i jelit czasami z towarzyszącym bólem lub krwawieniem, zaburzenia motoryki jelit (w tym niedrożność jelit), dyskomfort w jamie brzusznej lub przełyku, trudności w połykaniu, krwawe wymioty.
- Infekcje skóry.
- Infekcje bakteryjne i wirusowe.
- Infekcja zęba.
- Zapalenie trzustki, niedrożność dróg żółciowych.
- Bóle genitaliów, problemy z erekcją.
- Przybranie na wadze.
- Uczucie pragnienia.
- Zapalenie wątroby.
- Zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia lub cewnika.
- Reakcje skórne lub zaburzenia (które mogą być poważne i zagrażające życiu), owrzodzenia skóry.
- Siniaki, upadki i urazy.
- Zapalenie lub krwawienie z naczyń krwionośnych, które może objawiać się małymi czerwonymi lub fioletowymi kropkami (zwykle na nogach), które mogą przypominać duże siniaki na skórze lub tkance.
- Łagodne cysty.
- Poważny i odwracalny stan mózgu, który obejmuje drgawki, wysokie ciśnienie krwi, ból głowy, zmęczenie, splątanie, ślepotę lub inne problemy ze wzrokiem.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 1000 osób)
- Problemy z sercem, w tym zawał serca, dusznica bolesna.
- Zaczerwienienia.
- Przebarwienia żył.
- Zapalenie nerwu rdzeniowego.
- Problemy z uchem, krwawienie z ucha.
- Zmniejszona aktywność tarczycy.
- Zespół Budd-Chiari (objawy kliniczne są spowodowane zablokowaniem żył wątrobowych).
- Zmiana lub nieprawidłowa czynność jelit.
- Krwotok mózgowy (krwawienie).
- Żółte zabarwienie oczu i skóry (żółtaczka).
- Ciężkie objawy reakcji alergicznej (wstrząs anafilaktyczny) obejmują trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej lub ucisk w klatce piersiowej i (lub) zawroty głowy / osłabienie, silne swędzenie skóry lub guzki na skórze, obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, które mogą powodować trudności w połykaniu, zapaść.
- Zaburzenia piersi.
- Upławy.
- Obrzęk narządów płciowych.
- Niezdolność do tolerowania spożywania alkoholu.
- Marnowanie lub utrata masy ciała.
- Zwiększony apetyt.
- Przetoki.
- Wspólny wysięk.
- Torbiel na błonie pokrywającej stawy (torbiele maziowe).
- Złamania.
- Rozpad włókien mięśniowych prowadzący do innych powikłań.
- Powiększona wątroba, krwotok z wątroby.
- Rak nerki.
- Stan skóry podobny do łuszczycy.
- Nowotwór skóry.
- Bladość skóry.
- Zwiększenie liczby płytek krwi lub komórek plazmatycznych (rodzaj białych krwinek) we krwi.
- Nieprawidłowa reakcja na transfuzję krwi.
- Częściowa lub całkowita utrata wzroku.
- Zmniejszone libido.
- Utrata śliny.
- Występ oczu.
- Światłowstręt (nadmierna wrażliwość oka na światło).
- Szybkie oddychanie.
- Ból w odbytnicy.
- Kamienie żółciowe.
- Przepuklina.
- Urazy.
- Łamliwe lub słabe paznokcie.
- Nieprawidłowe odkładanie się białek w ważnych narządach.
- Śpiączka.
- Wrzody jelitowe.
- Uszkodzenie wielu narządów.
- Śmierć.
Jeśli pacjent otrzymuje VELCADE razem z innymi lekami w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza, działania niepożądane, które mogą wystąpić, są wymienione poniżej.
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- Zapalenie płuc.
- Utrata apetytu.
- Uczulenie, drętwienie, mrowienie lub pieczenie skóry lub ból dłoni lub stóp z powodu uszkodzenia nerwów.
- Nudności i wymioty.
- Biegunka.
- Owrzodzenia jamy ustnej.
- Zaparcia jelitowe.
- Ból mięśni, ból kości.
- Wypadanie włosów lub nieprawidłowa struktura włosów.
- Zmęczenie, uczucie słabości.
- Gorączka.
Częste działania niepożądane (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób)
- Zakażenie półpaścem (zlokalizowane, w tym wokół oczu lub rozprzestrzenione na całym ciele).
- Zakażenie wirusem opryszczki.
- Infekcje bakteryjne i wirusowe.
- Infekcje dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, kaszel z flegmą, choroba grypopodobna.
- Infekcje grzybowe.
- Nadwrażliwość (reakcja alergiczna).
- Niezdolność do wytwarzania wystarczającej ilości insuliny lub oporność na normalne poziomy insuliny.
- Retencja wody.
- Trudności lub problemy ze snem.
- Utrata przytomności.
- Zmienione poziomy świadomości, zamieszanie.
- Zawroty głowy.
- Przyspieszone tętno, wysokie ciśnienie krwi, pocenie się.
- Zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie.
- Niewydolność serca, zawał serca, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, zwiększona lub zmniejszona częstość akcji serca.
- Wysokie lub niskie ciśnienie krwi.
- Nagły spadek ciśnienia krwi podczas stania, co może prowadzić do omdlenia.
- Duszność podczas aktywności fizycznej.
- Kaszel.
- Czkawka.
- Dzwonienie w uszach, dyskomfort w uchu.
- Krwawienie z jelit lub żołądka.
- Ból brzucha.
- Ból żołądka, wzdęcia.
- Trudności z połykaniem.
- Zakażenie lub zapalenie żołądka i jelit.
- Ból brzucha.
- Podrażnienie ust lub warg, ból gardła.
- Zmiana czynności wątroby.
- Swędząca skóra.
- Zaczerwienienie skóry.
- Wysypka.
- Skurcze mięśni.
- Zakażenie dróg moczowych.
- Ból w kończynach.
- Obrzęk ciała, w tym obrzęk wokół oczu i innych części ciała.
- Dreszcze.
- Zaczerwienienie i ból w miejscu wstrzyknięcia.
- Uczucie ogólnego złego samopoczucia.
- Utrata masy ciała.
- Przyrost masy ciała.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 osób)
- Zapalenie wątroby.
- Ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna), której objawami mogą być trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej lub ucisk w klatce piersiowej i (lub) zawroty głowy / osłabienie, silne swędzenie skóry lub guzki na skórze, obrzęk twarzy, warg, języka i / lub gardło, co może powodować trudności w przełykaniu, zapaść.
- Zaburzenia ruchowe, paraliż, skurcze.
- Zawroty głowy.
- Utrata słuchu, głuchota.
- Zaburzenia, które wpływają na płuca, uniemożliwiając organizmowi uzyskanie wystarczającej ilości tlenu. Niektóre z nich to trudności w oddychaniu, duszność, świszczący oddech nawet bez aktywności fizycznej, płytki oddech, który staje się trudny lub zatrzymuje się, świszczący oddech.
- Zakrzepy krwi w płucach.
- Żółte zabarwienie oczu i skóry (żółtaczka).
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na fiolce i pudełku po EXP.
Przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 30°C. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony leku przed światłem.
Odtworzony roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli odtworzony roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za warunki i czas użycia odpowiada osoba przygotowująca. Jednak zrekonstytuowany roztwór jest stabilny przez 8 godzin w temperaturze 25°C przed podaniem, jeśli jest przechowywany w oryginalnej fiolce i (lub) w strzykawce, przy czym maksymalny czas przechowywania zrekonstytuowanego produktu leczniczego nie przekracza 8 godzin.
VELCADE jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Niewykorzystany produkt i odpady należy usunąć zgodnie z obowiązującymi lokalnymi przepisami.
Termin ">Inne informacje
Co zawiera VELCADE
- Substancją czynną jest bortezomib. Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (jako boronowy ester mannitolu). Po rekonstytucji 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 mg bortezomibu.
- Pozostałe składniki to mannitol (E421) i azot.
Rekonstytucja do podania dożylnego: Po rekonstytucji 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu.
Rekonstytucja do podania podskórnego: Po rekonstytucji 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu.
Opis wyglądu produktu VELCADE i co zawiera opakowanie
VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ma barwę białą do kremowobiałej.
Każde opakowanie leku VELCADE 3,5 mg zawiera 1 szklaną fiolkę 10 ml z niebieską nakrętką w przezroczystym blistrze.
Termin "> Informacje dla pracowników służby zdrowia
Poniższe informacje są przeznaczone wyłącznie dla pracowników służby zdrowia
ODTWARZANIE DO WSTRZYKNIĘCIA DOŻYLNEGO
Uwaga: VELCADE jest środkiem cytotoksycznym. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność podczas obsługi i przygotowania. Zaleca się noszenie rękawiczek i innej odzieży ochronnej, aby uniknąć kontaktu ze skórą.
ZE WZGLĘDU NA BRAK JAKICHKOLWIEK KONSERWANTÓW PODCZAS POSTĘPOWANIA Z VELCADE NALEŻY PRZESTRZEGAĆ ASEPTYCZNYCH STANDARDÓW TECHNICZNYCH.
- Przygotowanie fiolki 3,5 mg: Dodać 3,5 ml jałowego roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań do fiolki zawierającej proszek VELCADE. Liofilizowany proszek rozpuszcza się całkowicie w mniej niż 2 minuty.
Stężenie otrzymanego roztworu wynosi 1 mg/ml. Roztwór będzie przezroczysty i bezbarwny o końcowym pH między 4 a 7. Nie ma potrzeby sprawdzania pH roztworu.
- Przed podaniem roztwór należy obejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych lub zmiany koloru.W przypadku obecności cząstek stałych lub zmiany koloru roztworu nie należy używać i należy go wyrzucić.
Potwierdź stężenie na fiolce, aby upewnić się, że właściwa dawka została podana dożylnie (1 mg/ml).
- Odtworzony roztwór nie zawiera konserwantów i powinien być użyty natychmiast po przygotowaniu, zachowując stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin w temperaturze 25°C w oryginalnej fiolce i/lub w strzykawce, maksymalnie przez 8 godzin w strzykawce. Całkowity czas przechowywania zrekonstytuowanego produktu leczniczego nie może przekroczyć 8 godzin przed podaniem. Jeżeli zrekonstytuowany roztwór nie zostanie użyty bezpośrednio po przygotowaniu, użytkownik jest odpowiedzialny za przestrzeganie warunków i czasu przechowywania produktu przed użyciem.
Nie ma konieczności ochrony zrekonstytuowanego produktu leczniczego przed światłem.
ADMINISTRACJA
- Po rozpuszczeniu pobrać odpowiednią ilość przygotowanego roztworu zgodnie z dawką wyliczoną na podstawie powierzchni ciała pacjenta.
- Przed użyciem sprawdzić dawkę i stężenie w strzykawce (sprawdzić, czy strzykawka jest oznaczona do podawania dożylnego).
- Wstrzyknąć roztwór dożylnie jako bolus 3-5 sekundowy przez obwodowy lub centralny cewnik dożylny.
- Przepłukać cewnik dożylny sterylnym roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.
VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 3,5 mg JEST PODANY PODSKÓRNIE LUB DOŻYLNIE. Nie podawać innymi drogami. Podanie dooponowe spowodowało zgony.
SPRZEDAŻ
Fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku, a pozostały roztwór należy wyrzucić.
Niewykorzystany lek i odpady z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Poniższe informacje są przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Tylko fiolka 3,5 mg może być podawana podskórnie, jak opisano poniżej.
ODTWARZANIE DO WSTRZYKNIĘCIA PODSKÓRNEGO
Uwaga: VELCADE jest środkiem cytotoksycznym. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność podczas obsługi i przygotowania. Zaleca się noszenie rękawiczek i innej odzieży ochronnej, aby uniknąć kontaktu ze skórą.
ZE WZGLĘDU NA BRAK JAKICHKOLWIEK KONSERWANTÓW PODCZAS POSTĘPOWANIA Z VELCADE NALEŻY PRZESTRZEGAĆ ASEPTYCZNYCH STANDARDÓW TECHNICZNYCH.
- Przygotowanie fiolki 3,5 mg: Dodać 1,4 ml jałowego roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań do fiolki zawierającej proszek VELCADE. Liofilizowany proszek rozpuszcza się całkowicie w mniej niż 2 minuty.
Stężenie otrzymanego roztworu wynosi 2,5 mg/ml. Roztwór będzie przezroczysty i bezbarwny o końcowym pH między 4 a 7. Nie ma potrzeby sprawdzania pH roztworu.
- Przed podaniem roztwór należy obejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych lub zmiany koloru.W przypadku obecności cząstek stałych lub zmiany koloru roztworu nie należy używać i należy go wyrzucić.
Potwierdzić stężenie na fiolce, aby upewnić się, że właściwa dawka została podana podskórnie (2,5 mg/ml).
- Odtworzony roztwór nie zawiera konserwantów i powinien być użyty natychmiast po przygotowaniu, zachowując stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin w temperaturze 25°C w oryginalnej fiolce i/lub w strzykawce, maksymalnie przez 8 godzin w strzykawce. Całkowity czas przechowywania zrekonstytuowanego produktu leczniczego nie może przekroczyć 8 godzin przed podaniem. Jeżeli zrekonstytuowany roztwór nie zostanie użyty bezpośrednio po przygotowaniu, użytkownik jest odpowiedzialny za przestrzeganie warunków i czasu przechowywania produktu przed użyciem.
Nie ma konieczności ochrony zrekonstytuowanego produktu leczniczego przed światłem.
ADMINISTRACJA
- Po rozpuszczeniu pobrać odpowiednią ilość przygotowanego roztworu zgodnie z dawką obliczoną na podstawie powierzchni ciała pacjenta.
- Przed użyciem sprawdzić dawkę i stężenie w strzykawce (sprawdzić, czy strzykawka jest przeznaczona do podawania podskórnego).
- Wstrzyknąć roztwór podskórnie pod kątem 45-90°
- Odtworzony roztwór podaje się podskórnie w uda (prawe lub lewe) lub brzuch (prawe lub lewe)
- Przy kolejnych podaniach konieczna jest rotacyjna zmiana miejsca wstrzyknięcia.
- Jeśli po podskórnym wstrzyknięciu produktu VELCADE w miejscu wstrzyknięcia wystąpią reakcje miejscowe, można podać niższe stężenie roztworu VELCADE 3,5 mg (1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zaleca się przejście na „wstrzyknięcie dożylne”.
VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 3,5 mg JEST PODANY PODSKÓRNIE LUB DOŻYLNIE. Nie podawać innymi drogami. Podanie dooponowe spowodowało zgony.
SPRZEDAŻ
Fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku, a pozostały roztwór należy wyrzucić.
Niewykorzystany lek i odpady z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO -
VELCADE 3,5 MG PROSZEK DO ROZTWORU DO WTRYSKU
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY -
Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (jako boronowy ester mannitolu).
Po rekonstytucji 1 ml roztworu do wstrzykiwań do podania podskórnego zawiera 2,5 mg bortezomibu.
Po rekonstytucji 1 ml roztworu do wstrzykiwań do podania dożylnego zawiera 1 mg bortezomibu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA -
Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.
Proszek o barwie białej do kremowobiałej (nawet ubity).
04.0 INFORMACJE KLINICZNE -
04.1 Wskazania terapeutyczne -
VELCADE w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali już co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia i którzy już przeszli lub nie kwalifikują się do przeszczepu komórek macierzystych. .
VELCADE w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii wysokodawkowej z przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych.
Produkt VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem lub z deksametazonem i talidomidem jest wskazany w leczeniu indukcyjnym dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii wysokodawkowej z przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych.
Produkt VELCADE w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania -
Leczenie powinno być rozpoczęte i prowadzone pod nadzorem lekarza przeszkolonego i doświadczonego w stosowaniu środków chemioterapeutycznych VELCADE powinien być przygotowany przez fachowy personel medyczny.
Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia)
Monoterapia
VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w jednym 21-dniowym cyklu leczenia Ten 3-tygodniowy okres jest uważany za cykl leczenia.
Zaleca się, aby pacjenci otrzymali 2 kursy produktu VELCADE po potwierdzeniu uzyskania pełnej odpowiedzi.
Pacjentom, którzy odpowiadają na leczenie, ale nie osiągnęli całkowitej remisji, zaleca się podanie łącznie 8 kursów VELCADE.
Pomiędzy podaniem dwóch kolejnych dawek produktu VELCADE powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Dostosowanie dawki w trakcie leczenia i jego wznowienie w monoterapii
Leczenie produktem VELCADE należy przerwać w przypadku wystąpienia jakiejkolwiek toksyczności niehematologicznej stopnia 3. lub toksyczności hematologicznej stopnia 4., z wyłączeniem neuropatii, jak wskazano poniżej (patrz również punkt 4.4). 1,3 mg/m2 zmniejszony do 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 zmniejszony do 0,7 mg/m2 ). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub jeśli nawracają po zmniejszonej dawce, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu VELCADE, chyba że korzyści terapii wyraźnie przewyższają ryzyko.
Ból neuropatyczny i/lub neuropatia obwodowa
Pacjenci, u których wystąpi ból neuropatyczny związany z bortezomibem i (lub) neuropatia obwodowa, powinni być leczeni zgodnie z Tabelą 1 (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z istniejącą wcześniej ciężką neuropatią mogą być leczeni produktem VELCADE wyłącznie po „uważnej ocenie ryzyka/korzyści”.
Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki * w przypadku neuropatii związanej z podaniem bortezomibu
Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną
VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w jednym 21-dniowym cyklu leczenia Ten 3-tygodniowy okres jest uważany za cykl leczenia Pomiędzy podaniem dwóch kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Pegylowana liposomalna doksorubicyna jest podawana w dawce 30 mg/m² w 4. dniu cyklu leczenia VELCADE w postaci wlewu dożylnego trwającego 1 godzinę po wstrzyknięciu VELCADE.
Można podać do 8 cykli tej terapii skojarzonej, dopóki pacjenci nie wykażą progresji i nie będą tolerować leczenia. Pacjenci, u których uzyskano całkowitą odpowiedź, mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle po pierwszych oznakach całkowitej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to leczenia przez ponad 8 cykli. Pacjenci, u których poziom paraprotein nadal spada po 8 cyklach, mogą kontynuować terapię, o ile leczenie jest tolerowane i nadal wykazują odpowiedź.
Więcej informacji na temat pegylowanej liposomalnej doksorubicyny znajduje się w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego.
Połączenie z deksametazonem
VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w jednym 21-dniowym cyklu leczenia Ten 3-tygodniowy okres jest uważany za cykl leczenia Pomiędzy podaniem dwóch kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia VELCADE.
Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź choroby lub stabilizację po 4 cyklach tej terapii skojarzonej, mogą nadal otrzymywać tę samą kombinację przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle.
Więcej informacji dotyczących deksametazonu można znaleźć w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego.
Dostosowanie dawki w leczeniu skojarzonym u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim
W celu dostosowania dawki produktu VELCADE w terapii skojarzonej należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki opisanymi powyżej w punkcie dotyczącym monoterapii.
Dawkowanie w leczeniu wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego u pacjentów niekwalifikujących się do wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych.
Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem
VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie w połączeniu z doustnym melfalanem i doustnym prednizonem, jak wskazano w Tabeli 2. Okres 6 tygodni uważa się za cykl leczenia. W cyklach 1-4 VELCADE podaje się dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 i 32. W cyklach 5-9 VELCADE podaje się raz w tygodniu w dniach 1, 8, 22 i 29. Pomiędzy podaniem dwóch kolejnych dawek produktu VELCADE powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Zarówno melfalan, jak i prednizon należy podawać doustnie w dniach 1, 2, 3 i 4 pierwszego tygodnia każdego cyklu leczenia VELCADE. Podawanych jest 9 cykli leczenia tej terapii skojarzonej.
Tabela 2: Harmonogram zalecanego dawkowania produktu VELCADE w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem
Dostosowanie dawki podczas leczenia i jego wznowienie w połączeniu z melfalanem i prednizonem
Przed rozpoczęciem nowego kursu terapii:
• liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 109 / l, a bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109 / l
• Toksyczność niehematologiczna musiała być zmniejszona do stopnia 1 lub do poziomu wyjściowego
Tabela 3: Zmiany w dawkowaniu podczas kolejnych cykli leczenia VELCADE w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem
Więcej informacji dotyczących melfalanu i prednizonu można znaleźć w odpowiednich Charakterystyce Produktu Leczniczego.
Dawkowanie w leczeniu wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (terapia indukcyjna).
Terapia skojarzona z deksametazonem
VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w jednym 21-dniowym cyklu leczenia Ten 3-tygodniowy okres jest uważany za cykl leczenia Pomiędzy podaniem dwóch kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia VELCADE.
Podaje się cztery cykle leczenia tej terapii skojarzonej.
Terapia skojarzona z talidomidem i deksametazonem
VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w jednym 28-dniowym cyklu leczenia Ten 4-tygodniowy okres jest uważany za cykl leczenia.
Pomiędzy podaniem dwóch kolejnych dawek produktu VELCADE powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.
Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia VELCADE.
Talidomid podaje się doustnie w dawce dziennej 50 mg w dniach 1-14; jeśli jest tolerowana, dawkę zwiększa się do 100 mg w dniach 15-28, a następnie można ją dalej zwiększać do 200 mg na dobę od cyklu 2 (patrz Tabela 4).
Podaje się cztery cykle leczenia tej terapii skojarzonej.
W przypadku pacjentów, którzy osiągnęli przynajmniej częściową odpowiedź, zaleca się dodatkowe 2 cykle leczenia.
Tabela 4: Dawkowanie terapii skojarzonej z produktem VELCADE w leczeniu wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.
Dostosowanie dawki dla kandydatów do przeszczepu
Dostosowanie dawki produktu VELCADE w przypadku neuropatii, patrz Tabela 1.
Ponadto, gdy produkt VELCADE jest podawany w skojarzeniu z innymi środkami chemioterapeutycznymi, w przypadku wystąpienia toksyczności należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych, zgodnie z zaleceniami w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego.
Dawkowanie u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL)
Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP)
VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11., a następnie po 10-dniowej przerwie w dniach 12 do 21. Ten trzytygodniowy okres jest uważany za cykl leczenia. Pomiędzy podaniem dwóch kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Zaleca się 6 cykli leczenia z tą terapią skojarzoną. Pacjenci z udokumentowaną pierwszą odpowiedzią na cykl 6 mogą otrzymać 2 dodatkowe cykle leczenia.
Następujące produkty lecznicze są podawane we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia preparatem VELCADE: rytuksymab w dawce 375 mg/m², cyklofosfamid w dawce 750 mg/m² i doksorubicyna w dawce 50 mg / m².
Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m² w dniach 1, 2, 3, 4 i 5 każdego cyklu leczenia preparatem VELCADE.
Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL
Przed rozpoczęciem nowego kursu terapii:
• Liczba płytek krwi musi wynosić ≥ 100 000 komórek/mcL, a bezwzględna liczba neutrofili (ANC) musi wynosić ≥ 1500 komórek/mcL
• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000 komórek/mcL u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony
• Hemoglobina musi wynosić ≥ 8 g / dL
• Toksyczność niehematologiczna powinna zostać zmniejszona do stopnia 1 lub do poziomu wyjściowego.
Leczenie produktem VELCADE należy przerwać na początku wystąpienia jakiejkolwiek toksyczności niehematologicznej związanej z produktem VELCADE stopnia ≥ 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksyczności hematologicznej stopnia ≥ 3. (patrz również punkt 4.4). Dostosowanie dawki, patrz Tabela 5 poniżej.
W przypadku toksyczności hematologicznej czynniki wzrostu granulocytów można podawać zgodnie z lokalną standardową praktyką. W przypadku powtarzających się opóźnień w podawaniu cykli leczenia należy rozważyć profilaktyczne stosowanie czynników wzrostu granulocytów.Jeśli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi w leczeniu małopłytkowości.
Tabela 5: Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL
Ponadto, gdy produkt VELCADE jest podawany w skojarzeniu z innymi środkami chemioterapeutycznymi, „w przypadku wystąpienia toksyczności należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych, zgodnie z zaleceniami zawartymi w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego”.
Populacje specjalne
Starsi pacjenci
Nie ma dowodów klinicznych sugerujących potrzebę dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat ze szpiczakiem mnogim lub chłoniakiem z komórek płaszcza.
Nie ma badań dotyczących stosowania produktu VELCADE u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych.
Dlatego w tej populacji nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.
W badaniu z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza 42,9% i 10,4% pacjentów narażonych na VELCADE było w wieku odpowiednio 65-74 lat i ≥ 75 lat. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat oba schematy, VELCADE w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP) oraz rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP), były gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8). ).
Zaburzenia czynności wątroby
Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają dostosowania dawki i powinni być leczeni zalecaną dawką.Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpocząć leczenie produktem VELCADE w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m2 na wstrzyknięcie podczas pierwszego cyklu leczenia, a następnie można zwiększyć dawkę do 1,0 mg/m2 lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2 należy rozważyć na podstawie tolerancji pacjenta (patrz Tabela 6 oraz punkty 4.4 i 5.2).
Tabela 6: Zalecane modyfikacje dawki początkowej produktu VELCADE u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
Niewydolność nerek
Farmakokinetyka bortezomibu pozostaje niezmieniona u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCL]> 20 ml/min/1,73 m²); dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niepoddawanych dializie (CrCL
Populacja pediatryczna
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu VELCADE u pacjentów w wieku poniżej 18 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2).Brak dostępnych danych.
Sposób podawania
VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 3,5 mg jest przeznaczony do podawania dożylnego lub podskórnego.
VELCADE 1 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego.
VELCADE nie może być podawany innymi drogami. Podanie dooponowe spowodowało śmierć.
Zastrzyk dożylny
Odtworzony roztwór produktu VELCADE 3,5 mg podaje się dożylnie w postaci bolusu trwającego 3-5 sekund przez obwodowy lub centralny cewnik dożylny, po czym następuje przepłukanie roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Pomiędzy dwiema kolejnymi dawkami VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Wstrzyknięcie podskórne
Odtworzony roztwór VELCADE 3,5 mg podaje się podskórnie w uda (prawe lub lewe) lub brzuch (prawe lub lewe) Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie pod kątem 45-90°.
Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać rotacyjnie przed kolejnymi wstrzyknięciami.
Jeśli po podskórnym podaniu produktu VELCADE wystąpią reakcje w miejscu wstrzyknięcia, można podać podskórnie mniej stężony roztwór produktu VELCADE (VELCADE 3,5 mg odtworzony w dawce 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zaleca się zmianę na podawanie dożylne.
W przypadku podawania produktu VELCADE w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, instrukcje dotyczące podawania znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego tych produktów leczniczych.
04.3 Przeciwwskazania -
Nadwrażliwość na substancję czynną, bor lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i perikardiopatia.
W przypadku podawania produktu VELCADE w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego w celu uzyskania dodatkowych przeciwwskazań.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania -
W przypadku podawania produktu VELCADE w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego Szczególną uwagę należy zwrócić na testy ciążowe i przepisy dotyczące zapobiegania ciąży podczas podawania talidomidu (patrz punkt 4.6).
Podawanie dooponowe
Zdarzały się przypadki zgonów po nieumyślnym podaniu dooponowym produktu VELCADE. VELCADE 1 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego, natomiast VELCADE 3,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony do podawania dożylnego lub podskórnego. Produktu VELCADE nie należy podawać dooponowo.
Toksyczność żołądkowo-jelitowa
Podczas leczenia produktem VELCADE bardzo często występują działania toksyczne na przewód pokarmowy, w tym nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Niezbyt często zgłaszano przypadki porażennej niedrożności jelit (patrz punkt 4.8). Dlatego pacjenci z zaparciami powinni być ściśle monitorowani.
Toksyczność hematologiczna
Leczenie preparatem VELCADE bardzo często wiąże się z hematologicznym działaniem toksycznym (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). W badaniach przeprowadzonych u pacjentów z nawrotowym szpiczakiem mnogim leczonych preparatem VELCADE oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL leczonych preparatem VELCADE w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznej była przemijająca małopłytkowość. Płytki krwi były na najniższym poziomie w dniu 11 każdego cyklu leczenia VELCADE i powracały do poziomu wyjściowego zwykle w następnym cyklu. Nie było dowodów na skumulowaną małopłytkowość. Średni nadir liczby płytek krwi wynosił około 40% wartości wyjściowej w badaniach szpiczaka mnogiego z zastosowaniem produktu VELCADE stosowanego w monoterapii i 50% w badaniu MCL. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem nasilenie małopłytkowości było związane z wartościami płytek krwi przed leczeniem: dla wartości płytek krwi na początku badania 75 000/mcl, tylko 14% z 309 pacjentów miało podczas badania liczbę płytek ≤ 25 000/mcl.
U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002) stwierdzono większą częstość występowania (56,7% przeciw 5,8%) Małopłytkowość stopnia ≥ 3 w grupie leczonej VELCADE (VcR-CAP) w porównaniu z grupą bez VELCADE (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie grupy leczenia były podobne zarówno pod względem ogólnej częstości występowania krwawień wszystkich stopni (6,3% w grupie VcR-CAP i 5,0% w grupie R-CHOP), jak i stopnia 3 i dużego krwawienia (VcR-CAP: 4 pacjentów [ 1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]).W grupie VcR-CAP 22,5% pacjentów otrzymało transfuzję płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP.
W związku z leczeniem produktem VELCADE zgłaszano występowanie krwotoków żołądkowo-jelitowych i śródmózgowych. Dlatego przed podaniem każdej dawki produktu VELCADE należy monitorować poziom płytek krwi. Terapię VELCADE należy przerwać, gdy liczba płytek krwi osiągnie wartości
Podczas leczenia produktem VELCADE należy często monitorować morfologię krwi z rozmazem, w tym liczbę płytek krwi.Jeśli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2).
U pacjentów z MCL bez cech skumulowanej neutropenii pomiędzy cyklami leczenia obserwowano przemijającą, odwracalną neutropenię. Neutrofile były na najniższym poziomie w dniu 11 każdego cyklu leczenia VELCADE i zwykle powracały do wartości wyjściowych w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002 wsparcie czynnika wzrostu zastosowano u 78% pacjentów w ramieniu VcR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji, należy ich monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych infekcji i niezwłocznie leczyć. Czynniki wzrostu granulocytów można podawać w celu leczenia toksyczności hematologicznej zgodnie z lokalną standardową praktyką. W przypadku powtarzających się opóźnień w podawaniu kursów leczenia, należy rozważyć zapobiegawcze zastosowanie czynników wzrostu granulocytów (patrz punkt 4.2).
Reaktywacja wirusa półpaśca
U pacjentów otrzymujących produkt VELCADE zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu III fazy przeprowadzonym u pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim ogólna częstość reaktywacji półpaśca była częstsza u pacjentów leczonych VELCADE + melfalan + prednizon niż u pacjentów leczonych melfalanem + prednizonem (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%).
U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002) częstość występowania zakażenia półpaścem wynosiła 6,7% w ramieniu VcR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP (patrz punkt 4.8).
Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)
Gdy rytuksymab jest stosowany w skojarzeniu z preparatem VELCADE, u pacjentów z ryzykiem zakażenia HBV należy zawsze przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku HBV przed rozpoczęciem leczenia. Nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B oraz pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wywiadzie należy ściśle monitorować pod kątem klinicznych i laboratoryjnych objawów aktywnego zakażenia HBV w trakcie i po leczeniu rytuksymabem w skojarzeniu z VELCADE. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. Więcej informacji znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego rytuksymabu.
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
U pacjentów leczonych preparatem VELCADE zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC) prowadzące do PML i zgonu o nieznanej przyczynie. Pacjenci, u których zdiagnozowano PML, otrzymywali wcześniej terapię immunosupresyjną lub przyjmowali ją jednocześnie. Większość przypadków PML zdiagnozowano w ciągu 12 miesięcy od przyjęcia pierwszej dawki produktu VELCADE. Pacjenci powinni być regularnie monitorowani pod kątem jakichkolwiek nowych lub nasilających się objawów lub oznak neurologicznych, które mogą wskazywać na PML wśród diagnoz różnicowych problemów z ośrodkowym układem nerwowym. W przypadku podejrzenia rozpoznania PWL, pacjentów należy skierować do lekarza specjalizującego się w leczeniu PWL i wdrożyć odpowiednie środki diagnostyczne w PWL. W przypadku potwierdzonej diagnozy PML należy przerwać leczenie produktem VELCADE.
Neuropatia obwodowa
Leczenie produktem VELCADE jest najczęściej związane z wystąpieniem obwodowej neuropatii, głównie czuciowej, jednakże zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej z obwodową neuropatią czuciową lub bez niej.
Częstość występowania neuropatii obwodowej zwiększa się na początku leczenia i osiąga szczyt w 5. cyklu.
Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów neuropatii, takich jak uczucie pieczenia, przeczulica, niedoczulica, parestezje, złe samopoczucie, ból neuropatyczny lub osłabienie.
W badaniu klinicznym III fazy porównującym produkt VELCADE podawany dożylnie z drogą podskórną, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia 2 wynosiła 24% w grupie podawania podskórnego i 41% w grupie wstrzyknięcia dożylnego (p = 0,0124). neuropatia wystąpiła u 6% pacjentów w grupie leczonej podskórnie w porównaniu z 16% w grupie leczonej dożylnie (p = 0,0264).Wszystkie stopnie neuropatii obwodowej po podaniu dożylnym produktu VELCADE były mniejsze we wcześniejszych badaniach, w których produkt VELCADE był podawany dożylnie niż w badaniu MMY -3021.
Zaleca się przeprowadzenie oceny neurologicznej u pacjentów z wystąpieniem lub pogorszeniem neuropatii obwodowej, u których może być konieczna zmiana dawki lub schematu leczenia lub zmiana drogi podania na drogę podskórną (patrz punkt 4.2). Neuropatię leczono terapią wspomagającą lub inną.
Należy rozważyć wczesne i regularne monitorowanie objawów neuropatii związanej z leczeniem z oceną neurologiczną u pacjentów otrzymujących produkt VELCADE w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są związane z neuropatią (np. talidomid) i należy odpowiednio rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia .
Oprócz neuropatii obwodowej, neuropatia autonomiczna może przyczyniać się do wystąpienia niektórych działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie ortostatyczne i ciężkie zaparcia jelit.Wciąż dostępne są ograniczone informacje na temat neuropatii autonomicznej i jej wkładu w te działania niepożądane.
Drgawki
Napady padaczkowe zgłaszano niezbyt często u pacjentów bez napadów drgawkowych lub padaczki w wywiadzie. Podczas leczenia pacjentów zagrożonych napadami wymagana jest szczególna ostrożność.
Niedociśnienie
Leczenie VELCADE jest często związane z niedociśnieniem ortostatycznym / ortostatycznym. Większość działań niepożądanych ma nasilenie łagodne do umiarkowanego i obserwowano je podczas leczenia. Pacjenci, u których wystąpiło niedociśnienie ortostatyczne po podaniu produktu VELCADE (wstrzykiwanego dożylnie), nie mieli wcześniejszych epizodów niedociśnienia ortostatycznego przed leczeniem. U większości pacjentów konieczne było leczenie w celu leczenia niedociśnienia ortostatycznego. Mniejszość pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym doświadczyła epizodów omdleń. Niedociśnienie ortostatyczne/niedociśnienie ortostatyczne nie było ściśle związane z wlewem VELCADE w bolusie.
Mechanizm tego zdarzenia nie jest znany, chociaż o jego składowej może decydować neuropatia autonomiczna. Neuropatia autonomiczna może być związana z bortezomibem lub możliwe jest, że lek może nasilać wcześniej istniejący stan, taki jak neuropatia cukrzycowa lub amyloidotyczna. Należy zachować najwyższą ostrożność w leczeniu pacjentów z omdleniami w wywiadzie leczonych lekami, o których wiadomo, że mają związek z niedociśnieniem lub pacjentów, u których występuje odwodnienie wynikające z nawracających biegunek lub wymiotów. leki przeciwnadciśnieniowe, nawadnianie lub podawanie mineralokortykosteroidów i/lub leków sympatykomimetycznych Należy doradzić pacjentom, aby w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, oszołomienia lub krótkich epizodów omdlenia zasięgnęli porady lekarza.
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)
Istnieją doniesienia o występowaniu PRES u pacjentów otrzymujących VELCADE. PRES jest rzadką postacią neurologiczną charakteryzującą się szybką, często odwracalną ewolucją, która może objawiać się drgawkami, nadciśnieniem, bólem głowy, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zmianami wizualnymi i neurologicznymi. Rozpoznanie potwierdzają zdjęcia radiologiczne struktur mózgu, najlepiej uzyskane za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego (MRI). U pacjentów, u których wystąpił PRES, należy przerwać leczenie produktem VELCADE.
Niewydolność serca
Podczas leczenia bortezomibem obserwowano ostry początek lub nasilenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory.Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów niewydolności serca. Pacjenci z niewydolnością serca lub czynnikami ryzyka w przypadku niewydolności serca należy dokładnie monitorować.
Badania elektrokardiograficzne
W badaniach klinicznych obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT, których przyczyna nie została ustalona.
Zmiany w płucach
U pacjentów otrzymujących produkt VELCADE zgłaszano rzadkie przypadki ostrej rozlanej naciekowej choroby płuc o nieznanej etiologii, takiej jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki płucne i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych epizodów były śmiertelne. Radiogram klatki piersiowej przed leczeniem jest zalecany jako punkt odniesienia dla potencjalnych zmian płucnych po leczeniu.
W przypadku wystąpienia lub nasilenia objawów ze strony płuc (np. kaszel, duszność) należy przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną pacjenta, a następnie zastosować odpowiednie leczenie. Przed kontynuowaniem leczenia produktem VELCADE należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.
Podczas badania klinicznego dwóch z dwóch pacjentów otrzymujących cytarabinę w dużej dawce (2 g/m2 na dobę) w postaci ciągłego wlewu 24-godzinnego w skojarzeniu z daunorubicyną i produktem VELCADE w leczeniu nawrotowej ostrej białaczki szpikowej zmarło z powodu ARDS. w początkowej fazie terapii badanie zostało przerwane. Dlatego nie zaleca się stosowania tego specyficznego schematu leczenia skojarzonego z wysoką dawką cytarabiny (2 g/m2 na dobę) w ciągłym 24-godzinnym wlewie.
Upośledzona czynność nerek
Powikłania nerkowe są częste u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z niewydolnością nerek należy uważnie monitorować (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Upośledzona czynność wątroby
Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na bortezomib jest zwiększona; takich pacjentów należy leczyć zmniejszoną dawką produktu VELCADE i uważnie monitorować pod kątem wystąpienia działań toksycznych (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Reakcje wątroby
Rzadkie przypadki niewydolności wątroby zgłaszano u pacjentów otrzymujących produkt VELCADE i jednocześnie stosowane leki oraz z ciężką chorobą podstawową.Zgłaszano inne reakcje wątrobowe, takie jak zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia i zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po przerwaniu leczenia bortezomibem (patrz punkt 4.8).
Zespół rozpadu guza
Ponieważ bortezomib jest substancją cytotoksyczną i w związku z tym jest zdolny do szybkiego niszczenia złośliwych komórek plazmatycznych i komórek MCL, można zaobserwować powikłania zespołu rozpadu guza. Pacjenci zagrożeni wystąpieniem zespołu rozpadu guza to ci, u których przed rozpoczęciem leczenia wykazano dużą masę guza.Tych pacjentów należy uważnie monitorować i stosować środki ostrożności.
Jednoczesne podawanie innych leków
Należy uważnie monitorować pacjentów leczonych jednocześnie bortezomibem i silnymi inhibitorami CYP3A4. Szczególną ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego podawania bortezomibu i substratów CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5).
U pacjentów otrzymujących doustne leki hipoglikemizujące należy potwierdzić prawidłową czynność wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5).
Reakcje potencjalnie zależne od kompleksów immunologicznych
Niezbyt często zgłaszano potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak choroba posurowicza, zapalenie wielostawowe z wysypką i proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek. W przypadku wystąpienia poważnych zdarzeń należy przerwać podawanie bortezomibu.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji -
Edukacja in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Biorąc pod uwagę ograniczony udział (7%) izoenzymu CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu, uważa się, że ten fenotyp o słabym metabolizmie nie wpływa na ogólną dostępność bortezomibu.
Badanie interakcji między lekami, oparte na danych od 12 pacjentów, mające na celu zbadanie wpływu ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (wstrzykiwanego dożylnie) wykazało średni wzrost AUC 35% bortezomibu (90% CI [ 1,032-1,772)] Dlatego należy ściśle monitorować pacjentów otrzymujących jednocześnie bortezomib i silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir).
W badaniu interakcji między lekami, opartym na danych od 17 pacjentów, mającym na celu zbadanie wpływu omeprazolu, silnego inhibitora CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (wstrzykiwanego dożylnie) nie było dowodów na wpływ na farmakokinetykę bortezomibu .
Badanie kliniczne interakcji między lekami, oparte na danych od 6 pacjentów, mające na celu zbadanie wpływu ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (wstrzykiwanego dożylnie) wykazało średnie zmniejszenie AUC 45% bortezomibu. Nie zaleca się stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital i ziele dziurawca), ponieważ skuteczność może być zmniejszona.
W tym samym badaniu klinicznym interakcji między lekami, na danych od 7 pacjentów, w celu zweryfikowania wpływu deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (wstrzykiwanego dożylnie), nie stwierdzono istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu.
Badanie interakcji typu lek-lek, oparte na danych od 21 pacjentów, mające na celu ocenę wpływu melfalanu-prednizonu na farmakokinetykę bortezomibu (wstrzykiwanego dożylnie), wykazało wzrost AUC bortezomibu o 17%.
Nie uznano tego za klinicznie istotne.
W badaniach klinicznych hipoglikemię i hiperglikemię zgłaszano niezbyt często u pacjentów z cukrzycą otrzymujących doustne leki hipoglikemizujące. Pacjenci otrzymujący doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujący produkt VELCADE mogą wymagać starannego monitorowania stężenia glukozy we krwi i dostosowania dawki leków przeciwcukrzycowych.
04.6 Ciąża i karmienie piersią -
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas podawania i przez 3 miesiące po leczeniu.
Ciąża
Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib podczas ciąży.Potencjał teratogenny bortezomibu nie został w pełni zbadany.
W badaniach przedklinicznych podawanie bortezomibu w maksymalnych tolerowanych dawkach przez matkę nie wykazywało wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy szczurów i królików. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produktu VELCADE nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga jego zastosowania.
Pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu, jeśli produkt VELCADE jest podawany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia.
Talidomid jest silnym teratogenem u ludzi i wywołuje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone.Talidomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży talidomidu. Pacjentki otrzymujące produkt VELCADE w skojarzeniu z talidomidem muszą przestrzegać zaleceń talidomidowy program zapobiegania ciąży Dodatkowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego talidomidu.
Czas karmienia
Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych produktu VELCADE u niemowląt karmionych piersią, podczas leczenia produktem VELCADE należy przerwać karmienie piersią.
Płodność
Nie przeprowadzono badań płodności produktu VELCADE (patrz punkt 5.3).
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn -
VELCADE może umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
VELCADE może bardzo często wiązać się ze zmęczeniem, często z zawrotami głowy, niezbyt często z omdleniem, często z niedociśnieniem ortostatycznym/niedociśnieniem ortostatycznym lub niewyraźnym widzeniem. Pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE -
05.1 "Właściwości farmakodynamiczne -
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe.
Kod ATC: L01XX32.
Mechanizm akcji
Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. W szczególności wskazuje się na hamowanie podobnej do chymotrypsyny aktywności proteasomu 26S w komórkach ssaków.Proteasom 26S jest dużym kompleksem polipeptydowym, odpowiedzialnym za degradację ubichinowanych białek.Szlak metaboliczny ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w kontrolowaniu obrotu specyficznych białek, utrzymując w ten sposób homeostazę w komórkach. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej ukierunkowanej proteolizie i wpływa na transmisję sygnału w komórce, co powoduje śmierć komórek rakowych.
Bortezomib jest wysoce selektywny dla proteasomu. W stężeniu 10 mcM bortezomib nie hamuje żadnego z wielu badanych receptorów i proteaz i jest ponad 1500 razy bardziej selektywny dla proteasomu niż drugi enzym docelowy. Oceniono kinetykę hamowania proteosomów in vitro a bortezomib dysocjuje od proteasomu z t½ wynoszącym 20 minut, wykazując w ten sposób, że hamowanie bortezomibu jest odwracalne.
Hamowanie proteasomu, w którym pośredniczy bortezomib, ma liczne wpływy na komórki rakowe, w tym, ale nie wyłącznie, zmianę białek regulatorowych, które kontrolują progresję cyklu komórkowego i hamowanie „aktywacji czynnika jądrowego kB (NF-kB).L” proteasom prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy.
NF-kB jest czynnikiem transkrypcyjnym, którego aktywacja jest wymagana na wielu etapach kancerogenezy, w tym wzrostu i przeżycia komórek, angiogenezy, interakcji komórek i przerzutów. W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do interakcji z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego.
Badania wykazały, że bortezomib jest cytotoksyczny dla wielu typów komórek nowotworowych i że komórki te są znacznie bardziej wrażliwe na proapoptotyczne działanie hamowania proteasomu niż normalne komórki.Bortezomib powoduje zmniejszenie wzrostu guza. in vivo w wielu przedklinicznych modelach raka, w tym w szpiczaku mnogim.
Dane in vitro, ex vivo a w modelach zwierzęcych sugerują, że bortezomib zwiększa różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów.Działania te obserwowano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i leczonych bortezomibem.
Skuteczność kliniczna we wcześniej nieleczonym szpiczaku mnogim
Przeprowadzono międzynarodowe, randomizowane (1: 1), otwarte, prospektywne badanie kliniczne fazy III (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu oceny, czy produkt VELCADE (Vc) (1,3 mg/m² wstrzykiwany dożylnie) w skojarzeniu z melfalanem ( M) (9 mg/m²) i prednizon (P) (60 mg/m²) poprawił czas do progresji (TTP) w porównaniu z melfalanem (9 mg/m²) i prednizonem (60 mg/m²) u pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim . Leczenie podawano przez maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodnie) i zostało wcześnie przerwane w przypadku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. W badaniu mediana wieku pacjentów wyniosła 71 lat, 50% stanowili mężczyźni, 88% było rasy kaukaskiej, a mediana wyniku Karnofsky'ego wyniosła 80. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/Light Chain u 63%/25 % / 8% przypadków, mediana hemoglobiny 105 g / l i mediana liczby płytek krwi 221,5 x 109 / l. W obu grupach odsetek pacjentów z klirensem kreatyniny ≤ 30 był podobny. ml / min ( 3% w każdym ramieniu).
W czasieanaliza śródokresowa planowano, osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, czas do progresji, a pacjentom w ramieniu M + P zaproponowano leczenie Vc + M + P. Mediana czasu obserwacji wyniosła 16,3 miesiąca Po medianie czasu obserwacji Ostateczna wartość przeżycia została zaktualizowana przez 60,1 miesięcy. Zaobserwowano statystycznie istotną poprawę przeżycia na korzyść grupy leczonej Vc + M + P (HR = 0,695, p = 0,00043) pomimo kolejnych terapii, w tym schematów opartych na VELCADE. Mediana przeżycia w grupie Vc + M + P w grupie otrzymującej 56,4 miesiąca w porównaniu do 43,1 miesiąca w grupie leczonej M + P. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11.
Tabela 11: Wyniki skuteczności po końcowej aktualizacji danych VISTA dotyczących przeżycia
Pacjenci kandydaci do przeszczepu komórek macierzystych
Przeprowadzono dwa randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badania kliniczne III fazy (IFM-2005-01, MMY-3010) w celu wykazania bezpieczeństwa i skuteczności produktu VELCADE w podwójnej i potrójnej kombinacji z innymi środkami chemioterapeutycznymi jako terapii indukcyjnej przed przeszczepieniem komórek macierzystych u pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu szpiczaka mnogiego.
W badaniu IFM-2005-01 VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem [VcDx, n = 240] porównywano z winkrystyną-doksorubicyną-deksametazonem [VDDx, n = 242]. Pacjenci w grupie VcDx otrzymywali cztery 21-dniowe cykle, z których każdy składał się z VELCADE (1,3 mg/m2 podawane dożylnie dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11) oraz doustnego deksametazonu (40 mg/m2). w dniach 1 do 4 oraz w dniach 9 do 12, w cyklach 1 i 2 oraz w dniach 1 do 4 w cyklach 3 i 4).
Sto dziewięćdziesięciu ośmiu pacjentów (82%) i 208 pacjentów (87%) odpowiednio w grupach VDDx i VcDx przeszło autologiczny przeszczep komórek macierzystych; większość pacjentów przeszła pojedynczy przeszczep. Dane demograficzne pacjentów i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach leczenia. W badaniu mediana wieku pacjentów wyniosła 57 lat, 55% stanowili mężczyźni, a 48% pacjentów miało wysokie ryzyko cytogenetyczne, mediana czasu leczenia wyniosła 13 tygodni w grupie VDDx i 11 tygodni w grupie VDDx. Mediana liczby cykli otrzymanych przez obie grupy wyniosła 4 cykle.
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności badania był odsetek odpowiedzi po indukcji (CR + nCR). Zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w CR + nCR na korzyść grupy VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetek odpowiedzi (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR) po przeszczepieniu, przeżycie bez progresji i przeżycie całkowite Główne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 12.
Tabela 12: Wyniki skuteczności w badaniu IFM-2005-01
W badaniu MMY-3010 VELCADE w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem [VcTDx, n = 130] porównywano z talidomidem-deksametazonem [TDx, n = 127]. Pacjenci w grupie VcTDx otrzymywali sześć 4-tygodniowych cykli, z których każdy składał się z produktu VELCADE (1,3 mg/m2 podawane dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11, a następnie odpoczynek trwający 17 dni od 12 do 28), deksametazon (40 mg podawane doustnie w dniach 1 do 4 i dniach 8 do 11) oraz talidomid (50 mg dziennie podawane doustnie w dniach 1-14, z dawką zwiększoną do 100 mg w dniach 15-28, a następnie 200 mg na dobę. dzień).
Sto pięciu pacjentów (81%) i 78 pacjentów (61%) odpowiednio w grupach VcTDx i TDx. przeszli pojedynczy autologiczny przeszczep komórek macierzystych. Dane demograficzne pacjentów i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach leczenia. Mediana wieku pacjentów w grupach VcTDx i TDx wynosiła odpowiednio 57 i 56 lat, 99% i 98% pacjentów było rasy kaukaskiej; 58% i 54% stanowili mężczyźni. W grupie VcTDx 12% pacjentów zostało zaklasyfikowanych cytogenetycznie do grupy wysokiego ryzyka w porównaniu z 16% pacjentów w grupie TDx. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 24,0 tygodnie, a mediana liczby otrzymanych cykli leczenia wyniosła 6,0 i była spójna we wszystkich grupach leczenia.
Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności w badaniu były wskaźniki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepie (CR + nCR). Zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w CR + nCR na korzyść grupy leczonej preparatem VELCADE w połączeniu z deksametazonem i talidomidem. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały przeżycie bez progresji i przeżycie całkowite. Główne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 13.
Tabela 13: Wyniki skuteczności z badania MMY-3010
Skuteczność kliniczna u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim
Profile bezpieczeństwa i skuteczności produktu VELCADE (wstrzykiwanego dożylnie) oceniano w dwóch badaniach z zalecaną dawką 1,3 mg/m²: randomizowanym, kontrolowanym badaniu fazy III (APEX) dotyczącym deksametazonu (Dex) przeprowadzonym z udziałem 669 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim , którzy przeszli 1 do 3 wcześniejszych linii leczenia oraz jednoramienne badanie fazy II, przeprowadzone u 202 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy przeszli co najmniej dwie poprzednie linie leczenia z progresją choroby po ostatniej terapii.
W badaniu III fazy u wszystkich pacjentów, w tym u tych, którzy otrzymali wcześniej tylko jedną linię leczenia, leczenie preparatem VELCADE spowodowało znaczne wydłużenie czasu do progresji, znaczne wydłużenie przeżycia oraz znaczny wzrost odsetka odpowiedzi. w porównaniu z leczeniem deksametazonem (patrz Tabela 14).
Na podstawie danych wyłaniających się z „analiza śródokresowa Wcześniej zaplanowane, Komitet Monitorujący zalecił przerwanie leczenia deksametazonem na rzecz leczenia VELCADE dla wszystkich pacjentów przydzielonych losowo do leczenia deksametazonem, niezależnie od stanu choroby.Z powodu tego wczesnego przestawienia, mediana czasu obserwacji żywych pacjentów wyniosła 8,3 miesiąca. W grupie leczonej VELCADE przeżycie całkowite było dłuższe, a odsetek odpowiedzi wyższy zarówno u pacjentów, którzy byli oporni na ostatnią terapię, jak i u tych, którzy nie byli.
Spośród 669 włączonych pacjentów 245 (37%) miało 65 lat lub więcej. Parametry odpowiedzi, jak również TTP, były znacząco lepsze w grupie VELCADE niezależnie od wieku.Wszystkie parametry skuteczności (czas do progresji, przeżycie całkowite i odsetek odpowiedzi) uległy istotnej poprawie w ramieniu VELCADE, niezależnie od wyjściowego poziomu b2-mikroglobuliny.
W populacji opornej na leczenie w badaniu fazy II odpowiedzi zostały ocenione przez niezależną komisję, a zastosowane kryteria odpowiedzi odpowiadają ustalonym. przez Europejską Grupę Transplantacji Szpiku Kostnego. Średni całkowity czas przeżycia wszystkich pacjentów włączonych do badania wynosił 17 miesięcy (zakres stanu sprawności, od statusu delecji chromosomu 13 lub od liczby lub rodzaju wcześniejszych terapii. Odsetek odpowiedzi pacjentów już poddanych 2-3 lub więcej w porównaniu z 7 liniami leczenia było to odpowiednio 32% (10/32) i 31% (21/67).
Tabela 14: Podsumowanie wyników skuteczności z badań fazy III (APEX) i II
W badaniu II fazy pacjenci, u których nie uzyskano optymalnej odpowiedzi na monoterapię VELCADE, byli leczeni dużymi dawkami deksametazonu i VELCADE. Protokół umożliwił pacjentom, którzy osiągnęli mniej niż optymalną odpowiedź na monoterapię VELCADE, na otrzymanie deksametazonu.
Łącznie 74 pacjentów nadających się do oceny było leczonych deksametazonem i VELCADE. Leczenie skojarzone pozwoliło uzyskać odpowiedź lub poprawę odpowiedzi [MR 11% lub PR 7%] u 18% pacjentów.
Skuteczność kliniczna u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie szpiczakiem mnogim po podskórnym podaniu produktu VELCADE
Otwarte, randomizowane badanie kliniczne fazy III typu non-inferiority porównujące skuteczność i bezpieczeństwo podskórnego podania produktu VELCADE z podaniem dożylnym. Badanie to obejmowało 222 pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, przydzielonych losowo w stosunku 2:1 do otrzymania 1,3 mg/m² VELCADE podskórnie lub dożylnie przez 8 cykli Pacjentom, którzy nie osiągnęli optymalnej odpowiedzi na sam VELCADE (mniej niż odpowiedź całkowita [CR]) po 4 cyklach, mogli otrzymać 20 mg deksametazonu w ciągu dnia podania produktu VELCADE i dzień później Pacjenci z wyjściowym stopniem neuropatii obwodowej ≥ 2 lub liczbą płytek krwi
Badanie to osiągnęło główny cel równoważności oceniany na podstawie wskaźnika odpowiedzi (CR + PR) po 4 cyklach monoterapii VELCADE zarówno dla podskórnej, jak i dożylnej drogi podania, ze wskaźnikiem odpowiedzi wynoszącym 42% w obu przypadkach. Ponadto drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności związane z odpowiedzią i czasem do zdarzenia wykazały spójne wyniki zarówno dla drogi podskórnej, jak i dożylnej (Tabela 15).
Tabela 15: Podsumowanie analiz skuteczności porównujących podawanie podskórne i dożylne produktu VELCADE
Leczenie preparatem VELCADE w połączeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (badanie DOXIL-MMY-3001)
Otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie III fazy w grupach równoległych przeprowadzono z udziałem 646 pacjentów, porównując bezpieczeństwo i skuteczność produktu VELCADE w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną z monoterapią VELCADE u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej 1 terapię w wykazała progresję choroby podczas leczenia antracyklinami. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był czas do progresji (TTP), podczas gdy drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były całkowite przeżycie (OS) i całkowity odsetek odpowiedzi (ORR: (odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa) przy zastosowaniu kryteriów „Europejska Grupa ds. Krwi i Szpiku Transplantacja (EBMT).
Wyniki badania „analiza śródokresowa zdefiniowane przez protokół (na podstawie 249 zdarzeń TTP) doprowadziły do wcześniejszego zakończenia badania pod kątem skuteczności. Ta analiza pośrednia wykazała 45% redukcję ryzyka TTP (95% CI; 29-57%, p
Końcowa analiza przeżycia całkowitego (OS) przeprowadzona po okresie obserwacji o medianie 8,6 roku nie wykazała istotnej różnicy w OS pomiędzy dwoma grupami leczenia Mediana OS wyniosła 30,8 miesiąca (95% CI; 25,2-36,5 miesiąca) u pacjentów otrzymujących VELCADE w monoterapii i 33,0 miesięcy (95% CI; 28,9-37,1 miesiąca) dla pacjentów leczonych skojarzoną terapią VELCADE i pegylowaną liposomalną doksorubicyną.
Leczenie preparatem VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem
Wobec braku bezpośredniego porównania VELCADE i VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim przeprowadzono „sparowaną analizę statystyczną” w celu porównania wyników nierandomizowanego ramienia VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem (badanie II fazy otwarte MMY-2045), z wynikami uzyskanymi w ramionach leczenia monoterapii VELCADE z różnych randomizowanych badań fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) w tym samym wskazaniu.
Analiza dopasowanych par jest metodą statystyczną, w której pacjenci w badanej grupie terapeutycznej (np. VELCADE w połączeniu z deksametazonem) i pacjenci w grupie porównawczej (np. VELCADE) są porównywalni pod względem czynników zakłócających poprzez indywidualne parowanie badanych osób. Metoda ta minimalizuje wpływ czynników mylących obserwowanych podczas szacowania efektów leczenia przy użyciu danych nierandomizowanych.
Zidentyfikowano 127 par pacjentów. Analiza wykazała poprawę ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ORR: CR + PR) (iloraz szans 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p
Dostępne są ograniczone informacje na temat ponownego leczenia VELCADE w nawrotowym szpiczaku mnogim.
Przeprowadzono jednoramienne otwarte badanie fazy II MMY-2036 (RETRIEVE) w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa ponownego leczenia preparatem VELCADE Sto trzydziestu pacjentów (w wieku ≥ 18 lat) ze szpiczakiem mnogim, u których wcześniej wystąpił co najmniej jeden częściowy odpowiedź na schemat zawierający VELCADE została wycofana po progresji Co najmniej 6 miesięcy po poprzedniej terapii, VELCADE rozpoczęto od ostatniej tolerowanej dawki 1,3 mg/m2 (n = 93) lub ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) i podawano w dniach 1, 4, 8 i 11 co 3 tygodnie przez maksymalnie 8 cykli, w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem zgodnie ze standardem leczenia. Deksametazon podawano w skojarzeniu z produktem VELCADE 83 pacjentom w 1. cyklu, a dodatkowo 11 pacjentów otrzymywało deksametazon podczas kolejnych cykli ponownego leczenia VELCADE.
Pierwszorzędowym punktem końcowym była najlepsza potwierdzona odpowiedź na ponowne leczenie według kryteriów EBMT.Najlepszy całkowity wskaźnik odpowiedzi (CR + PR) na ponowne leczenie u 130 pacjentów wyniósł 38,5% (95% CI: 30,1; 47)., 4).
Skuteczność kliniczna u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL)
LYM-3002 to randomizowane, otwarte badanie III fazy porównujące skuteczność i bezpieczeństwo połączenia VELCADE, rytuksymabu, cyklofosfamidu, doksorubicyny i prednizonu (VcR-CAP; n = 243) z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyna i prednizon (R-CHOP; n = 244) u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów z MCL (stadium II, III lub IV). Pacjenci w ramieniu leczenia VcR-CAP otrzymywali VELCADE (1,3 mg/m²; w dniach 1, 4, 8, 11, przerwa 12-21), rytuksymab 375 mg/m² i.v. w dniu 1; cyklofosfamid 750 mg / m² IV w dniu 1; doksorubicyna 50 mg/m2 dożylnie w dniu 1. i prednizon 100 mg/m2 doustnie w dniach od 1 do 5 21-dniowego cyklu leczenia VELCADE. Pacjenci z udokumentowaną pierwszą odpowiedzią na cykl 6 otrzymali dwa kolejne cykle leczenia.
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji choroby na podstawie oceny niezależnej komisji oceniającej (IRC). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do progresji (TTP), czas do następnego leczenia przeciw chłoniakowi (TNT), czas trwania „okresu wolnego od leczenia (TFI) ), całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) i całkowity wskaźnik odpowiedzi (CR / CRu), całkowity czas przeżycia (OS) i czas trwania odpowiedzi.
Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby były ogólnie dobrze zrównoważone między dwoma ramionami leczenia: mediana wieku pacjentów wynosiła 66 lat, 74% stanowili mężczyźni, 66% było rasy kaukaskiej i 32% azjaci, 69% pacjentów miało dodatni wynik aspiracji szpiku kostnego i / lub MCL-dodatnia biopsja szpiku kostnego, 54% pacjentów miało wynik międzynarodowego wskaźnika prognostycznego (IPI) ≥ 3, a 76% miało chorobę w stadium IV. Czas trwania leczenia (mediana = 17 tygodni) i czas obserwacji (mediana = 40 miesięcy) były porównywalne w obu ramionach leczenia. Pacjenci w obu ramionach leczenia otrzymali medianę 6 cykli, przy czym 14% pacjentów w grupie VcR-CAP i 17% pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało dodatkowe 2 cykle. Większość pacjentów w obu grupach zakończyła leczenie, 80% w grupie VcR-CAP i 82% w grupie R-CHOP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 16:
Tabela 16: Wyniki skuteczności z badania LYM-3002
Mediana PFS określona przez badacza wyniosła 30,7 miesiąca w grupie VcR-CAP i 16,1 miesiąca w grupie R-CHOP (współczynnik ryzyka [HR] = 0,51; p
Mediana czasu trwania całkowitej odpowiedzi wyniosła 42,1 miesiąca w grupie VcR-CAP w porównaniu do 18 miesięcy w grupie R-CHOP. Całkowity czas trwania odpowiedzi był o 21,4 miesiąca dłuższy w grupie VcR-CAP (mediana 36,5 miesiąca w porównaniu z 15,1 miesiąca w grupie R-CHOP). Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 40 miesięcy mediana całkowitego przeżycia (OS) była na korzyść VcR-CAP (56,3 miesiąca w grupie R-CHOP i nie została osiągnięta w grupie VcR-CAP), (oszacowanie HR = 0,80; p = 0,173). Wystąpiła tendencja do przedłużenia całkowitego przeżycia na korzyść grupy VcR-CAP; szacowany 4-letni wskaźnik przeżycia wyniósł 53,9% w grupie R-CHOP i 64,4% w grupie VcR-CAP.
Pacjenci z uprzednio leczoną amyloidozą łańcuchów lekkich (AL)
Przeprowadzono otwarte, nierandomizowane badanie fazy I/II w celu określenia bezpieczeństwa produktu VELCADE u pacjentów z uprzednio leczoną amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). Podczas badania nie zaobserwowano nowych obaw dotyczących bezpieczeństwa, a w szczególności VELCADE nie prowadził do pogorszenia uszkodzenia narządów (serca, nerek i wątroby).
W eksploracyjnej analizie skuteczności, dla dwóch kohort skojarzonych dawek, zgłoszono wskaźnik odpowiedzi 67,3% (z czego 28,6% odpowiedzi całkowitej) pod względem odpowiedzi hematologicznej (białko M) u 49 ocenianych pacjentów leczonych maksymalnymi dozwolonymi dawkami 1,6 mg/m2 raz w tygodniu i 1,3 mg/m2 dwa razy w tygodniu Dla dwóch powiązanych cykli dawkowania roczne przeżycie wyniosło 88,1%.
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu VELCADE we wszystkich podgrupach populacji dzieci ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
05.2 "Właściwości farmakokinetyczne -
Wchłanianie
Po dożylnym podaniu dawki 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2 11 pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartościami klirensu kreatyniny powyżej 50 ml/min średnie maksymalne stężenia bortezomibu w osoczu przy pierwszych dawkach wynosiły 57 i 112 ng/ml , odpowiednio. Przy kolejnych dawkach średnie maksymalne obserwowane stężenia w osoczu wahały się od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m2 i od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m2.
Po wielokrotnym dożylnym bolusie lub wstrzyknięciu podskórnym dawki 1,3 mg/m² u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (n = 14 w grupie dożylnej, n = 17 w grupie podskórnej), całkowita ogólnoustrojowa ekspozycja na lek (AUClast) była równoważna dla i dożylne drogi podania Cmax po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) było niższe niż dożylne (223 ng/ml) Współczynnik średniej geometrycznej AUC wynosił 0,99, a przy 90% przedziałach ufności wynosiły one 80,18% - 122,80%.
Dystrybucja
U pacjentów ze szpiczakiem mnogim średnia objętość dystrybucji (Vd) bortezomibu wynosiła od 1659 do 3294 l po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu dożylnym w dawce 1,0 mg/m2 lub 1,3 mg/m2. Sugeruje to, że bortezomib jest szeroko rozpowszechniony w tkankach obwodowych. W zakresie stężeń bortezomibu od 0,01 do 1,0 μg/ml wiąże się z białkami osocza ludzkiego in vitro wyniósł średnio 82,9%. Frakcja bortezomibu związana z białkami osocza nie była zależna od stężenia.
Biotransformacja
Edukacja in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej i na izoenzymach cytochromu P450 wyrażanych przez ludzkie c-DNA wskazują, że bortezomib podlega głównie metabolizmowi oksydacyjnemu przez enzymy cytochromu P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Główny szlak metaboliczny składa się z deboracji, która prowadzi do dwóch deborowanych metabolitów, które są następnie hydroksylowane do różnych metabolitów. Deborowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.
Eliminacja
Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) bortezomibu podczas leczenia wielokrotnymi dawkami wynosi od 40 do 193 h. Bortezomib jest eliminowany szybciej po pierwszej dawce niż po kolejnych dawkach. Średni klirens całkowity wynosił 102 i 112 l/ h po pierwszej dawce odpowiednio 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² oraz między 15 a 32 l/h oraz między 18 a 32 l/h dla kolejnych dawek odpowiednio 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m².
Populacje specjalne
Niewydolność wątroby
Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu badano w badaniu klinicznym fazy I z udziałem 61 pacjentów z pierwotnymi guzami litymi o różnym stopniu niewydolności wątroby, leczonych bortezomibem w dawkach od 0,5 do 1,3 mg/m².
Łagodna niewydolność wątroby nie zmieniła znormalizowanej dawki AUC bortezomibu w porównaniu z obserwowaną u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Jednakże średnie wartości AUC znormalizowane względem dawki były zwiększone o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.Niższa dawka początkowa jest zalecana u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i takich pacjentów należy uważnie monitorować (patrz sekcja 4.2, tabela 6).
Niewydolność nerek
Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek, które podzielono na podstawie wartości klirensu kreatyniny (CrCL) na następujące grupy: Prawidłowe (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n = 12), Łagodne ( CrCL = 40-59 ml / min / 1,73 m², n = 10), Umiarkowane (CrCL = 20-39 ml / min / 1,73 m², n = 9) i Ciężkie (CrCL dożylnie w dawkach od 0,7 do 1,3 mg / m² dwa razy w tygodniu Ekspozycja na produkt VELCADE (znormalizowane względem dawki AUC i Cmax) była podobna we wszystkich grupach pacjentów (patrz punkt 4.2).
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie -
W stężeniach
Bortezomib nie wykazał genotoksyczności w teście mutagenności in vitro (test Amesa) ani w teście mikrojądrowym in vivo przeprowadzone na myszach.
W badaniach toksyczności rozwojowej przeprowadzonych na szczurach i królikach wykazano śmiertelność zarodka i płodu przy dawkach toksycznych dla matki, ale nie wykazano toksyczności dla zarodka i płodu poniżej dawki toksycznej dla matki. Nie przeprowadzono badań płodności, jednak w badaniach toksyczności ogólnej przeprowadzono ocenę tkanek rozrodczych. W sześciomiesięcznym badaniu na szczurach stwierdzono zwyrodnieniowy wpływ zarówno na jądra, jak i na jajniki. Jest zatem prawdopodobne, że bortezomib może mieć potencjalny wpływ na płodność mężczyzn i kobiet. Nie prowadzono badań nad rozwojem okołoporodowym i poporodowym.
Wielokrotne badania toksyczności ogólnej przeprowadzone na szczurach i małpach wykazały, że głównymi narządami docelowymi były: przewód pokarmowy, co powodowało wymioty i (lub) biegunkę; tkanki krwiotwórcze i limfatyczne, powodujące cytopenię we krwi obwodowej, zanik tkanki limfatycznej i hematopoetyczną hipokomórkowość szpiku kostnego; neuropatia obwodowa (obserwowana u małp, myszy i psów) wpływająca na aksony nerwów czuciowych; i niewielkie zmiany w nerkach. Po przerwaniu leczenia wszystkie te narządy docelowe wykazywały częściowe lub całkowite wyzdrowienie.
Na podstawie badań na zwierzętach, przenikanie bortezomibu przez barierę krew-mózg wydaje się ograniczone, a jego znaczenie u ludzi nie jest znane.
Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego przeprowadzone na małpach i psach wykazały, że dożylne podawanie dawek w mg/m2 2 do 3 razy większych niż zalecana klinicznie powoduje zwiększenie częstości akcji serca, zmniejszenie kurczliwości serca, niedociśnienie i śmierć. U psów zmniejszoną kurczliwość serca i niedociśnienie kontrolowano przez doraźne leczenie lekami inotropowymi o działaniu dodatnim lub lekami wazopresyjnymi i obserwowano niewielkie wydłużenie skorygowanego odstępu QT.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE -
06.1 Substancje pomocnicze -
Mannitol (E421)
Azot
06.2 Niezgodność "-
Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
06.3 Okres ważności "-
Nieotwarta fiolka
3 lata.
Roztwór po rekonstytucji
Odtworzony roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu.
Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, na użytkowniku spoczywa odpowiedzialność za przestrzeganie warunków i czasu przechowywania produktu leczniczego przed użyciem.
Wykazano jednak stabilność fizyczną i chemiczną odtworzonego roztworu przez 8 godzin w temperaturze 25°C, gdy jest przechowywany w oryginalnej fiolce i (lub) w strzykawce. Całkowity czas przechowywania zrekonstytuowanego produktu leczniczego przed podaniem nie powinien przekraczać 8 godzin.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu -
Przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 30°C.
Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony leku przed światłem.
Warunki przechowywania po rekonstytucji produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania -
Fiolka ze szkła typu I o pojemności 10 ml, z szarym korkiem z bromobutylu i aluminiowym kapslem, z niebieskim kapslem zawiera 3,5 mg bortezomibu.
Fiolka znajduje się w przezroczystym blistrze składającym się z tacki z pokrywką.
Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę jednorazowego użytku.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi -
Ogólne środki ostrożności
Bortezomib jest środkiem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas obsługi i przygotowywania VELCADE. Zaleca się noszenie rękawiczek i innej odzieży ochronnej, aby zapobiec kontaktowi ze skórą.
Z VELCADE należy obchodzić się ściśle przestrzegając technik aseptycznych ze względu na brak środków konserwujących.
Zdarzały się przypadki zgonów po nieumyślnym podaniu dooponowym produktu VELCADE. VELCADE 1 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego, natomiast VELCADE 3,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony do podawania dożylnego lub podskórnego. VELCADE nie należy podawać dooponowo.
Instrukcje dotyczące rekonstytucji
VELCADE musi być odtworzony przez pracownika służby zdrowia.
Zastrzyk dożylny
Każdą 10 ml fiolkę zawierającą proszek VELCADE 3,5 do sporządzania roztworu do wstrzykiwań należy rozpuścić w 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozpuszczenie liofilizowanego proszku zajmuje mniej niż 2 minuty. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Roztwór po rekonstytucji jest przezroczysty i bezbarwny, a końcowe pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór po rekonstytucji należy sprawdzić wizualnie pod kątem obecności cząstek stałych lub zmiany zabarwienia. roztworu nie należy używać i należy go wyrzucić.
Wstrzyknięcie podskórne
Każdą 10 ml fiolkę zawierającą proszek VELCADE 3,5 do sporządzania roztworu do wstrzykiwań należy rozpuścić w 1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozpuszczenie liofilizowanego proszku zajmuje mniej niż 2 minuty. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Roztwór po rekonstytucji jest przezroczysty i bezbarwny, a końcowe pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór po rekonstytucji należy sprawdzić wizualnie pod kątem obecności cząstek stałych lub zmiany zabarwienia. roztworu nie należy używać i należy go wyrzucić.
Sprzedaż
VELCADE jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.
Niewykorzystany lek i odpady z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 POSIADACZ „POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU” -
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.
Turnhoutseweg, 30
B-2340 Piwo
Belgia
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU -
UE / 1.04.274/001
036559019
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA -
Data pierwszego zezwolenia: 26 kwietnia 2004 r.
Data ostatniego przedłużenia zezwolenia: 26 kwietnia 2014 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU -
04/2015
