Składniki aktywne: Eltrombopag
Revolade 12,5 mg tabletki powlekane
Revolade 25 mg tabletki powlekane
Revolade 50 mg tabletki powlekane
Revolade 75 mg tabletki powlekane
Dlaczego używa się Revolade? Po co to jest?
Revolade zawiera eltrombopag, który należy do grupy leków zwanych agonistami receptora trombopoetyny. Jest stosowany w celu zwiększenia liczby płytek krwi.Płytki krwi to komórki krwi, które służą do zmniejszania lub zapobiegania krwawieniu.
- Preparat Revolade stosuje się w leczeniu „zaburzenia krzepnięcia krwi zwanego autoimmunologiczną (idiopatyczną) plamicą małopłytkową (ITP) u pacjentów (w wieku powyżej 1 roku), którzy przyjmowali już inne leki (kortykosteroidy lub immunoglobuliny), które nie były skuteczne.
ITP jest spowodowane małą liczbą płytek krwi (trombocytopenia). Osoby z ITP mają większe ryzyko krwawienia. Objawy u pacjentów z ITP mogą obejmować wybroczyny (małe płaskie czerwone okrągłe plamki na skórze), siniaki, krwawienie z nosa (krwawienia z nosa), krwawienie z dziąseł i niemożność zatamowania krwawienia z ran lub skaleczeń.
- Preparat Revolade można również stosować w leczeniu małej liczby płytek krwi (małopłytkowości) u pacjentów z wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), którzy mieli problemy z działaniami niepożądanymi podczas stosowania interferonu.Wiele osób z wirusowym zapaleniem wątroby typu C ma niską liczbę płytek krwi nie tylko w wyniku samej choroby, ale także z powodu pewnych leków przeciwwirusowych, które są stosowane w jej leczeniu. Przyjmowanie leku Revolade może ułatwić ukończenie pełnego cyklu leków przeciwwirusowych (peginterferon i rybawiryna).
- Preparat Revolade można również stosować w leczeniu dorosłych pacjentów z małą liczbą krwinek spowodowaną ciężką niedokrwistością aplastyczną (SAA).
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Revolade
Nie bierz Revolade
- jeśli pacjent ma uczulenie na eltrombopag lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (Co zawiera lek Revolade).
- Skontaktuj się z lekarzem, jeśli uważasz, że dotyczy to Ciebie.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Revolade
Przed rozpoczęciem stosowania leku Revolade należy porozmawiać z lekarzem:
- jeśli masz problemy z wątrobą. Osoby, które mają niską liczbę płytek krwi, a także przewlekłą (długotrwałą) zaawansowaną chorobę wątroby, są bardziej narażone na wystąpienie działań niepożądanych, w tym uszkodzenia wątroby i zagrażających życiu zakrzepów krwi. Jeśli lekarz uzna, że korzyści z przyjmowania leku Revolade przewyższają ryzyko, pacjent będzie pod ścisłą obserwacją podczas leczenia.
- jeśli istnieje ryzyko powstania zakrzepów krwi w żyłach lub tętnicach lub jeśli zdajesz sobie sprawę, że zakrzepy krwi są powszechne w Twojej rodzinie.
- Możesz mieć zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów krwi:
- jeśli jesteś w zaawansowanym wieku
- jeśli musiałeś długo leżeć w łóżku
- jeśli masz guza
- jeśli przyjmujesz pigułkę antykoncepcyjną lub hormonalną terapię zastępczą
- jeśli pacjent niedawno przeszedł operację lub doznał urazu fizycznego - jeśli pacjent ma dużą nadwagę (otyłość)
- jeśli jesteś palaczem
- jeśli u pacjenta występuje zaawansowana przewlekła choroba wątroby
- Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, należy poinformować o tym lekarza przed rozpoczęciem leczenia. Nie należy przyjmować leku Revolade, chyba że lekarz uzna, że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko powstania zakrzepów.
- jeśli u pacjenta występuje zaćma (zmętnienie soczewki oka)
- jeśli u pacjenta występuje inne zaburzenie krwi, takie jak zespół mielodysplastyczny (MDS). Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Revolade lekarz przeprowadzi badania, aby sprawdzić, czy u pacjenta nie występuje ta choroba krwi. Jeśli masz MDS i przyjmujesz Revolade, Twój MDS może się pogorszyć.
- Należy poinformować lekarza, jeśli którekolwiek z powyższych dotyczy Ciebie.
Badanie wzroku
Twój lekarz zaleci sprawdzenie zaćmy. Jeśli nie masz rutynowych badań wzroku, Twój lekarz zaplanuje regularne badanie. Można również sprawdzić, czy nie ma krwawienia w siatkówce lub wokół niej (warstwa światłoczułych komórek z tyłu oka).
Będzie potrzebował regularnych egzaminów
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Revolade lekarz wykona badania krwi w celu sprawdzenia komórek krwi, w tym płytek krwi. Testy te będą powtarzane w odstępach czasu podczas przyjmowania leku.
Badania krwi pod kątem czynności wątroby
Revolade może zmieniać wyniki badań krwi, co może wskazywać na uszkodzenie wątroby – zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych, zwłaszcza bilirubiny i aminotransferaz alaninowo-asparaginowych. Jeśli pacjent jest leczony interferonem w skojarzeniu z lekiem Revolade w celu leczenia małej liczby płytek krwi spowodowanej wirusowym zapaleniem wątroby typu C, niektóre problemy z wątrobą mogą się pogorszyć.
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Revolade oraz w trakcie leczenia konieczne będzie wykonanie badań krwi w celu sprawdzenia czynności wątroby. Konieczne może być przerwanie stosowania leku Revolade, jeśli ilość tych enzymów zbytnio wzrośnie lub pojawią się fizyczne objawy uszkodzenia wątroby.
- Przeczytaj informacje „Problemy z wątrobą” w punkcie 4 tej ulotki
Badania krwi pod kątem liczby płytek krwi
W przypadku przerwania przyjmowania leku Revolade liczba płytek krwi prawdopodobnie ponownie spadnie w ciągu kilku dni.Liczba płytek krwi będzie monitorowana, a lekarz poinformuje o odpowiednich środkach ostrożności.
Bardzo wysoka liczba płytek krwi może zwiększać ryzyko powstania zakrzepów krwi, jednak skrzepy krwi mogą również tworzyć się przy normalnej lub nawet niskiej liczbie płytek krwi. Lekarz dostosuje dawkę leku Revolade, aby upewnić się, że liczba płytek krwi nie wzrasta nadmiernie.
Natychmiast zasięgnij pomocy medycznej, jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów zakrzepu krwi:
- obrzęk, ból lub tkliwość w jednej nodze
- nagłe wystąpienie duszności, szczególnie z ostrym bólem w klatce piersiowej lub szybkim oddechem
- ból brzucha (żołądka), obrzęk brzucha, krew w stolcu.
Testy do sprawdzenia szpiku kostnego
U osób, które mogą mieć problemy ze szpikiem kostnym, leki takie jak Revolade mogą pogorszyć te problemy. Oznaki zmian w szpiku kostnym mogą objawiać się jako nieprawidłowości w wynikach badań krwi. Lekarz może wykonać badania w celu zbadania szpiku kostnego bezpośrednio podczas leczenia lekiem Revolade.
Testy na krwawienie z przewodu pokarmowego
Jeśli pacjent jest leczony lekami zawierającymi interferon w skojarzeniu z lekiem Revolade, po zaprzestaniu przyjmowania leku Revolade zostanie zbadany pod kątem jakichkolwiek oznak krwawienia w żołądku lub jelitach.
Sprawdzenie serca
Podczas leczenia lekiem Revolade może być konieczne badanie serca przez lekarza i wykonanie elektrokardiogramu (EKG).
Dzieci i młodzież
Revolade nie jest zalecany dla dzieci w wieku poniżej 1 roku z ITP. Nie jest również zalecany u osób poniżej 18 roku życia z niską liczbą płytek krwi z powodu zapalenia wątroby typu C lub ciężkiej niedokrwistości aplastycznej.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Revolade
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub zamierza przyjmować jakiekolwiek inne leki.
Niektóre z popularnych leków wchodzą w interakcje z Revolade – w tym leki na receptę i bez recepty oraz minerały. Obejmują one:? leki zobojętniające sok żołądkowy stosowane w leczeniu niestrawności, zgagi lub wrzodów żołądka Kiedy należy je przyjmować)
- leki zwane statynami, obniżające poziom cholesterolu
- niektóre leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV, takie jak lopinawir i (lub) rytonawir
- cyklosporyna stosowana w przeszczepach i chorobach immunologicznych
- minerały takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk, które można znaleźć w suplementach witaminowo-mineralnych (Kiedy stosować)
- leki, takie jak metotreksat i topotekan, stosowane w leczeniu raka
- Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z tych leków. Niektórych z nich nie można przyjmować z lekiem Revolade lub może być konieczna modyfikacja przyjmowanej dawki lub zmiana czasu jej przyjmowania. Lekarz oceni wszystkie przyjmowane leki i w razie potrzeby zasugeruje odpowiednią ich wymianę.
Istnieje większe ryzyko krwawienia, jeśli pacjent przyjmuje również leki zapobiegające powstawaniu zakrzepów krwi. Twój lekarz omówi to z Tobą.
Jeśli pacjent przyjmuje kortykosteroidy, danazol i (lub) azatioprynę, może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie ich przyjmowania podczas stosowania leku Revolade.
Revolade z jedzeniem i piciem
Nie należy przyjmować leku Revolade z napojami, produktami mlecznymi i serem, ponieważ wapń w produktach mlecznych wpływa na wchłanianie leku.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Nie należy stosować leku Revolade w okresie ciąży, chyba że lekarz wyraźnie to zaleci. Wpływ leku Revolade podczas ciąży nie jest znany.
- Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży, podejrzewa, że jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę.
- Stosuj niezawodną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania leku Revolade, aby zapobiec ciąży
- Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku Revolade, powinna poinformować o tym lekarza.
Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania leku Revolade. Nie wiadomo, czy lek Revolade przenika do mleka matki.
- Jeśli karmisz piersią lub planujesz karmić piersią, poinformuj o tym lekarza.
Prowadzenie i używanie maszyn
- Revolade może wywoływać zawroty głowy i powodować inne skutki uboczne, które prowadzą do mniejszej uwagi.
- Nie prowadź pojazdów ani nie używaj maszyn, chyba że masz pewność, że to nie dotyczy.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować lek Revolade: dawkowanie
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą. Nie należy zmieniać dawki ani schematu dawkowania leku Revolade, chyba że zaleci to lekarz lub farmaceuta. Podczas przyjmowania leku Revolade będziesz leczony przez lekarza posiadającego specjalistyczne doświadczenie w leczeniu tego schorzenia.
Ile wziąć
Dla ITP
Dorośli i dzieci (od 6 do 17 lat) – zalecana dawka początkowa w przypadku ITP to jedna tabletka Revolade 50 mg na dobę. Jeśli jesteś pochodzenia wschodnioazjatyckiego (chiński, japoński, tajwański, tajski lub koreański), być może będziesz musiał zacząć od niższej dawki 25 mg.
Dzieci (w wieku od 1 do 5 lat) – zalecana dawka początkowa w przypadku ITP to jedna tabletka 25 mg leku Revolade na dobę.
W przypadku zapalenia wątroby typu C
Dorośli – zalecana dawka początkowa w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C to jedna tabletka 25 mg leku Revolade na dobę.Jeśli pacjent pochodzi z Azji Wschodniej (Chiny, Japończycy, Tajwańczycy, Tajowie lub Koreańczycy) zaczyna się od tej samej dawki 25 mg.
Dla SAA
Dorośli – zalecana dawka początkowa w SAA to jedna tabletka Revolade 50 mg na dobę. Jeśli jesteś pochodzenia wschodnioazjatyckiego (chiński, japoński, tajwański, tajski lub koreański), być może będziesz musiał zacząć od niższej dawki 25 mg.
Revolade może działać od 1 do 2 tygodni. Na podstawie odpowiedzi pacjenta na lek Revolade lekarz może zalecić modyfikację dawki dobowej.
Jak zażywać tabletki
Tabletkę połknąć w całości, popijając wodą.
Kiedy to wziąć?
Upewnij się, że-
- w ciągu 4 godzin przed przyjęciem leku Revolade
- oraz w ciągu 2 godzin po zażyciu leku Revolade
Nie spożywasz żadnego z poniższych:
- pokarmy takie jak ser, masło, jogurt lub lody
- koktajle mleczne lub na bazie mleka, napoje zawierające mleko, jogurt lub śmietankę
- leki zobojętniające sok żołądkowy, rodzaj leku na niestrawność i zgagę
- niektóre suplementy witaminowe i mineralne, w tym żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk.
Jeśli tak się stanie, lek nie zostanie prawidłowo wchłonięty przez organizm.
Po dalsze porady dotyczące odpowiedniego jedzenia i picia należy zwrócić się do lekarza.
Pominięcie przyjęcia leku Revolade
Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować więcej niż jednej dawki leku Revolade dziennie.
Jeśli przestaniesz używać Revolade
Nie należy przerywać przyjmowania leku Revolade bez konsultacji z lekarzem. Jeśli lekarz zaleci przerwanie leczenia, liczba płytek krwi będzie sprawdzana co tydzień przez cztery tygodnie.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Revolade
Natychmiast skontaktuj się z lekarzem lub farmaceutą. Jeśli to możliwe, pokaż im pudełko lub tę ulotkę. Wszelkie oznaki lub objawy działań niepożądanych zostaną sprawdzone i będą natychmiast odpowiednio leczone.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Revolade
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Objawy wymagające uwagi: Skontaktuj się z lekarzem
U osób przyjmujących lek Revolade z powodu ITP lub małej liczby płytek krwi z powodu zapalenia wątroby typu C mogą wystąpić objawy potencjalnie poważnych działań niepożądanych. Ważne jest, aby poinformować lekarza, jeśli wystąpią takie objawy.
Wyższe ryzyko zakrzepów krwi
Niektóre osoby mogą mieć większe ryzyko powstania zakrzepów krwi, a leki takie jak Revolade mogą pogorszyć ten problem. Nagłe zablokowanie naczynia krwionośnego przez skrzep krwi jest rzadkim działaniem niepożądanym i może wystąpić u 1 na 100 osób.
Natychmiast zasięgnij porady lekarskiej, jeśli wystąpią oznaki i objawy zakrzepu krwi, takie jak:
- obrzęk, ból, ciepło, zaczerwienienie lub tkliwość w jednej nodze
- nagłe wystąpienie duszności, szczególnie z ostrym bólem w klatce piersiowej lub szybkim oddechem
- ból brzucha (żołądka), obrzęk brzucha, krew w stolcu.
Problemy z wątrobą
Revolade może powodować zmiany widoczne w badaniach krwi i mogą być oznakami uszkodzenia wątroby. Problemy z wątrobą (zwiększenie aktywności enzymów wykrywanych w badaniach krwi) są częste i mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10. Inne problemy z wątrobą (nieprawidłowy przepływ żółci) występują niezbyt często i mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 osób100.
Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów problemów z wątrobą:
- zażółcenie skóry lub białek oczu (żółtaczka)
- niezwykle ciemny kolor moczu
- Należy natychmiast powiadomić lekarza.
Krwawienie lub siniaki po zaprzestaniu leczenia
W ciągu dwóch tygodni po odstawieniu leku Revolade liczba płytek krwi zwykle spada do poziomu sprzed rozpoczęcia stosowania leku Revolade. Niższa liczba płytek krwi może zwiększać ryzyko krwawienia lub siniaków. Lekarz będzie kontrolował liczbę płytek krwi przez co najmniej 4 tygodnie po odstawieniu leku Revolade.
- Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli po odstawieniu leku Revolade wystąpią jakiekolwiek krwawienia lub siniaki.
Niektórzy ludzie mają krwawienie w układzie pokarmowym po zaprzestaniu przyjmowania peginterferonu, rybawiryny i Revolade. Objawy obejmują:
- ciemne stolce, zmiana koloru stolca jest rzadkim działaniem niepożądanym, które może wystąpić u 1 na 100 osób)
- krew w kale
- zwymiotowanie krwią lub czymś takim jak fusy z kawy
- Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów.
Inne możliwe działania niepożądane u dorosłych z ITP
Częste działania niepożądane Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób:
- mdłości
- biegunka
- zaćma (zmętnienie soczewki oka)
- wyschnięte oko
- nietypowe wypadanie lub przerzedzenie włosów
- wysypka
- swędzenie
- ból mięśni, skurcze mięśni
- ból pleców
- ból kości
- mrowienie i drętwienie dłoni lub stóp
- ciężki cykl menstruacyjny
- owrzodzenia jamy ustnej.
Częste działania niepożądane, które mogą ujawnić się w badaniu krwi:
- zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
- podwyższona bilirubina (substancja wytwarzana przez wątrobę)
- podwyższony poziom niektórych białek.
Niezbyt częste skutki uboczne
Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób:
- przerwanie dopływu krwi do części serca
- nagła duszność, zwłaszcza z towarzyszącym ostrym bólem w klatce piersiowej i (lub) przyspieszonym oddechem, które mogą być oznaką zakrzepu krwi w płucach (patrz „Większe ryzyko powstania zakrzepów krwi” na początku punktu 4.
- utrata funkcji części płuca spowodowana zablokowaniem tętnicy płucnej
- problemy z wątrobą, w tym zażółcenie oczu i skóry
- szybkie bicie serca, nieregularne bicie serca, niebieskawe przebarwienia skóry
- zaburzenia rytmu serca (wydłużenie odstępu QT)
- zapalenie żyły
- siniaki
- ból gardła i dyskomfort podczas połykania, zapalenie płuc, zatok, migdałków, nosa i gardła
- wpływ
- zapalenie płuc
- utrata apetytu
- bolesny obrzęk stawów spowodowany kwasem moczowym (dna moczanowa)
- kłopoty ze snem, depresja, utrata zainteresowania, wahania nastroju
- uczucie senności, problemy z równowagą, funkcją mowy i nerwów, migreny, drżenie
- problemy z oczami, w tym niewyraźne i mniej wyraźne widzenie
- ból ucha, zawroty głowy
- problemy z nosem, gardłem i zatokami, problemy z oddychaniem podczas snu
- problemy z układem pokarmowym, w tym: wymioty, wzdęcia, częste wypróżnienia, bóle i tkliwość brzucha, zatrucia pokarmowe
- rak odbytnicy
- problemy z jamą ustną, w tym suchość lub ból w jamie ustnej, tkliwość języka, krwawiące dziąsła,
- zmiany skórne, w tym nadmierne pocenie się, pęcherzowa i swędząca wysypka, czerwone plamki, zmiany wyglądu
- oparzenie słoneczne
- zaczerwienienie lub obrzęk wokół rany
- krwawienie wokół cewnika (jeśli występuje)
- uczucie ciała obcego w miejscu wstrzyknięcia
- słabe mięśnie
- problemy z nerkami, w tym: zapalenie nerek, nadmierne oddawanie moczu w nocy, niewydolność nerek, zakażenie dróg moczowych, białe krwinki w moczu
- złe samopoczucie, gorączka, uczucie gorąca, ból w klatce piersiowej
- zimny pot
- zapalenie dziąseł
- infekcja skóry.
Niezbyt częste działania niepożądane, które mogą ujawnić się w badaniu krwi:
- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość), białych krwinek i płytek krwi
- zwiększona liczba czerwonych krwinek
- zmiany w morfologii krwi
- zmiany poziomu kwasu moczowego, wapnia i potasu.
Inne możliwe działania niepożądane u dzieci z ITP
Bardzo częste działania niepożądane
Mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 dzieci:
- ból gardła, katar, zatkany nos i kichanie
- zakażenie nosa, zatok, gardła i górnych dróg oddechowych, przeziębienie (zakażenie górnych dróg oddechowych)
- biegunka.
Częste skutki uboczne
Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 dzieci:
- trudności w zasypianiu (bezsenność)
- ból brzucha
- ból zęba
- kaszel
- ból w nosie i gardle
- swędzący nos, katar lub zatkany nos
- wysoka temperatura.
Inne możliwe działania niepożądane u osób z wirusowym zapaleniem wątroby typu C.
Bardzo częste działania niepożądane
Mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób:
- bół głowy
- zmniejszony apetyt
- bezsenność
- kaszel
- nudności, biegunka
- ból mięśni, swędzenie, brak energii, wysoka temperatura, nietypowe wypadanie włosów, uczucie osłabienia, objawy grypopodobne, obrzęk dłoni i stóp, dreszcze.
Bardzo częste działania niepożądane, które mogą ujawnić się w badaniu krwi:
- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość).
Częste skutki uboczne
Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób:
- infekcje układu moczowego
- zapalenie przewodów nosowych, gardła i jamy ustnej, objawy grypopodobne, suchość w ustach, ból w jamie ustnej, ból zęba
- utrata wagi
- zaburzenia snu, niezwykła senność, splątanie, depresja, lęk, pobudzenie
- zawroty głowy, problemy z koncentracją i pamięcią
- mrowienie lub drętwienie dłoni lub stóp
- stan zapalny w mózgu
- problemy z oczami, w tym zaćma (zmętnienie soczewki oka) suchość oka, małe żółte złogi w siatkówce, zażółcenie białek oczu
- krwawienie w siatkówce lub wokół niej (obecne w tylnej części oka)
- uczucie zawrotów głowy, kołatanie serca, duszność
- kaszel z flegmą
- problemy z układem pokarmowym, w tym: wymioty, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, obrzęk żołądka, zaburzenia smaku, zapalenie żołądka, hemoroidy, obrzęk naczyń krwionośnych i krwawienie z przełyku (zapalenie przełyku), podrażnienie jelit
- problemy z wątrobą, w tym: zakrzepy krwi, zażółcenie białkówek oczu lub skóry (żółtaczka), rak wątroby
- zmiany skórne, w tym: wysypka, suchość skóry, egzema, zaczerwienienie skóry, swędzenie, nadmierne pocenie się, nietypowy wzrost skóry? ból stawów, ból pleców, ból kości, ból dłoni lub stóp, skurcze mięśni
- drażliwość, ogólne złe samopoczucie, bóle w klatce piersiowej i dyskomfort
- reakcje w miejscu wstrzyknięcia
- zaburzenia rytmu serca (wydłużenie odstępu QT).
Częste działania niepożądane, które mogą ujawnić się w badaniu krwi:
- podwyższony poziom cukru we krwi (hiperglikemia)
- zmniejszenie liczby białych krwinek
- redukcja białek krwi
- rozpad krwinek czerwonych (niedokrwistość hemolityczna)
- podwyższona bilirubina (substancja wytwarzana przez wątrobę)
- zmiany w enzymach kontrolujących krzepnięcie krwi.
Niezbyt częste skutki uboczne
Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób:
- ból podczas oddawania moczu.
Niezbyt częste skutki uboczne
Nie można oszacować częstotliwości na podstawie dostępnych danych
- przebarwienia skóry
Następujące działania niepożądane zgłaszano w związku z leczeniem preparatem Revolade u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną (SAA).
Bardzo częste działania niepożądane
Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób:
- kaszel
- bół głowy
- świszczący oddech (duszność)
- ból w nosie i gardle
- katar
- ból brzucha
- biegunka
- mdłości
- siniaki
- ból stawu
- skurcze mięśni
- ból ramion, nóg, dłoni i stóp
- zawroty głowy
- czuję się bardzo zmęczony
- gorączka
- bezsenność
Bardzo częste działania niepożądane, które mogą ujawnić się w badaniu krwi:
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (transaminaz). Badania krwi mogą wykazywać nieprawidłowe zmiany w komórkach szpiku kostnego.
Częste skutki uboczne
Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób:
- lęk
- depresja
- Czuć chłód
- ogólne złe samopoczucie
- problemy z oczami, które obejmują: niewyraźne i mniej wyraźne widzenie, zaćmę, widzenie plam w oku z powodu niedoskonałej przezroczystości ciała szklistego, suchość oczu, swędzenie oczu, zażółcenie skóry lub białek oczu
- krwotok z nosa
- krwawienie dziąseł
- pęcherze w ustach
- problemy z układem pokarmowym, które obejmują: wymioty, zmiany apetytu (wzrost lub spadek), ból/dyskomfort żołądka, wzdęcia żołądka, gazy, zmiana koloru stolca
- półomdlały
- problemy skórne, które obejmują: małe czerwone lub fioletowe plamki spowodowane krwawieniem skórnym (wybroczyny), wysypka, swędzenie, zmiany skórne
- ból pleców
- ból mięśni
- ból kości
- słabość
- obrzęk tkanek, zwykle kończyn dolnych, spowodowany retencją wody
- nienormalnie zabarwiony mocz
- zakłócenie dopływu krwi do śledziony (zawał śledziony).
Częste działania niepożądane, które mogą ujawnić się w badaniu krwi:
- zwiększona aktywność enzymów z powodu uszkodzenia mięśni (fosfokinaza kreatynowa)
- nagromadzenie żelaza we krwi
- zmniejszona liczba białych krwinek (neutropenia)
- obniżony poziom cukru we krwi (hipoglikemia)
- podwyższona bilirubina (substancja wytwarzana przez wątrobę)
Niezbyt częste skutki uboczne
Nie można oszacować częstotliwości na podstawie dostępnych danych
- przebarwienia skóry
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.W tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce.Można również zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.Zgłaszając działania niepożądane, można uzyskać więcej informacji. informacje na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Inne informacje
Co zawiera Revolade
Substancją czynną leku Revolade jest eltrombopag.
Tabletki powlekane 12,5 mg
Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag olaminę w ilości odpowiadającej 12,5 mg eltrombopagu.
Tabletki powlekane 25 mg
Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag olaminę w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu.
Tabletki powlekane 50 mg
Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag olaminę w ilości odpowiadającej 50 mg eltrombopagu.
75 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag olaminę w ilości odpowiadającej 75 mg eltrombopagu.
Pozostałe składniki to: hypromeloza, makrogol 400, magnezu stearynian, mannitol (E421), celuloza mikrokrystaliczna, powidon, sól sodowa glikolanu skrobi, tytanu dwutlenek (E171).
Tabletki powlekane Revolade 50 mg zawierają również żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172).
Revolade 75 mg tabletki powlekane zawierają również żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172).
Jak wygląda lek Revolade i co zawiera opakowanie
Tabletki powlekane Revolade 12,5 mg są okrągłe, obustronnie wypukłe, białe, z wytłoczonym napisem „GS MZ1” i „12,5” po jednej stronie.
Tabletki powlekane Revolade 25 mg są okrągłe, obustronnie wypukłe, białe, z napisem „GS NX3” i „25” wytłoczonym po jednej stronie.
Tabletki powlekane Revolade 50 mg są okrągłe, dwuwypukłe, brązowe, z wytłoczonym napisem „GS UFU” i „50” po jednej stronie.
Tabletki powlekane Revolade 75 mg są okrągłe, obustronnie wypukłe, różowe, z wytłoczonymi literami „GS FFS” i „75” po jednej stronie.
Są dostarczane w blistrach aluminiowych w opakowaniu zawierającym 14 lub 28 tabletek powlekanych oraz w opakowaniu zbiorczym zawierającym 84 (3 opakowania po 28) tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań mogą być sprzedawane w Twoim kraju.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
TABLETKI REVOLADE POWLEKANE FOLIĄ
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Revolade 12,5 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag olaminę w ilości odpowiadającej 12,5 mg eltrombopagu.
Revolade 25 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag olaminę w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu.
Revolade 50 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag olaminę w ilości odpowiadającej 50 mg eltrombopagu.
Revolade 75 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag olaminę w ilości odpowiadającej 75 mg eltrombopagu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Revolade 12,5 mg tabletki powlekane
Okrągła, obustronnie wypukła, biała tabletka powlekana (o średnicy około 7,9 mm) z wytłoczonym napisem „GS MZ1” i „12,5” po jednej stronie.
Revolade 25 mg tabletki powlekane
Okrągła, dwuwypukła, biała tabletka powlekana (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym napisem „GS NX3” i „25” po jednej stronie.
Revolade 50 mg tabletki powlekane
Okrągła, dwuwypukła, brązowa tabletka powlekana (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym napisem „GS UFU” i „50” po jednej stronie.
Revolade 75 mg tabletki powlekane
Okrągła, obustronnie wypukła, różowa tabletka powlekana (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym napisem „GS FFS” i „75” po jednej stronie.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Produkt Revolade jest wskazany u pacjentów w wieku powyżej 1 roku z przewlekłą autoimmunologiczną (idiopatyczną) plamicą małopłytkową (ITP), oporną na inne leki (np. kortykosteroidy, immunoglobuliny) (patrz punkty 4.2 i 5.1).
Revolade jest wskazany u dorosłych pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (Wirus zapalenia wątroby typu CHCV) w leczeniu małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym zdolność do utrzymania optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Produkt Revolade jest wskazany u dorosłych pacjentów z ciężką nabytą niedokrwistością aplastyczną (SAA), oporną na wcześniejszą terapię immunosupresyjną lub intensywnie leczoną i niekwalifikującą się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych lub w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C i jego powikłań.
Dawkowanie
Wymaganą dawkę eltrombopagu należy ustalać indywidualnie na podstawie liczby płytek krwi pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi.
Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może prowadzić do większej ekspozycji na eltrombopag niż postać tabletki (patrz punkt 5.2). W przypadku zmiany postaci tabletek na postać proszkową do sporządzania zawiesiny doustnej należy monitorować liczbę płytek co tydzień przez 2 tygodnie.
Przewlekła małopłytkowość autoimmunologiczna (idiopatyczna)
W celu uzyskania i utrzymania liczby płytek krwi ≥ 50 000/μl należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu. Dostosowanie dawki opiera się na odpowiedzi liczby płytek krwi.
Eltrombopagu nie należy stosować do normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek krwi na ogół zwiększała się w ciągu 1-2 tygodni po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1-2 tygodni po jego odstawieniu.
Dorośli i dzieci w wieku 6-17 lat
Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. U pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego (takich jak Chińczycy, Japończycy, Tajwańczycy, Koreańczycy lub Tajowie) leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).
Populacja pediatryczna w wieku od 1 do 5 lat
Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę.
Monitorowanie i modyfikacja dawki
Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę należy dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥ 50 000/μl niezbędną do zmniejszenia ryzyka krwawienia.Nie należy przekraczać dobowej dawki 75 mg.
Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie monitorować parametry chemiczne krwi i czynności wątroby, a schemat dawkowania eltrombopagu należy dostosować na podstawie liczby płytek krwi, jak przedstawiono w Tabeli 1. Podczas leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oceniać pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi i rozmaz krwi, aż do uzyskania stabilnej liczby płytek krwi (≥ 50 000/μl przez co najmniej 4 tygodnie).
Następnie co miesiąc należy wykonywać pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi i rozmaz krwi obwodowej.
Tabela 1 Modyfikacje dawki eltrombopagu u pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową
* - W przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag 25 mg raz na dwa dni dawkę należy zwiększyć do 25 mg raz na dobę.
? - U pacjentów przyjmujących eltrombopag 25 mg raz na dobę należy rozważyć dawkę 12,5 mg raz na dobę lub alternatywnie dawkę 25 mg raz na dwa dni.
Eltrombopag można podawać razem z innymi lekami na ITP. Schemat dawkowania jednocześnie stosowanych leków stosowanych w leczeniu samoistnej plamicy małopłytkowej należy odpowiednio zmodyfikować z klinicznego punktu widzenia, aby uniknąć nadmiernego wzrostu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem.
Konieczne jest odczekanie co najmniej 2 tygodni, aby zobaczyć wpływ jakichkolwiek zmian dawki na odpowiedź płytek krwi pacjenta przed rozważeniem kolejnej modyfikacji dawki.
Standardowa modyfikacja dawki eltrombopagu w dół lub w górę powinna wynosić 25 mg raz na dobę.
Przerwanie leczenia
Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wystarczającego do uniknięcia klinicznie istotnego krwawienia po czterech tygodniach leczenia eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę.
Pacjenci powinni być poddawani okresowej ocenie klinicznej, a kontynuacja leczenia powinna być podejmowana indywidualnie przez lekarza. U pacjentów bez splenektomii powinno to obejmować ocenę splenektomii. Po przerwaniu leczenia możliwy jest nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4).
Małopłytkowość związana z przewlekłym zapaleniem wątroby HCV
W przypadku podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi należy zapoznać się z charakterystyką odpowiednich jednocześnie podawanych produktów leczniczych w celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących bezpieczeństwa i przeciwwskazań.
W badaniach klinicznych liczba płytek krwi na ogół zaczynała się zwiększać w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem.Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnej liczby płytek krwi niezbędnej do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami praktyki klinicznej.Podczas terapii przeciwwirusowej celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku powikłań krwotocznych, zwykle około 50 000 - 75 000 / mikrolitr. Należy unikać liczby płytek krwi > 75 000 / μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu potrzebną do osiągnięcia celów. Modyfikacje dawki są oparte na odpowiedzi liczby płytek krwi.
Początkowy schemat dawkowania
Leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od dawki 25 mg raz na dobę. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby HCV pochodzenia wschodnioazjatyckiego lub u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Monitorowanie i modyfikacja dawki
Dawkę eltrombopagu należy zmieniać o 25 mg co 2 tygodnie, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy sprawdzać co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. Liczba płytek krwi może spaść po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego, dlatego należy unikać natychmiastowych zmian dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2).
Podczas leczenia przeciwwirusowego dawkę eltrombopagu należy odpowiednio zmodyfikować, aby uniknąć zmniejszenia dawki peginterferonu z powodu zmniejszenia liczby płytek krwi, które mogłoby narazić pacjenta na ryzyko krwawienia (patrz Tabela 2). Liczbę płytek krwi należy monitorować co tydzień podczas leczenia przeciwwirusowego, aż do uzyskania stabilnej liczby płytek krwi, zwykle około 50 000-75 000 / μl. Następnie co miesiąc należy wykonywać pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi i rozmaz krwi obwodowej.Należy rozważyć zmniejszenie dawki o 25 mg w stosunku do dawki dobowej, jeśli liczba płytek krwi przekracza wymaganą wartość docelową. Wskazane jest odczekanie 2 tygodni, aby ocenić skutki tego i wszelkich późniejszych dostosowań dawki.
Nie należy przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę.
Tabela 2 Modyfikacje dawki eltrombopagu u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby HCV podczas leczenia przeciwwirusowego
* - U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia dawką 25 mg co drugi dzień.
? - Liczba płytek krwi może się zmniejszyć po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego, dlatego należy unikać natychmiastowego zmniejszania dawki eltrombopagu.
Przerwanie leczenia
Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli liczba płytek krwi wymagana do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego nie została osiągnięta po 2 tygodniach leczenia 100 mg.
O ile nie uzasadniono inaczej, leczenie eltrombopagiem należy zakończyć po przerwaniu leczenia przeciwwirusowego. Nadmierna liczba płytek krwi lub poważne nieprawidłowości w testach czynności wątroby również wymagają przerwania leczenia.
Ciężka niedokrwistość aplastyczna
Początkowy schemat dawkowania
Leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od dawki 50 mg raz na dobę. U pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z istniejącymi wcześniej nieprawidłowościami cytogenetycznymi chromosomu 7.
Monitorowanie i modyfikacja dawki
Odpowiedź hematologiczna wymaga dostosowania dawki, zazwyczaj do 150 mg i może trwać do 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 5.1).Dawka eltrombopagu powinna być zmieniana co 50 mg co 2 tygodnie w celu uzyskania docelowej liczby płytek krwi liczba ≥ 50 000 / μl U pacjentów przyjmujących 25 mg raz na dobę dawkę należy zwiększyć do 50 mg na dobę przed kolejnymi zwiększanymi o 50 mg Nie należy jej przekraczać dawka 150 mg na dobę Należy monitorować kliniczne testy hematologiczne i wątrobowe podczas leczenia eltrombopagiem oraz zmodyfikowany schemat dawkowania eltrombopagu oparty na liczbie płytek krwi, jak wskazano w Tabeli 3.
Tabela 3 Modyfikacje dawki eltrombopagu u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną
Redukcja u pacjentów z odpowiedzią trójliniową (białe krwinki, czerwone krwinki i płytki krwi)
W przypadku pacjentów, u których uzyskano odpowiedź trójliniową, obejmującą niezależność od transfuzji, trwającą co najmniej 8 tygodni: dawkę eltrombopagu można zmniejszyć o 50%.
Jeśli morfologia krwi pozostanie stabilna po 8 tygodniach przy zmniejszonej dawce, eltrombopag należy odstawić i monitorować morfologię krwi. Gdyby liczba płytek krwi spadła z poziomu hemoglobiny do poziomu neutrofili do poziomu
Przerwanie
Jeśli po 16 tygodniach leczenia eltrombopagiem nie wystąpi odpowiedź hematologiczna, leczenie należy przerwać. W przypadku wykrycia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych należy rozważyć, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest odpowiednia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nadmierna odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi (jak wskazano w Tabeli 3) lub poważne nieprawidłowości w testach wątrobowych również wymagają przerwania leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 4.8).
Populacje specjalne
Niewydolność nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek powinni stosować eltrombopag z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, na przykład sprawdzając stężenie kreatyniny w surowicy i (lub) analizę moczu (patrz punkt 5.2).
Niewydolność wątroby
Eltrombopagu nie należy stosować u pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową z niewydolnością wątroby (w skali Child-Pugh ≥ 5), chyba że spodziewane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4).
Jeśli stosowanie eltrombopagu zostanie uznane za konieczne u pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową z niewydolnością wątroby, dawka początkowa powinna wynosić 25 mg raz na dobę.Po rozpoczęciu podawania dawki eltrombopagu u pacjentów z niewydolnością wątroby należy odczekać 3 tygodnie przed zwiększeniem dawki.
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z trombocytopenią z przewlekłym zapaleniem wątroby HCV i łagodną niewydolnością wątroby (≤ 6 punktów w skali Child-Pugh). Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby HCV i ciężką niedokrwistością aplastyczną z niewydolnością wątroby powinni rozpocząć leczenie eltrombopagiem od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem u pacjentów z niewydolnością wątroby należy zachować dwutygodniową przerwę przed zwiększeniem dawki.
U pacjentów z małopłytkowością z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w ramach przygotowań do zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby HCV leczonych terapią przeciwwirusową istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Starsi mieszkańcy
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową w wieku 65 lat i starszych i brak doświadczenia klinicznego u pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową w wieku powyżej 85 lat. osoby w wieku co najmniej 65 lat i osoby młodsze Inne zgłoszone doświadczenia kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedziach między pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi, ale nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby wywołanym przez HCV i SAA w wieku powyżej 75 lat. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z Azji Wschodniej
U pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego (takich jak Chińczycy, Japończycy, Tajwańczycy, Koreańczycy lub Tajowie), w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, eltrombopag należy rozpocząć od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).
Należy nadal monitorować liczbę płytek krwi pacjenta i przestrzegać standardowych kryteriów dalszych modyfikacji dawki.
Populacja pediatryczna
Nie zaleca się stosowania preparatu Revolade u dzieci w wieku poniżej 1 roku z przewlekłą samoistną plamicą małopłytkową ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.
Sposób podawania
Stosowanie doustne.
Tabletki należy przyjmować co najmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po jakimkolwiek produkcie, takim jak środki zobojętniające sok żołądkowy, produkty mleczne (lub inne produkty spożywcze zawierające wapń) lub suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk). ) (patrz sekcje 4.5 i 5.2).
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym zagrażającej życiu dekompensacji czynności wątroby i zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, u pacjentów z małopłytkowym zapaleniem wątroby wywołanym przez HCV z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby, definiowaną na podstawie niskiego stężenia albumin ≤35 g/l lub za pomocą modelu oceny punktowej. Choroba wątroby (MELD) ≥ 10 w przypadku leczenia eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie u tych pacjentów (zwłaszcza tych z wyjściowym stężeniem albuminy ≤ 35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zaawansowanego przewlekłego zapalenia wątroby HCV i tylko wtedy, gdy istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości lub przerwania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji. Jeśli leczenie zostanie uznane za klinicznie wskazane, wymagane jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów.
Połączenie z bezpośrednio działającymi środkami przeciwwirusowymi
Bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone w połączeniu z bezpośrednio działającymi środkami przeciwwirusowymi zatwierdzonymi do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby HCV.
Ryzyko hepatotoksyczności
Podawanie eltrombopagu może powodować zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, która może zagrażać życiu. W kontrolowanych badaniach klinicznych z eltrombopagiem w przewlekłej ITP obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i bilirubiny (patrz punkt 4.8).
Zmiany te były w większości łagodne (stopień 1-2), odwracalne i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy, które wskazywałyby na „zaburzenie czynności wątroby. W” 3 badaniach kontrolowanych placebo u dorosłych z przewlekłą ITP, 1 pacjent z grupy placebo i 1 pacjent z grupy eltrombopagu miał „nieprawidłowość w stopniu 4. w parametrach czynności wątroby. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo u dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłą samoistną plamicą małopłytkową, wartość ALT ≥ 3 razy przekraczała górną granicę normy ( x GGN) obserwowano odpowiednio w 4,7% i 0% w grupie eltrombopagu i placebo.
W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu HCV aktywność AlAT lub AspAT ≥ 3 razy przekraczająca górną granicę normy (GGN) zgłoszono odpowiednio u 34% i 38% w grupie otrzymującej eltrombopag i placebo. U większości pacjentów, którzy otrzymywali eltrombopag w skojarzeniu z terapią peginterferonem i rybawiryną, wystąpi pośrednia hiperbilirubinemia. Ogółem stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 raza GGN zgłaszano odpowiednio w 76% i 50% grup otrzymujących eltrombopag i placebo.
ALT, AST i stężenie bilirubiny w surowicy należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tygodnie w fazie dostosowywania dawki i co miesiąc po osiągnięciu stabilnej dawki.
Eltrombopag hamuje transferazę glukorozylową UDP (UGT) 1A1 i polipeptyd transportera anionów organicznych (OATP) 1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić frakcjonowanie. Nieprawidłowości w testach czynności wątroby w surowicy należy ocenić ponownie w ciągu 3-5 dni Jeśli nieprawidłowości zostaną potwierdzone, należy monitorować badania czynności wątroby w surowicy do czasu ustąpienia nieprawidłowości, ustabilizowania się lub powrotu do wartości wyjściowych.
Podawanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT wzrośnie (≥ 3 razy GGN u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby lub ≥ 3 razy GGN lub > 5 razy GGN, w zależności od tego, która z tych wartości jest niższa, u pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz przed leczeniem) i są one:
- progresywny, lub
- utrzymują się przez ≥ 4 tygodnie lub
- towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny bezpośredniej lub
- towarzyszą im kliniczne objawy uszkodzenia wątroby lub oznaki jej dekompensacji.
Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z chorobami wątroby.U pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową i SAA należy stosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu.U pacjentów z niewydolnością wątroby należy uważnie monitorować (patrz punkt 4.2).
Niewydolność wątroby (stosuj z interferonem)
Zaburzenia czynności wątroby u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby HCV: monitorowanie jest wymagane u pacjentów z niskim stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem MELD ≥ 10.
Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby HCV i marskością wątroby mogą być narażeni na ryzyko dekompensacji czynności wątroby podczas leczenia interferonem alfa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z małopłytkowością i przewlekłym zapaleniem wątroby HCV dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwotok żylakowy, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) zgłaszano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów z niskim stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥ 10 w skali MELD, wystąpiło trzykrotnie zwiększone ryzyko dekompensacji czynności wątroby i zwiększone ryzyko śmiertelnych zdarzeń niepożądanych w porównaniu z pacjentami z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Co więcej, korzyści z leczenia pod względem szybkości osiągania SVR w porównaniu z placebo były niewielkie u tych pacjentów (szczególnie tych z wyjściowym stężeniem albuminy ≤ 35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Eltrombopag należy podawać tym pacjentom wyłącznie po dokładnym rozważeniu oczekiwanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjenci z tymi cechami powinni być uważnie obserwowani pod kątem oznak i objawów dekompensacji czynności wątroby. Należy odnieść się do odpowiedniej Charakterystyki Produktu Leczniczego Interferonu w celu zapoznania się z kryteriami przerwania. Eltrombopag należy odstawić, jeśli leczenie przeciwwirusowe zostanie przerwane z powodu dekompensacji czynności wątroby.
Powikłania zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe
W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z małopłytkowością i przewlekłym zapaleniem wątroby HCV otrzymujących terapię opartą na interferonie (n = 1439) u 38 z 955 (4%) pacjentów leczonych eltrombopagiem i u 6 z 484 (1%) pacjentów z grupy placebo wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (TRÓJNIK). Zgłoszenia powikłań zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość TEE nie miała poważnego charakteru i została rozwiązana do końca badania. Zakrzepica żyły wrotnej była najczęstszym TEE w obu leczonych grupach (2% pacjentów leczonych eltrombopagiem w porównaniu z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi TEE.
Ryzyko TEE było zwiększone u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby (przewlekła choroba wątroby, CLD) leczonych 75 mg eltrombopagu raz dziennie przez dwa tygodnie w ramach przygotowań do procedur inwazyjnych.
Sześciu ze 143 (4%) dorosłych pacjentów z CLD otrzymujących eltrombopag doświadczyło TEE (wszystkie dotyczące układu żyły wrotnej) i dwóch ze 145 pacjentów (1%) w grupie placebo doświadczyło TEE (jeden dotyczący układu żyły wrotnej i zawał mięśnia sercowego) . U pięciu z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe z liczbą płytek krwi > 200 000/mikrolitr oraz w ciągu 30 dni od przyjęcia ostatniej dawki eltrombopagu Eltrombopag nie jest wskazany w leczeniu małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w ramach przygotowań do zabiegów inwazyjnych .
W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w ITP obserwowano zdarzenia zakrzepowo-zatorowe z małą i prawidłową liczbą płytek krwi. Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym między innymi wrodzonymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy) czynnikami ryzyka, starszym wiekiem, pacjentami z przedłużonymi okresami unieruchomienia , nowotwory złośliwe, antykoncepcja lub hormonalna terapia zastępcza, operacje / urazy, otyłość i palenie. Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia eltrombopagiem, jeśli liczba płytek krwi przekracza wymagane poziomy (patrz punkt 4.2).U pacjentów z ryzykiem wystąpienia TEE o dowolnej etiologii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.
Eltrombopagu nie należy stosować u pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową z niewydolnością wątroby (w skali Child-Pugh ≥ 5), chyba że spodziewane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. Gdy leczenie zostanie uznane za właściwe, należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Krwawienie po odstawieniu eltrombopagu
Po przerwaniu leczenia eltrombopagiem prawdopodobnie wystąpi nawrót małopłytkowości. Po odstawieniu eltrombopagu u większości pacjentów liczba płytek wraca do wartości wyjściowych w ciągu 2 tygodni, co zwiększa ryzyko krwawienia, a w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia.Ryzyko to jest zwiększone, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane w obecności leków przeciwzakrzepowych i W przypadku przerwania leczenia eltrombopagiem zaleca się wznowienie leczenia eltrombopagiem zgodnie z aktualnymi wytycznymi.Ponadto postępowanie medyczne może obejmować zaprzestanie leczenia przeciwzakrzepowego i (lub) leczenia przeciwzakrzepowego -płytki krwi, odwrócenie leczenia przeciwzakrzepowego lub wspomaganie płytek krwi. liczbę tę należy monitorować co tydzień przez 4 tygodnie po odstawieniu eltrombopagu.
W badaniach klinicznych dotyczących przewlekłego zapalenia wątroby HCV po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu zgłaszano większą częstość występowania krwawień z żołądka, w tym przypadków ciężkich i śmiertelnych.
Po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować pod kątem oznak lub objawów krwawienia z żołądka.
Tworzenie retykuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego Eltrombopag może zwiększać ryzyko rozwoju lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym Podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny (TPO-R), znaczenie tych zmian nie zostało jeszcze ustalone.
Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia wyjściowego poziomu nieprawidłowości morfologicznych komórek. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu, co miesiąc należy wykonać pełną morfologię krwi z różnicową liczbą białych krwinek.W przypadku stwierdzenia niedojrzałych lub dysplastycznych komórek należy zbadać rozmaz krwi obwodowej pod kątem nowych nieprawidłowości morfologicznych (np. (dakriocyty) i jądrzaste, niedojrzałe białe krwinki) lub pogorszenie lub cytopenia Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub nasilenie nieprawidłowości morfologicznych lub cytopenii, leczenie eltrombopagiem należy przerwać i zastosować Rozważyć biopsję szpiku kostnego, w tym ocenę pod kątem zwłóknienia.
Progresja istniejącego zespołu mielodysplastycznego (MDS)
Agoniści TPO-R są czynnikami wzrostu, które indukują proliferację i różnicowanie trombopoetycznych komórek progenitorowych oraz wytwarzanie płytek krwi. TPO-R jest wyrażany głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W przypadku agonistów TPO-R istnieje ryzyko, że mogą stymulować progresję istniejących wcześniej hemopatii nowotworowych, takich jak zespół mielodysplastyczny.
W badaniach klinicznych z agonistą TPO-R u pacjentów z MDS obserwowano przypadki przejściowego wzrostu liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji choroby z MDS do ostrej białaczki szpikowej (AML).
Rozpoznanie ITP lub SAA u pacjentów dorosłych i starszych należy potwierdzić przez wykluczenie innych patologii prezentujących małopłytkowość, w szczególności należy wykluczyć rozpoznanie MDS. W trakcie choroby i leczenia należy rozważyć aspirację i biopsję szpiku kostnego, szczególnie u pacjentów powyżej 60. roku życia z objawami ogólnoustrojowymi lub nieprawidłowymi objawami, takimi jak wzrost liczby komórek blastycznych w obwodzie.
Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu w innych stanach małopłytkowości, w tym trombocytopenii wywołanej chemioterapią lub MDS.
Eltrombopagu nie należy stosować poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości spowodowanej MDS lub jakąkolwiek inną przyczyną małopłytkowości, inną niż zatwierdzone wskazania.
Nieprawidłowości cytogenetyczne i progresja MDS/AML u pacjentów z SAA
Wiadomo, że u pacjentów z SAA rozwijają się nieprawidłowości cytogenetyczne. Nie wiadomo, czy eltrombopag zwiększa ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych u pacjentów z SAA. W badaniu klinicznym II fazy, w którym eltrombopag stosowano w SAA, częstość występowania nowych nieprawidłowości cytogenetycznych zaobserwowano u 19% pacjentów [8/43 (w tym 5 miało nieprawidłowości chromosomu 7)]. Mediana czasu w trakcie badania do pojawienia się nieprawidłowości cytogenetycznej wyniosła 2,9 miesiąca.
W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w ASA u 4% pacjentów (5/133) rozpoznano MDS Mediana czasu do rozpoznania choroby od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem wyniosła trzy miesiące.
W przypadku pacjentów z SAA opornym na leczenie lub intensywnie leczonym wcześniej i poddawanych wcześniej leczeniu immunosupresyjnemu, przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, po 3 miesiącach leczenia, a następnie co 6 miesięcy, zaleca się badanie aspiratu szpiku kostnego w kierunku cytogenetyki. należy rozważyć, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest zasadna.
Zmiany oczne
W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach obserwowano zaćmę (patrz punkt 5.3). W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z małopłytkowością i przewlekłym zapaleniem wątroby HCV leczonych interferonem (n = 1439) progresję istniejącej wcześniej zaćmy lub pojawienie się nowej zaćmy zgłoszono u 8% grupy. Krwotoki siatkówkowe, głównie stopnia 1. lub 2., zgłaszano u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby HCV otrzymujących interferon, rybawirynę i eltrombopag (2% w grupie eltrombopagu i 2% w grupie placebo). siatkówka (przedsiatkówkowa), pod siatkówką (podsiatkówkowa) lub w tkance siatkówki. Zaleca się rutynowe monitorowanie okulistyczne pacjentów.
Rozszerzenie QT / QTc
Badanie odstępu QTc u zdrowych ochotników z zastosowaniem dawki 150 mg eltrombopagu na dobę nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację serca. Wydłużenie odstępu QTc zgłaszano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z ITP oraz pacjentów z małopłytkowością i przewlekłym zapaleniem wątroby HCV. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc nie jest znane.
Utrata odpowiedzi na eltrombopag
Utrata odpowiedzi lub niepowodzenie w utrzymaniu odpowiedzi płytek na leczenie eltrombopagiem w zalecanym zakresie terapeutycznym powinno skłonić do poszukiwania czynników sprawczych, w tym wzrostu retykuliny w szpiku kostnym.
Populacja pediatryczna
Wymienione powyżej ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące ITP odnoszą się również do populacji pediatrycznej.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Wpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze
Inhibitory reduktazy HMG CoA
Edukacja in vitro wykazali, że eltrombopag nie jest substratem polipeptydu organicznego anionowego transportera OATP1B1, ale jest inhibitorem tego transportera. Edukacja in vitro wykazali również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP). Podawanie 39 zdrowym osobom dorosłym eltrombopagu 75 mg raz na dobę przez 5 dni z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, zwiększyło Cmax rozuwastatyny w osoczu o 103% (90% przedział ufności [CI]: 82 %, 126%) i AUC0-? 55% (90% CI: 42%, 69%). Oczekuje się również interakcji z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. W przypadku równoczesnego podawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i uważnie monitorować występowanie działań niepożądanych statyn (patrz punkt 5.2).
Substraty OATP1B1 i BCRP
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) i BCRP (np. topotekan i metotreksat) (patrz punkt 5.2).
Substraty cytochromu P450
W badaniach z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej eltrombopag (do 100 mcM) nie wykazywał hamowania. in vitro enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 i był inhibitorem CYP2C8 i CYP2C9 mierzonych przy użyciu paklitakselu i diklofenaku jako substratów sondy. Podawanie eltrombopagu 75 mg raz na dobę przez 7 dni 24 zdrowym ochotnikom płci męskiej nie hamowało ani nie indukowało metabolizmu substratów sond dla 1A2 (kofeiny), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) lub 3A4 (midazolam) u „człowieka”. Nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji w przypadku równoczesnego podawania eltrombopagu i substratów CYP450 (patrz punkt 5.2).
Inhibitory proteazy HCV
Nie ma konieczności modyfikacji dawki w przypadku równoczesnego podawania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem.
Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie zmieniało ekspozycji osoczowej na telaprewir.
Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 godzin nie zmieniło osoczowego AUC (0-?) boceprewiru, ale zwiększyło Cmax o 20% i zmniejszyło Cmin o 32%. zmniejszenie Cmin nie zostało ustalone: zaleca się ściślejsze monitorowanie kliniczne i laboratoryjne w celu supresji HCV.
Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag
Cyklosporyna
Badania in vitro wykazały, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem BCRP. Obserwowano zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag podczas jednoczesnego podawania 200 mg i 600 mg cyklosporyny (inhibitor BCRP) (patrz punkt 5.2).Modyfikacja dawki eltrombopagu w trakcie leczenia jest dozwolona na podstawie liczby płytek krwi u pacjenta (patrz punkt 4.2). Liczbę płytek krwi należy monitorować co najmniej raz w tygodniu przez 2 do 3 tygodni, gdy eltrombopag jest podawany w skojarzeniu z cyklosporyną.Na podstawie wyników liczby płytek może być konieczne zwiększenie dawki eltrombopagu.
Kationy wielowartościowe (chelatacja)
Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu ze środkiem zobojętniającym kwas zawierającym wielowartościowy kation (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC0-? eltrombopag w osoczu do 70% (90% CI: 64%, 76%) i Cmax do 70% (90% CI: 62%, 76%).
Eltrombopag należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po jakimkolwiek produkcie zobojętniającym kwas, nabiału lub suplemencie mineralnym zawierającym kationy wielowartościowe, aby uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu z powodu chelatacji (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Interakcja z jedzeniem
Podawanie tabletek lub proszku eltrombopagu do sporządzania zawiesiny doustnej z posiłkiem bogatym w wapń (np. posiłkiem, który zawierał produkty mleczne) znacznie zmniejszyło AUC0-? i Cmax eltrombopagu w osoczu. Odwrotnie, podawanie eltrombopagu 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o wysokiej lub niskiej zawartości wapnia [
Lopinawir / rytonawir
Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie stężenia eltrombopagu. Badanie z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z dawką wielokrotną 400/100 mg lopinawiru z rytonawirem dwa razy na dobę powodowało zmniejszenie AUC (0-?) eltrombopagu o 17% (90 % CI: 6,6%; 26,6%). Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem. Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi, aby zapewnić właściwe zarządzanie dawką kliniczną eltrombopagu podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia lopinawirem z rytonawirem.
Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8
Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele szlaków, w tym CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (patrz punkt 5.2). Jest mało prawdopodobne, aby produkty lecznicze, które hamują lub indukują pojedynczy enzym, znacząco wpływały na stężenie eltrombopagu w osoczu, natomiast produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą zwiększać (np. fluwoksamina) lub zmniejszać (np. ryfampicyna) stężenie eltrombopagu.
Inhibitory proteazy HCV
Wyniki badania farmakokinetyki interakcji lekowych wskazują, że jednoczesne podawanie powtarzanych dawek 800 mg boceprewiru co 8 godzin lub 750 mg telaprewiru co 8 godzin z pojedynczą dawką 200 mg eltrombopagu nie zmieniało ekspozycji osoczowej na eltrombopag. poziomy istotne klinicznie.
Leki do leczenia ITP
Leki stosowane w badaniach klinicznych w leczeniu ITP w skojarzeniu z eltrombopagiem obejmowały kortykosteroidy, danazol i/lub azatioprynę, immunoglobulinę dożylną (IVIG) oraz immunoglobulinę anty-D. Liczbę płytek krwi należy monitorować, gdy eltrombopag jest podawany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu ITP, aby uniknąć sytuacji, w której liczba płytek krwi wykracza poza zalecany zakres (patrz punkt 4.2).
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u kobiet w ciąży Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.
Revolade nie jest zalecany w okresie ciąży.
Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Revolade nie jest zalecany kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.
Czas karmienia
Nie wiadomo, czy eltrombopag/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag prawdopodobnie przenika do mleka (patrz punkt 5.3), dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy kontynuować/przerwać leczenie produktem Revolade, oceniając korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.
Płodność
Płodność samców i samic szczurów nie miała wpływu na ekspozycję porównywalną do ekspozycji u ludzi, jednak nie można wykluczyć ryzyka dla ludzi (patrz punkt 5.3).
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Eltrombopag ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania zadań wymagających oceny, zdolności motorycznych i poznawczych należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym zawroty głowy i brak czujności.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W 4 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych eltrombopag% leczono 530 dorosłych pacjentów z przewlekłą samoistną plamicą małopłytkową. Średni czas ekspozycji na eltrombopag wynosił 260 dni.Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były hepatotoksyczność i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Najczęstsze działania niepożądane, które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów to: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszony apetyt, bezsenność, kaszel, nudności, biegunka, łysienie, świąd, bóle mięśni, gorączka, zmęczenie, objawy grypopodobne, osłabienie, dreszcze i obrzęk obwodowy.
W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych eltrombopagiem leczono 171 pacjentów pediatrycznych z przewlekłą samoistną plamicą małopłytkową. Mediana czasu trwania ekspozycji wyniosła 171 dni Profil działań niepożądanych był porównywalny z obserwowanym u dorosłych, z kilkoma dodatkowymi działaniami niepożądanymi, zaznaczonymi w poniższej tabeli.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u dzieci w wieku 1 roku i starszych z samoistną plamicą małopłytkową (≥ 3% i więcej niż placebo) były poważne infekcje dróg oddechowych, zapalenie nosogardła, kaszel, biegunka, gorączka, nieżyt nosa, ból brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból zębów, wysypka skórna, zwiększona aktywność AspAT i wyciek z nosa.
W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych eltrombopagiem leczono 955 pacjentów z trombocytopenią z zakażeniem HCV. Mediana czasu trwania ekspozycji wyniosła 183 dni.Najważniejszymi zidentyfikowanymi poważnymi działaniami niepożądanymi były hepatotoksyczność i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Najczęstsze działania niepożądane, które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów to: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, bezsenność, kaszel, nudności, biegunka, łysienie, świąd, bóle mięśni, gorączka, zmęczenie, objawy grypopodobne, osłabienie, dreszcze i obrzęk obwodowy.
Bezpieczeństwo eltrombopagu w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej oceniano w otwartym, jednoramiennym badaniu klinicznym (N = 43), w którym 12 pacjentów (28%) było leczonych przez > 6 miesięcy, a 9 pacjentów (21%) było leczonych przez > 1 rok Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: gorączka neutropeniczna i posocznica/zakażenia.Najczęstsze działania niepożądane, które wystąpiły (u co najmniej 10% pacjentów) to: ból głowy, zawroty głowy, bezsenność, kaszel, duszność, ból jamy ustnej i gardła, wyciek z nosa nudności, biegunka, ból brzucha, zwiększona aktywność aminotransferaz, siniaki, bóle stawów, skurcze mięśni, bóle kończyn, zmęczenie, gorączka neutropeniczna i gorączka.
Lista działań niepożądanych
Działania niepożądane w badaniach ITP dorosłych (N = 550), badaniach ITP u dzieci (N = 107) i badaniach zakażenia HCV (N = 955), badaniach AOS (N = 43) i raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania .
Bardzo często (≥ 1/10)
Często (≥ 1/100 do
Niezbyt często (≥ 1 / 1000 do
Rzadko (≥ 1 / 10 000 do
Bardzo rzadkie (
Nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych)
Populacja badania klinicznego w ITP
Infekcje i infestacje
Bardzo częste
Zapalenie nosogardzieli?, infekcje górnych dróg oddechowych?
pospolity
Katar?
Niezwykły
Zapalenie gardła, infekcje dróg moczowych, grypa, opryszczka jamy ustnej, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie migdałków, infekcje dróg oddechowych, zapalenie dziąseł, infekcja skóry
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezwykły
Guz odcinka odbytniczo-sigmoidalnego
Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego
Niezwykły
Niedokrwistość, anizocytoza, eozynofilia, niedokrwistość hemolityczna, leukocytoza, mielocytoza, małopłytkowość, zwiększenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie liczby neutrofili prążkowanych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, obecność mielocytów, zwiększenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek.
Zaburzenia układu odpornościowego
Niezwykły
Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezwykły
Anoreksja, hipokaliemia, zmniejszony apetyt, dna moczanowa, hipokalcemia, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi
Zaburzenia psychiczne
Niezwykły
Zaburzenia snu, depresja, apatia, wahania nastroju, łatwy płacz
Zaburzenia układu nerwowego
pospolity
Parestezje
Niezwykły
Niedoczulica, senność, migrena, drżenie, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, niedowład połowiczy, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia mowy, neuropatia toksyczna, naczyniowy ból głowy
Zaburzenia oka
pospolity
Wyschnięte oko
Niezwykły
Niewyraźne widzenie, zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, ból oka, nasilone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, pogorszenie ostrości wzroku, zaburzenia widzenia, nieprawidłowości w testach ostrości wzroku, zapalenie powiek i suche zapalenie rogówki i spojówki
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezwykły
Ból ucha, zawroty głowy
Patologie serca
Niezwykły
Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia sercowo-naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie
Patologie naczyniowe
Niezwykły
Zakrzepica żył głębokich, zator, uderzenia gorąca, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie, krwiak
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
pospolity
Kaszel?, ból jamy ustnej i gardła?, wyciek z nosa?
Niezwykły
Zator płucny, zawał płuca, dyskomfort w nosie, pęcherze w jamie ustnej i gardle, ból w obrębie jamy ustnej i gardła, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
pospolity
Nudności, biegunka*, owrzodzenia jamy ustnej, ból zęba?
* Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezwykły
Suchość w ustach, wymioty, ból brzucha, glossodynia, krwawienie w jamie ustnej, napięcie brzucha, odbarwione stolce, wzdęcia, zatrucie pokarmowe, częste ruchy brzucha, krwawe wymioty, dyskomfort w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
pospolity
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej*, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej*, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby
Niezwykły
Cholestaza, uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby
* Podwyższenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej może wystąpić jednocześnie, aczkolwiek z mniejszą częstością.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
pospolity
wysypka, łysienie
Niezwykły Nadpotliwość, uogólniony świąd, pokrzywka, dermatoza, wybroczyny, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, przebarwienia skóry, łuszczenie się skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
pospolity
Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości, bóle pleców
Niezwykły
Słabe mięśnie
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezwykły
Niewydolność nerek, leukocyturia, lupoidalne zapalenie nerek, nokturia, białkomocz, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stosunku białka do kreatyniny
Choroby układu rozrodczego i piersi
pospolity
Krwotok miesiączkowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
pospolity
Gorączka?
Niezwykły
Ból w klatce piersiowej, uczucie gorąca, krwawienie w miejscu wstrzyknięcia pozajelitowego, osłabienie, roztrzęsienie, stan zapalny rany, złe samopoczucie, gorączka, uczucie ciała obcego
Testy diagnostyczne
Niezwykły
Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia białka całkowitego, zmniejszenie albuminy we krwi, zwiększenie pH moczu
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Niezwykły
Oparzenie słoneczne
? Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach populacji pediatrycznej (od 1 do 17 lat)
Populacja badania klinicznego zakażona HCV (w połączeniu z terapią przeciwwirusową interferonem i rybawiryną)
Infekcje i infestacje
pospolity
Infekcje dróg moczowych, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardzieli, grypa, opryszczka jamy ustnej, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła.
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
pospolity
Złośliwy guz wątroby
Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego
Bardzo częste
Niedokrwistość
pospolity limfocytopenia, niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo częste
Zmniejszony apetyt
pospolity
Hiperglikemia, nieprawidłowa utrata masy ciała
Zaburzenia psychiczne
Bardzo częste
Bezsenność
pospolity
Depresja, lęk, zaburzenia snu, splątanie, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo częste
Bół głowy
pospolity
Zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje
Zaburzenia oka
pospolity
Zaćma, wysięki siatkówkowe, suchość oka, żółtaczka twardówki, krwotok siatkówkowy
Zaburzenia ucha i błędnika
pospolity
Zawroty głowy
Patologie serca
pospolity
Kołatanie serca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo częste
Kaszel
pospolity
Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, kaszel z odkrztuszaniem
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Bardzo częste
Nudności, biegunka
pospolity
Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w ustach, zaparcia, wzdęcia brzucha, ból zębów, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa przełyku, hemoroidy, dyskomfort w jamie brzusznej, zapalenie żołądka, żylaki przełyku, aftowe zapalenie jamy ustnej, żylaki przełyku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
pospolity
Hiperbilirubinemia, żółtaczka, zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo częste
swędzenie, łysienie
pospolity
Wysypka, suchość skóry, egzema, swędząca wysypka, rumień, nadmierne pocenie się, uogólniony świąd, nocne poty, zmiany skórne
Niezwykły
Przebarwienia skóry, hiperpigmentacja skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo częste
Mialgia
pospolity
Ból stawów, skurcze mięśni, ból pleców, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezwykły
Dysuria
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo częste
Gorączka, zmęczenie, objawy grypopodobne, astenia, dreszcze, obrzęki obwodowe
pospolity
Drażliwość, ból, złe samopoczucie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, niesercowy ból w klatce piersiowej, obrzęk, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w klatce piersiowej, świąd w miejscu wstrzyknięcia
Testy diagnostyczne
pospolity
Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężenia albumin we krwi, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie
Populacja badania klinicznego w SAA
Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego
pospolity
Neutropenia, zawał śledziony
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
pospolity
Przeładowanie żelazem, utrata apetytu, hipoglikemia, zwiększony apetyt
Zaburzenia psychiczne
Bardzo częste
Bezsenność
pospolity
Lęk, depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo częste
Ból głowy, zawroty głowy
pospolity
Omdlenie
Zaburzenia oka
pospolity
Suche oko, swędzenie oka, zaćma, żółtaczka oka, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, męty
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo częste
Kaszel, duszność, ból jamy ustnej i gardła, wyciek z nosa
pospolity
Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Bardzo częste
Ból brzucha, biegunka, nudności
pospolity
Krwawienie dziąseł, pęcherze błony śluzowej jamy ustnej, ból jamy ustnej, wymioty, dyskomfort w jamie brzusznej, ból brzucha, zaparcia, wzdęcie brzucha, dysfagia, zabarwienie stolca, obrzęk języka, zaburzenia motoryki jelit, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo częste
Zwiększone transaminazy
pospolity
Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), żółtaczka
Nieznany
Polekowe uszkodzenie wątroby *
* U pacjentów z ITP i HCV zgłaszano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo częste
Siniaki
pospolity
Wybroczyny, wysypka, świąd, pokrzywka, zmiany skórne, wysypka plamkowa
Niezwykły
Przebarwienia skóry, hiperpigmentacja skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo częste
Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle kończyn
pospolity
Ból pleców, ból mięśni, ból kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
pospolity
Chromaturia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo częste
Zmęczenie, gorączka neutropeniczna, gorączka
pospolity
Astenia, obrzęki obwodowe, dreszcze, złe samopoczucie
Testy diagnostyczne
pospolity
Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi
Opis wybranych działań niepożądanych
Zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe (TEE)
W 3 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych, wśród dorosłych pacjentów z przewlekłą samoistną plamicą małopłytkową otrzymujących eltrombopag (n = 446), u 17 pacjentów wystąpiło łącznie 19 zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, które obejmowały (w kolejności malejącej częstości) zakrzepicę żył głębokich (n = 6) , zatorowość płucna (n = 6), ostry zawał mięśnia sercowego (n = 2), zawał mózgu (n = 2), zatorowość (n = 1) (patrz punkt 4.4).
W badaniu kontrolowanym placebo (n = 288, populacja bezpieczeństwa), po 2 tygodniach leczenia w ramach przygotowań do procedur inwazyjnych, u 6 ze 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby otrzymujących eltrombopag wystąpiło 7 TEE. a 2 ze 145 pacjentów (1%) w grupie placebo miało 3 TEE. U pięciu z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły TEE z liczbą płytek krwi > 200 000/μl.
U osób, u których wystąpił TEE, nie zidentyfikowano żadnych specyficznych czynników ryzyka, z wyjątkiem liczby płytek krwi ≥ 200 000/mikrolitr (patrz punkt 4.4).
W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów zakażonych trombocytopenią HCV (n = 1439), 38 z 955 (4%) pacjentów leczonych eltrombopagiem miało TEE, a 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo miało TEE. Zakrzepica żyły wrotnej była najczęstszym TEE w obu leczonych grupach (2% pacjentów leczonych eltrombopagiem przeciw
Niewydolność wątroby (stosuj z interferonem)
Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby HCV z marskością wątroby mogą być narażeni na ryzyko dekompensacji czynności wątroby podczas leczenia interferonem alfa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem HCV dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwotok żylakowy, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) zgłaszano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów z niskim stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥ 10 w skali MELD, ryzyko dekompensacji czynności wątroby było trzykrotnie wyższe i zwiększone ryzyko śmiertelnych zdarzeń niepożądanych w porównaniu z pacjentami z mniejszą chorobą wątroby. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom wyłącznie po dokładnym rozważeniu oczekiwanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjenci z tymi cechami powinni być uważnie obserwowani pod kątem oznak i objawów dekompensacji czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
Małopłytkowość po przerwaniu leczenia
W 3 kontrolowanych badaniach klinicznych ITP przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej poziomu wyjściowego po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 8% w grupie eltrombopagu i 8% w grupie placebo (patrz punkt 4.4).
Zwiększona retykulina w szpiku kostnym
W ramach programu u żadnego pacjenta nie stwierdzono klinicznie istotnych nieprawidłowości w szpiku kostnym lub objawów klinicznych wskazujących na dysfunkcję szpiku kostnego.U niewielkiej liczby pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową leczenie eltrombopagiem przerwano z powodu retykuliny szpikowej (patrz punkt 4.4).
Anomalie cytogenetyczne
W jednoramiennym, otwartym badaniu klinicznym dotyczącym SAA, pacjentów poddano aspiracji szpiku kostnego w celu oceny nieprawidłowości cytogenetycznych. Nową nieprawidłowość cytogenetyczną zgłoszono u ośmiu (19%) pacjentów, w tym u 5 pacjentów, u których stwierdzono zmianę chromosomu 7. W dwóch trwających badaniach (ELT116826 i ELT116643) nieprawidłowości cytogenetyczne stwierdzono u 4/28 (14%) i Odpowiednio 4/62 (6%) osób.
Nowotwory hematologiczne
U trzech (7%) pacjentów w jednoramiennym, otwartym badaniu klinicznym AAS, MDS rozpoznano po leczeniu eltrombopagiem, w dwóch trwających badaniach (ELT116826 i ELT116643), MDS lub AML rozpoznano u 1/28 (4 %) i 1/62 (2%) osób w każdym badaniu.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, które występują po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Pracownicy służby zdrowia są proszeni o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem Włoskiej Agencji Leków. , strona internetowa: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania liczba płytek krwi może nadmiernie wzrosnąć i prowadzić do powikłań zakrzepowo-zatorowych. W przypadku przedawkowania należy rozważyć doustne podanie preparatu zawierającego kation metalu, takiego jak preparaty wapnia, glinu lub magnezu, w celu schelatowania eltrombopagu, a tym samym ograniczenia jego wchłaniania.Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi. należy wznowić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania i podawania (patrz punkt 4.2).
W badaniach klinicznych zgłoszono przedawkowanie, w którym pacjent przyjął 5000 mg eltrombopagu. Zgłaszane działania niepożądane obejmowały łagodną wysypkę, przemijającą bradykardię, podwyższenie aktywności AlAT i AspAT oraz zmęczenie. Enzymy wątrobowe mierzone między 2 a 18 dniem po spożyciu wykazywały szczyt AST przy 1,6 razy 1 „GGN, a ALT 3,9 razy 1” GGN, a bilirubiny całkowitej 2,4 razy 1 „GGN”. Liczba płytek krwi wynosiła 672 000 / μl w 18 dniu po spożyciu, a maksymalna liczba płytek krwi wynosiła 929 000 / μl. Wszystkie zdarzenia ustąpiły bez następstw po leczeniu.
Ponieważ eltrombopag nie jest w znacznym stopniu wydalany przez nerki i silnie wiąże się z białkami osocza, nie przewiduje się, aby hemodializa była skuteczną metodą zwiększania eliminacji eltrombopagu.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, inne ogólnoustrojowe hemostatyki.
Kod ATC: B02BX 05.
Mechanizm akcji
Trombopoetyna (TPO) jest główną cytokiną biorącą udział w regulacji megakarypoezy i produkcji płytek krwi i jest endogennym ligandem receptora TPO (TPO-R). Eltrombopag oddziałuje z domeną transbłonową ludzkiego TPO-R i inicjuje kaskadę sygnału podobną, ale nie identyczną z endogennym TPO, indukując proliferację i różnicowanie z komórek progenitorowych szpiku kostnego.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Badania nad przewlekłą autoimmunologiczną (idiopatyczną) małopłytkowością (ITP)
W dwóch randomizowanych badaniach fazy III z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz w dwóch otwartych badaniach REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325) oceniano bezpieczeństwo i skuteczność eltrombopagu u dorosłych pacjentów z wcześniej przewlekły ITP.
Ogólnie eltrombopag podawano 277 pacjentom z samoistną plamicą małopłytkową przez co najmniej 6 miesięcy i 202 pacjentom przez co najmniej 1 rok.
Badania kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą
RAISE: 197 pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową przydzielono losowo w stosunku 2:1 do eltrombopagu (n = 135) i placebo (n = 62), a randomizację stratyfikowano według splenektomii, wyjściowego zastosowania TPI i wyjściowej liczby płytek krwi. skorygowana podczas 6-miesięcznego okresu leczenia na podstawie indywidualnej liczby płytek krwi Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie eltrombopagiem w dawce 50 mg Dzień 29. do końca leczenia, od dnia 15. u 28% pacjentów leczonych eltrombopagiem utrzymywało się stężenie ≤ 25 mg, a od 29 do 53% otrzymał 75 mg.
Ponadto pacjenci mogli stopniowo odstawiać jednocześnie stosowane leki na ITP i otrzymywać leczenie ratunkowe zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia. Ponad połowa wszystkich pacjentów w każdej grupie leczenia miała wcześniej ≥ 3 terapie ITP, a 36% miało wcześniej splenektomię.
Mediana wyjściowej liczby płytek krwi wynosiła 16 000/μl w obu grupach terapeutycznych, a w grupie eltrombopagu utrzymywała się powyżej 50 000/μl podczas wszystkich wizyt w trakcie leczenia, począwszy od dnia 15; jednak mediana liczby płytek krwi w grupie placebo pozostała
Odpowiedź liczby płytek krwi w zakresie 50 000–400 000 / μl przy braku leczenia ratunkowego została osiągnięta przez znacznie większą liczbę pacjentów w grupie eltrombopagu podczas 6-miesięcznego okresu leczenia, p
Tabela 4: Drugorzędowe wyniki skuteczności z badania RAISE
a model regresji logistycznej skorygowany o randomizowane zmienne stratyfikacyjne
b 21 z 63 (33%) pacjentów leczonych eltrombopagiem, którzy przyjmowali podstawowy lek na ITP, odstawiło na stałe wszystkie podstawowe leki na ITP.
Wyjściowo ponad 70% pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową w każdej leczonej grupie zgłaszało odpowiednio krwawienia dowolnego typu (stopień 1-4 wg WHO), a ponad 20% zgłaszało klinicznie istotne krwawienia (stopień 2-4 wg WHO). Odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem z krwawieniem dowolnego typu (stopień 1-4) i krwawieniem klinicznie istotnym (stopień 2-4) zmniejszył się w stosunku do wartości początkowej o około 50% od dnia 15. do końca leczenia przez okres 6 miesięcy leczenia .
TRA100773B: L "punkt końcowy pierwotna skuteczność była proporcją respondenci, zdefiniowani jako pacjenci z samoistną plamicą małopłytkową, u których liczba płytek krwi wzrosła do ≥ 50 000 / μl w dniu 43 z wartości początkowej 200 000 / μl, brano pod uwagę respondenci, uznano tych, którzy zrezygnowali z jakiegokolwiek innego powodu osoby nieodpowiadające niezależnie od liczby płytek krwi. Łącznie 114 pacjentów z wcześniej leczoną przewlekłą samoistną plamicą małopłytkową przydzielono losowo w stosunku 2:1 do eltrombopagu (n = 76) i placebo (n = 38).
Tabela 5: Wyniki skuteczności z badania TRA100773B
a - Model regresji logistycznej skorygowany o randomizowane zmienne stratyfikacyjne
Zarówno w badaniu RAISE, jak i TRA100773B, odpowiedź na eltrombopag w porównaniu z placebo była podobna niezależnie od stosowanego leku na ITP, splenektomii i wyjściowej liczby płytek krwi (≤ 15 000 / μl, > 15 000 / μl) w momencie randomizacji.
W badaniach RAISE i TRA100773B w podgrupie pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową z wyjściową liczbą płytek ≤ 15 000 / μl nie osiągnięto wymaganego poziomu (> 50 000 / μl) mediany liczby płytek krwi, chociaż w obu badaniach 43% tych pacjentów leczonych eltrombopagiem odpowiedziało pod koniec 6-tygodniowego okresu leczenia. Ponadto w badaniu RAISE u 42% pacjentów z wyjściową liczbą płytek krwi ≤ 15 000/μl leczonych eltrombopagiem wystąpiła odpowiedź pod koniec 6-miesięcznego okresu leczenia. Od czterdziestu dwóch do 60% pacjentów leczonych eltrombopagiem w badaniu RAISE otrzymywało 75 mg od dnia 29. do końca leczenia.
Otwarte badanie z dawką wielokrotną (3 kursy trwające 6 tygodni leczenia, przeplatane 4 tygodniami bez leczenia) wykazało, że okresowe stosowanie wielu cykli eltrombopagu nie powodowało zmniejszenia odpowiedzi.
Eltrombopag podawano 302 pacjentom z ITP w otwartym badaniu kontynuacyjnym EXTEND (TRA105325), 218 ukończyło 1 rok, 180 ukończyło 2 lata, 107 ukończyło 3 lata, 75 ukończyło 4 lata, 34 ukończyło 5 lat i 18 ukończyło 6 lat. Mediana liczby płytek krwi na początku badania wynosiła 19 000/μl przed podaniem eltrombopagu. Mediana liczby płytek krwi po 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 latach badania wynosiła 85 000/mikrolitr, 85 000/mikrolitr, 105 000/mikrolitr, 64 000/mikrolitr, 75 000/mikrolitr, 119 000/mikrolitr i 76 000/ odpowiednio mikrolitrów mikrolitrów.
Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących eltrombopag z innymi opcjami terapeutycznymi (np. splenektomią). Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć długoterminowe bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu.
Populacja pediatryczna (w wieku 1-17 lat)
Bezpieczeństwo i skuteczność eltrombopagu u dzieci oceniano w dwóch badaniach. TRA115450 (PETIT2): Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwała odpowiedź, definiowana jako odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem w porównaniu z placebo, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥50 000/mcl przez co najmniej 6 z 8 tygodni (przy braku terapii ratującej), w tygodniach 5 i 12 podczas randomizowanego okresu podwójnie ślepej próby Pacjenci, u których zdiagnozowano przewlekłą ITP przez co najmniej 1 rok i którzy byli oporni na leczenie lub mieli nawrót na co najmniej jedną wcześniejszą terapię ITP lub nie byli w stanie kontynuować innych terapii ITP z jakiegoś powodu i mieli liczbę płytek krwi
Ogólnie rzecz biorąc, istotnie większy odsetek pacjentów w grupie eltrombopagu (40%) osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy (iloraz szans: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p
Tabela 6: Wskaźniki utrzymującej się odpowiedzi płytek krwi według wieku kohorty u dzieci z przewlekłą ITP
Statystycznie mniej pacjentów leczonych eltrombopagiem wymagało leczenia doraźnego w okresie randomizowanym niż pacjentów otrzymujących placebo (19% [12/63] vs 24% [7/29], p = 0,032).
Na początku 71% pacjentów w grupie eltrombopagu i 69% w grupie placebo zgłaszało krwawienie (stopnie 1-4 wg WHO). W 12. tygodniu odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem, którzy zgłosili krwawienie, zmniejszył się o połowę w stosunku do wartości wyjściowej (36%). Dla porównania, w 12. tygodniu 55% pacjentów otrzymujących placebo nie zgłosiło krwawienia.
Pacjentom pozwolono ograniczyć lub przerwać podstawową terapię ITP tylko podczas otwartej fazy badania, a 53% (8/15) pacjentów było w stanie zmniejszyć (n = 1) lub przerwać (n = 7) podstawową terapię z powodu ITP, głównie kortykosteroidy, bez konieczności leczenia ratunkowego.
TRA108062 (PETIT): Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥50 000/mcl przynajmniej raz między 1 a 6 tygodniem okresu randomizowanego.
Ogólnie rzecz biorąc, istotnie wyższy odsetek pacjentów w grupie eltrombopagu (62%) osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy (iloraz szans: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p = 0,011).
Długotrwałą odpowiedź zaobserwowano u 50% początkowych respondentów w 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 i 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT.
Badania nad małopłytkowością związaną z przewlekłym zapaleniem wątroby HCV
Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości u pacjentów zakażonych HCV oceniano w dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. 2b plus rybawiryna Pacjenci nie otrzymywali bezpośrednio działających leków przeciwwirusowych Do obu badań włączono pacjentów z przesiewową liczbą płytek krwi (
Wyjściowa charakterystyka choroby była podobna w obu badaniach i była zgodna z populacją pacjentów zakażonych HCV z wyrównaną marskością wątroby. Większość pacjentów miała genotyp 1 HCV (64%) i włóknienie pomostowe/marskość wątroby. Trzydzieści jeden procent pacjentów było wcześniej leczonych terapiami zakażenia HCV, głównie pegylowanym interferonem i rybawiryną Mediana wyjściowej liczby płytek krwi wynosiła 59 500 / μl w obu leczonych grupach: 0,8%, 28% i 72% zrekrutowanych pacjentów miało płytki krwi. liczy się
Badania składały się z dwóch faz – fazy przed leczeniem przeciwwirusowym i fazy leczenia przeciwwirusowego. W fazie przed leczeniem przeciwwirusowym pacjenci otrzymywali eltrombopag w otwartej próbie w celu zwiększenia liczby płytek krwi do ≥ 90 000 / mcl dla WŁĄCZENIA 1 i ≥ 100 000 / mcl dla WŁĄCZENIA 2. Mediana czasu do osiągnięcia docelowej liczby płytek ≥ 90 000 / mcl (WŁĄCZONE 1 ) lub ≥ 100 000/mcl (AKTYWNE 2) wynosiło 2 tygodnie.
L"punkt końcowy pierwotną skutecznością w obu badaniach była trwała odpowiedź wirusologiczna (trwały odpowiedź wirusologiczna, SVR), zdefiniowany jako odsetek pacjentów z zakażeniem HCV z niewykrywalnym RNA HCV w 24. tygodniu po zakończeniu zaplanowanego okresu leczenia.
W obu badaniach z zakażeniem HCV istotnie większy odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem (n = 201, 21%) osiągnął SVR w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n = 65, 13%) (patrz Tabela 7). Poprawa odsetka pacjentów, którzy osiągnęli SVR, była spójna we wszystkich podgrupach w warstwie randomizacyjnej (wyjściowa liczba płytek krwi (vs. > 50 000), miano wirusa (vs. ≥ 800 000 j.m./ml) i genotyp (2/3 vs. 1/4/6).
Tabela 7: Odpowiedź wirusologiczna pacjentów z zakażeniem HCV w WŁĄCZ 1 i WŁĄCZ 2
a Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a (180 μg raz w tygodniu przez 48 tygodni dla genotypów 1/4/6; przez 24 tygodnie dla genotypów 2/3) plus rybawiryna (od 800
1200 mg dziennie w 2 dawkach podzielonych doustnie)
b Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (1,5 µg/kg raz w tygodniu przez 48 tygodni dla genotypu 1/4/6; przez 24 tygodnie dla genotypu 2/3) plus rybawiryna (800 do 1400 mg doustnie w 2 dawkach podzielonych)
c Docelowa liczba płytek krwi wynosiła ≥ 90 000/mcl dla ENABLE 1 i ≥ 100 000/mcl dla ENABLE 2. W przypadku ENABLE 1 682 pacjentów przydzielono losowo do fazy leczenia przeciwwirusowego; jednak 2 osoby wycofały swoją zgodę przed otrzymaniem terapii przeciwwirusowej.
wartość d P w porównaniu z placebo
a 64% osób biorących udział w badaniu ENABLE 1 i ENABLE 2 miało genotyp 1
F Post-hoc ćwiczenie
Inne drugorzędowe obserwacje z badań obejmowały: Znacznie mniej pacjentów leczonych eltrombopagiem przedwcześnie przerwało leczenie przeciwwirusowe w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (45% vs. 60%, p = w porównaniu z 27%). Leczenie eltrombopagiem opóźniało i zmniejszało liczbę redukcji dawek peginterferonu.
Ciężka niedokrwistość aplastyczna
Eltrombopag badano w jednoramiennym, jednoośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym z udziałem 43 pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną z małopłytkowością oporną na leczenie po co najmniej jednym wcześniejszym leczeniu immunosupresyjnym (STI) i z liczbą płytek krwi ≤ 30 000/μl.
U większości badanych, 33 (77%) stwierdzono „pierwotną chorobę oporną na leczenie”, definiowaną jako „brak odpowiedniej pierwszej odpowiedzi na leczenie immunosupresyjne w jakiejkolwiek linii. Pozostałych 10 pacjentów miało odpowiedź płytkową. Wszystkich 10 otrzymanych pacjentów przeszło co najmniej 2 wcześniejsze schematy leczenia immunosupresyjnego, a 50% otrzymało co najmniej 3 wcześniejsze schematy leczenia immunosupresyjnego.
Fanconi, infekcja nieodpowiadająca na odpowiednią terapię, klon PNH w neutrofilach o wielkości ≥ 50%, został wykluczony z badania.
Na początku mediana liczby płytek krwi wynosiła 20 000 / μl, hemoglobina 8,4 g / dl, bezwzględna liczba neutrofili 0,58 x 109 / l, a bezwzględna liczba retikulocytów 24,3 x 109 / 1. Osiemdziesiąt sześć procent pacjentów było uzależnionych od erytrocytów transfuzje, a 91% było zależnych od transfuzji płytek krwi.Większość pacjentów (84%) otrzymała wcześniej co najmniej 2 terapie immunosupresyjne.Trzech pacjentów miało nieprawidłowości cytogenetyczne na początku badania.
Pierwszorzędowym punktem końcowym była odpowiedź hematologiczna oceniona po 12 tygodniach leczenia eltrombopagiem. Odpowiedź hematologiczną zdefiniowano jako osiągnięcie co najmniej jednego z następujących kryteriów: minimum 8 tygodni 2) wzrost stężenia hemoglobiny > 1,5 g/dl lub zmniejszenie przetoczeń o ≥ 4 jednostki czerwonych krwinek (RBC) przez 8 kolejnych tygodni; 3) wzrost bezwzględnej liczby neutrofili (ANC) o 100% lub wzrost ANC > 0,5 x 109 / l.
Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 40% (17/43 pacjentów; 95% CI 25, 56), a większość odpowiedzi była ograniczona do jednej linii (13 / 17,76%), podczas gdy zarejestrowano 3 odpowiedzi. -liniowa odpowiedź w 12. tygodniu. Eltrombopag przerwano po 16 tygodniach, jeśli nie zaobserwowano odpowiedzi hematologicznej lub niezależności od transfuzji. Osoby odpowiadające na leczenie kontynuowały leczenie w fazie przedłużonej badania. Łącznie 14 pacjentów wzięło udział w fazie przedłużonej badania. Dziewięciu z tych pacjentów osiągnęło odpowiedź wieloliniową, 4 z 9 kontynuowało leczenie, a 5 zmniejszało się stopniowo wraz z leczeniem eltrombopagiem i utrzymaniem odpowiedzi (obserwacja). mediana: 20,6 miesiąca, zakres: 5,7 do 22,5 miesiąca) Pozostałych 5 pacjentów przerwało leczenie, trzy z powodu nawrotu obserwowanego podczas wizyty w trzecim miesiącu fazy przedłużenia.
Podczas leczenia eltrombopagiem 59% (23/39) uniezależniło się od transfuzji płytek krwi (28 dni bez transfuzji płytek), a 27% (10/37) uniezależniło się od transfuzji RBC (56 dni bez transfuzji RBC). Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u osób nieodpowiadających na leczenie wynosił 27 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u osób z odpowiedzią wynosił 29 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji erytrocytów u osób odpowiadających na leczenie wynosił 266 dni (mediana).
Ponad 50% respondentów, którzy byli zależni od transfuzji na początku badania, wykazywało >80% zmniejszenie zapotrzebowania na transfuzje zarówno płytek krwi, jak i krwinek czerwonych w stosunku do wartości początkowej.
Wstępne wyniki badania uzupełniającego (Badanie ELT116826), trwającego nierandomizowanego, otwartego badania fazy II, prowadzonego w jednej grupie, u pacjentów opornych na leczenie z AAS, wykazały spójne wyniki. Dane są ograniczone do 21 z 60 przewidywanych pacjentów, a odpowiedź hematologiczną zaobserwowano u 52% pacjentów po 6 miesiącach. Odpowiedzi wieloliniowe zgłoszono u 45% pacjentów.
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka
Dane dotyczące stężenia eltrombopagu w osoczu - czas zebrany od 88 pacjentów z ITP w badaniach TRA100773A i TRA100773B połączono z danymi od 111 zdrowych osób dorosłych w analizie farmakokinetyki populacyjnej. Przedstawiono szacunkowe wartości AUC (0-?) i Cmax eltrombopagu w osoczu u pacjentów z ITP (Tabela 8).
Tabela 8: Średnia geometryczna (95% przedział ufności) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych z ITP
a - Szacunkowe wartości AUC (0-?) i Cmax na podstawie populacyjnych wartości farmakokinetycznych post hoc.
Dane dotyczące stężeń eltrombopagu w osoczu w czasie zebrane od 590 osób zakażonych HCV włączonych do badań III fazy TPL103922 / ENABLE 1 i TPL108390 / ENABLE 2 zostały połączone z danymi od pacjentów zakażonych HCV włączonych do badania II fazy TPL102357 i zdrowych osób dorosłych w analiza farmakokinetyki populacyjnej Szacunkowe wartości Cmax i AUC (0-?) eltrombopagu w osoczu u pacjentów zakażonych HCV włączonych do badań fazy 3 są wymienione dla każdej dawki w Tabeli 9.
Tabela 9 Średnia geometryczna (95% CI) allo stan stabilny parametry farmakokinetyczne eltrombopagu w osoczu u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV
Dane przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI).
AUC (0-?) I Cmax na podstawie szacunków post-hoc farmakokinetyki populacyjnej przy największej dawce w danych każdego pacjenta.
Wchłanianie i biodostępność
Eltrombopag jest wchłaniany, a maksymalne stężenie występuje 2 do 6 godzin po podaniu doustnym. Podawanie eltrombopagu jednocześnie z lekami zobojętniającymi kwas i innymi produktami zawierającymi kationy wielowartościowe, takimi jak produkty mleczne i suplementy mineralne, znacznie zmniejsza narażenie na eltrombopag (patrz punkt 4.2).. W badaniu względnej biodostępności u dorosłych, proszek eltrombopagu do sporządzania zawiesiny doustnej osiągnął o 22% wyższe AUC (0-?) w osoczu w porównaniu z postacią tabletki. Nie ustalono bezwzględnej biodostępności eltrombopagu po podaniu doustnym po podaniu ludziom. co najmniej 52%.
Dystrybucja
Eltrombopag w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego (> 99,9%), głównie z albuminami Eltrombopag jest substratem BCRP, ale nie jest glikoproteiną P ani substratem OATP1B1.
Biotransformacja
Eltrombopag jest metabolizowany głównie poprzez rozszczepienie, utlenianie i sprzęganie z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu na ludziach znakowanym radioizotopem eltrombopag odpowiada za około 64% AUC0-? stężenie w osoczu węgla znakowanego radioaktywnie. Stwierdzono również mniejsze metabolity powstałe w wyniku glukuronidacji i utleniania. Edukacja in vitro sugerują, że CYP1A2 i CYP2C8 są odpowiedzialne za metabolizm oksydacyjny eltrombopagu. Za glukuronidację odpowiedzialne są transferazy urydynodifosfoglukuronylowe UGT1A1 i UGT1A3, a za rozszczepienie odpowiedzialne są bakterie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego.
Eliminacja
Po wchłonięciu eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Główną drogą wydalania eltrombopagu jest kał (59%), przy czym 31% dawki znajduje się w moczu w postaci metabolitów. Niezmieniony związek (eltrombopag) nie jest wykrywany w moczu. Niezmieniony eltrombopag wydalany z kałem stanowi około 20% dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21-32 godziny.
Interakcje farmakokinetyczne
Na podstawie badania przeprowadzonego na ludziach z użyciem eltrombopagu znakowanego radioizotopem, glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w metabolizmie eltrombopagu Badania na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że UGT1A1 i UGT1A3 są enzymami odpowiedzialnymi za glukuronidację eltrombopagu Eltrombopag jest inhibitorem kilku enzymów UGT. in vitro. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji leków obejmujących glukuronidację ze względu na ograniczony udział poszczególnych enzymów UGT w glukuronidacji eltrombopagu i potencjalnych leków jednocześnie podawanych.
Około 21% dawki eltrombopagu może ulec metabolizmowi oksydacyjnemu. Badania na mikrosomach wątroby ludzkiej zidentyfikowały CYP1A2 i CYP2C8 jako enzymy odpowiedzialne za utlenianie eltrombopagu. Na podstawie danych eltrombopag nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP in vitro oraz in vivo (patrz punkt 4.5)
Edukacja in vitro wykazali, że eltrombopag jest inhibitorem transportera OATP1B1 i jest inhibitorem transportera BCRP i eltrombopagu w badaniu klinicznym interakcji zwiększa ekspozycję na OATP1B1 i BCRP substratu rozuwastatyny (patrz punkt 4.5). zalecane jest zmniejszenie dawki statyn o 50% Jednoczesne podawanie 200 mg cyklosporyny (inhibitora BCRP) zmniejszyło Cmax i AUCinf eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. 24%, odpowiednio.
Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w tabletkach ze standardowym wysokokalorycznym posiłkiem, wysokotłuszczowym śniadaniem zawierającym produkty mleczne, zmniejszyło średnie AUC0-a eltrombopagu w osoczu o 59% i Cmax średnio o 65%.
Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w proszku do sporządzania zawiesiny doustnej z posiłkiem bogatym w wapń, umiarkowaną zawartość tłuszczu i kalorie zmniejszyło średnie wartości AUC0-? eltrombopagu w osoczu o 75% i średnie Cmax o 79%. pojedynczą dawkę 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej podano 2 godziny przed posiłkiem bogatym w wapń (średnia wartość AUC0-? zmniejszona o 20% i średnia Cmax o 14%).
Żywność o niskiej zawartości wapnia (owoce, chuda szynka, wołowina i sok owocowy bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza), mleko sojowe bez dodatku i pszenica nie mają znaczącego wpływu na ekspozycję osocza na eltrombopag, niezależnie od kalorii i zawartości tłuszczu (patrz punkt 4.2 i 4.5).
Specjalne populacje pacjentów
Niewydolność nerek
Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu eltrombopagu dorosłym osobom z niewydolnością nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, AUC0-a eltrombopagu było o 32% do 36% mniejsze u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek i 60% mniejsze u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. zmienność i znaczące nakładanie się ekspozycji między pacjentami z niewydolnością nerek i zdrowymi ochotnikami Nie mierzono stężenia wolnego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego silnie związanego z białkami Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek powinni stosować eltrombopag z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, na przykład przez wykonanie badania stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) moczu (patrz punkt 4.2) Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u osób z zarówno umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek, jak i niewydolnością wątroby.
Niewydolność wątroby
Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu eltrombopagu dorosłym osobom z niewydolnością wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, AUC0-a eltrombopagu było o 41% większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i o 80% do 93% większe u pacjentów z umiarkowanymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, ciężkie, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Istniała znaczna zmienność i znaczące nakładanie się ekspozycji między pacjentami z niewydolnością wątroby a zdrowymi ochotnikami. Stężenia wolnego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego silnie związanego z białkami nie zostały zmierzone.
Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po wielokrotnym podaniu oceniano za pomocą populacyjnej analizy farmakokinetycznej u 28 zdrowych osób dorosłych i 714 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (673 pacjentów z zakażeniem HCV i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii). Spośród tych 714 pacjentów 642 miało łagodną niewydolność wątroby, 67 umiarkowaną niewydolność wątroby, a 2 ciężką niewydolność wątroby. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mieli AUC eltrombopagu w osoczu (0-?) wartości większe niż około 111% (95% CI: 45% do 283%), a pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby mieli wartości AUC eltrombopagu w osoczu ( 0-?) powyżej około 183% (95% CI: 90% do 459%).
Dlatego eltrombopagu nie należy stosować u pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥ 5), chyba że spodziewane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów zakażonych HCV leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).
Wyścigi
Wpływ pochodzenia etnicznego z Azji Wschodniej na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano za pomocą populacyjnej analizy farmakokinetycznej u 111 zdrowych osób dorosłych (31 osób z Azji Wschodniej) i 88 pacjentów z ITP (18 osób z Azji Wschodniej). jak Japończycy, Chińczycy, Tajwańczycy i Koreańczycy) mieli o około 49% wyższe wartości AUC (0-?) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami spoza Azji Wschodniej, którzy byli głównie rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2).
Wpływ pochodzenia etnicznego z Azji Wschodniej (takiego jak Chińczycy, Japończycy, Tajwańczycy, Koreańczycy i Tajowie) na farmakokinetykę eltrombopagu oceniono za pomocą analizy farmakokinetyki populacyjnej u 635 pacjentów zakażonych HCV (145 osób z Azji Wschodniej i 69 osób z Azji Południowo-Wschodniej) Na podstawie danych szacunkowych z populacji Analiza farmakokinetyczna wykazała, że pacjenci pochodzenia wschodnioazjatyckiego mieli o około 55% wyższe wartości AUC (0-?) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami innych ras, którzy byli głównie rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2).
Seks
Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano za pomocą analizy farmakokinetyki populacyjnej u 111 zdrowych osób dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową (57 kobiet). Na podstawie szacunków z populacyjnych analiz farmakokinetycznych, żeńskie pacjentki z samoistną plamicą małopłytkową miały o około 23% większe wartości AUC eltrombopagu (0-?) w osoczu w porównaniu z pacjentami płci męskiej, bez korekty ze względu na różnice w masie ciała.
Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano za pomocą analizy farmakokinetyki populacyjnej u 635 pacjentów zakażonych HCV (260 kobiet). Na podstawie oszacowań modelu pacjentki z zakażeniem HCV miały o około 41% wyższe wartości AUC (0-?) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami płci męskiej.
Wiek
Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano za pomocą analizy farmakokinetyki populacyjnej u 28 zdrowych osób, 673 pacjentów z zakażeniem HCV i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii w wieku 19. 74 lata. Brak danych farmakokinetycznych na temat stosowanie eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Na podstawie oszacowań modelu, pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) mieli o około 41% wyższe wartości AUC eltrombopagu (0-?) w osoczu w porównaniu z młodszymi pacjentami (patrz punkt 4.2).
Populacja pediatryczna (w wieku 1-17 lat)
Farmakokinetykę eltrombopagu oceniano u 168 pacjentów pediatrycznych z samoistną plamicą małopłytkową w dwóch badaniach TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2 podawanych raz na dobę. Pozorny klirens osoczowy eltrombopagu po podaniu doustnym (CL/F) zwiększał się wraz ze wzrostem masy ciała.
Wpływ rasy i płci na szacowany CL/F eltrombopagu w osoczu był zgodny u dzieci i dorosłych. U dzieci i młodzieży z ITP z Azji Wschodniej AUC (0-?) eltrombopagu w osoczu było o około 43% wyższe niż u pacjentów spoza Azji Wschodniej. .
Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i młodzieży z samoistną plamicą małopłytkową przedstawiono w Tabeli 10.
Tabela 10. Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym stężenia eltrombopagu w osoczu u dzieci i młodzieży z samoistną plamicą małopłytkową (schemat dawkowania 50 mg raz na dobę)
Dane przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI). AUC (0-?) i Cmax są oparte na oszacowaniach farmakokinetyki populacyjnej post hoc.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Eltrombopag nie stymuluje wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów ani psów ze względu na specyficzność unikalnego receptora TPO.Dlatego dane pochodzące od tych zwierząt nie stanowią pełnego modelu oceny potencjalnych działań niepożądanych eltrombopagu związanych z farmakologią u ludzi. badania reprodukcyjne i rakotwórcze.
Zaćmę związaną z leczeniem wykryto u gryzoni i była ona zależna od dawki i czasu. Przy ekspozycjach większych niż 6-krotna ekspozycja kliniczna u dorosłych pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową po dawce 75 mg/dobę oraz przy ekspozycji 3-krotnie większej niż ekspozycja kliniczna u dorosłych pacjentów zakażonych HCV po dawce 100 mg/dobę, ekspozycje oparte na AUC, zaćma były obserwowane u myszy po 6 tygodniach i u szczurów po 28 tygodniach leczenia przy ekspozycji większej lub równej 4-krotnej ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową przy dawce 75 mg/dobę i ekspozycji 2-krotnej ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów zakażonych wirusem HCV w dawka 100 mg/dobę, ekspozycje na podstawie AUC, zaćmę obserwowano u myszy po 13 tygodniach iu szczurów po 39 tygodniach leczenia. Przy dawkach nietolerowanych u młodych szczurów przed odsadzeniem, podawanych od 4 do 32 dnia (około 2 lat u ludzi pod koniec okresu podawania), obserwowano zmętnienie oka (nie przeprowadzono badania histologicznego) przy równych dawkach 75 mg/dobę. 9-krotność maksymalnej ekspozycji klinicznej u ludzi u dzieci i młodzieży z samoistną plamicą małopłytkową, na podstawie AUC. Jednakże, nie zaobserwowano zaćmy u młodych szczurów, którym podawano tolerowane dawki 5 razy większe niż narażenie kliniczne u dzieci i młodzieży z ITP, na podstawie AUC. Nie zaobserwowano zaćmy u dorosłych psów po 52 tygodniach leczenia (2 razy większe niż narażenie kliniczne u ludzi u dorosłych lub pacjentów pediatrycznych z ITP w dawce 75 mg/dobę i równoważnej ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów z zakażeniem HCV w dawce 100 mg/dobę, na podstawie AUC).
W badaniach na myszach i szczurach trwających do 14 dni zaobserwowano toksyczność w obrębie kanalików nerkowych przy narażeniu, które ogólnie wiązało się ze zachorowalnością i śmiertelnością. Toksyczność kanalikową zaobserwowano również w 2-letnim badaniu rakotwórczości po podaniu doustnym u myszy przy dawkach 25, 75 i 150 mg/kg/dobę. Efekty były mniej nasilone przy niższych dawkach i charakteryzowały się szeregiem modyfikacji regeneracyjnych. Ekspozycja przy najniższej dawce była 1,2 lub 0,8 razy większa niż ekspozycja kliniczna u ludzi na podstawie AUC u dorosłych lub dzieci z ITP przy 75 mg/dobę i 0,6 razy większa od ekspozycji klinicznej L. u ludzi u pacjentów z HCV przy dawce 100 mg/dobę, na podstawie AUC Nie obserwowano działania na nerki u szczurów po 28 tygodniach ani u psów po 52 tygodniach przy ekspozycji 4 i 2 razy większej niż ekspozycja kliniczna u ludzi u dorosłych pacjentów z samoistną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 i 2 razy większa niż ekspozycja kliniczna u ludzi u dzieci i młodzieży z ITP w dawce 75 mg/dobę i przy ekspozycji 2-krotnej i równoważnej ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów z HCV w dawce 100 mg/dobę, ekspozycje oparte na AUC.
Zwyrodnienie i (lub) martwicę hepatocytów, któremu często towarzyszył podwyższony poziom enzymów wątrobowych w surowicy, obserwowano u myszy, szczurów i psów przy dawkach, które wiązały się ze zachorowalnością i śmiertelnością lub były źle tolerowane. Nie zaobserwowano wpływu na wątrobę po długotrwałym leczeniu szczurów (28 tygodni) i psów (52 tygodnie) przy ekspozycji 4 lub 2 razy większej niż ekspozycja kliniczna u ludzi u dorosłych pacjentów z ITP i ekspozycji 3 lub 2 razy większej niż ekspozycja kliniczna. w dawce 75 mg/dobę i dwukrotnej lub równoważnej ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów zakażonych HCV w dawce 100 mg/dobę, ekspozycja oparta na AUC.
W badaniach krótkoterminowych, w źle tolerowanych dawkach u szczurów i psów (ekspozycja większa niż 10 lub 7-krotna ekspozycja kliniczna u ludzi u dorosłych lub dzieci z ITP przy dawce 75 mg/dobę i ekspozycji większej niż 4 razy l zaobserwowano ekspozycję u pacjentów zakażonych HCV na dawkę 100 mg/dobę, ekspozycję na podstawie AUC), zmniejszoną liczbę retikulocytów i regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko szczury). przez okres do 28 tygodni u szczurów, 52 tygodnie u psów i 2 lata u myszy lub szczurów przy maksymalnych tolerowanych dawkach, co odpowiadało 2 do 4-krotnej ekspozycji klinicznej u ludzi dorosłych lub pediatrycznych pacjentów z ITP przy dawce 75 mg/dobę oraz przy ekspozycjach mniejszych niż 2-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów zakażonych HCV w dawce 100 mg/dobę, ekspozycja jony na podstawie AUC.
W 28-tygodniowym badaniu toksyczności u szczurów po niedopuszczalnej dawce 60 mg/kg mc./dobę (6-krotność lub 4-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi dorosłych lub dzieci z ITP w dawce 75 mg/dobę i 3 razy) obserwowano hiperostozę śródkostną. razy ekspozycja kliniczna u ludzi zakażonych HCV przy dawce 100 mg/dobę, ekspozycja oparta na AUC).Nie zaobserwowano zmian kostnych u myszy ani szczurów po ekspozycji przez całe życie (2 lata) przy 4- lub 2-krotnej ekspozycji klinicznej u ludzi u dorosłych lub dzieci z samoistną plamicą małopłytkową w dawce 75 mg/dobę i przy 2-krotnej ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów z HCV w dawce 100 mg/dobę, ekspozycja oparta na AUC.
Eltrombopag nie wykazywał działania rakotwórczego u myszy w dawkach do 75 mg/kg/dobę ani u szczurów w dawkach do 40 mg/kg/dobę (ekspozycja do 4 lub 2 razy większa niż ekspozycja kliniczna u ludzi dorosłych lub dzieci z ITP w dawki 75 mg/dobę i 2-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi zakażonych HCV przy dawce 100 mg/dobę, ekspozycja oparta na AUC) Eltrombopag nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w badaniu mutacji na bakteriach lub w dwóch in vivo u szczurów (mikrojądrowa i nieplanowa synteza DNA, 10-krotna lub 8-krotna ekspozycja kliniczna u ludzi dorosłych lub dzieci z ITP w dawce 75 mg/dobę i 7-krotna ekspozycja kliniczna u ludzi u pacjentów z zakażeniem HCV w dawce 100 mg / dzień, ekspozycje na podstawie Cmax). W teście in vitro w przypadku chłoniaka myszy eltrombopag był marginalnie dodatni (zwiększona liczba mutacji). Te obserwacje in vitro I in vivo sugerują, że eltrombopag nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla ludzi.
Eltrombopag nie wpływa na płodność samic, wczesny rozwój zarodka ani rozwój zarodka i płodu u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę (2-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi dorosłych lub młodzieży (12 do 17 lat) z ITP w dawce 75 mg/dobę i równoważne ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów z zakażeniem HCV w dawce 100 mg/dobę, ekspozycja oparta na AUC). Nie stwierdzono również wpływu na rozwój zarodka i płodu u królików przy dawkach do 150 mg/kg/dobę, największej badanej dawce (0,3 do 0,5 razy większej niż ekspozycja kliniczna u ludzi u pacjentów z ITP przy dawce 75 mg/dobę i zakażonych HCV). pacjentów w dawce 100 mg/dobę, ekspozycje oparte na AUC) ekspozycja kliniczna u ludzi u pacjentów z samoistną plamicą małopłytkową w dawce 75 mg/dobę i 3-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów z zakażeniem HCV w dawce 100 mg/dobę narażenia na podstawie AUC), leczenie eltrombopagiem wiązało się ze śmiertelnością zarodków (zwiększona utrata przed i po implantacji), zmniejszeniem masy ciała płodu i masy macicy w ciąży w badaniu dotyczącym płodności kobiet oraz małą częstością występowania żeber szyjnych i zmniejszeniem liczby płodów. masa ciała w badaniu płodności kobiet Badanie rozwoju zarodka i płodu Eltrombopag należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6). Eltrombopag nie wpływał na płodność samców szczurów w dawkach do 40 mg/kg/dobę, największej badanej dawce (3-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów z ITP przy dawce 75 mg/dobę i 2-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów zakażonych HCV w dawce 100 mg/dobę, ekspozycja oparta na AUC. mg / kg / dzień) i brak wpływu na wzrost, rozwój, zachowanie neurologiczne lub funkcje reprodukcyjne potomstwa (F1).
Eltrombopag wykryto w osoczu wszystkich potomków szczurów F1 podczas całego 22-godzinnego okresu pobierania próbek po podaniu leku matkom F0, co sugeruje, że ekspozycja noworodków szczurów na eltrombopag była prawdopodobna w okresie laktacji.
Edukacja in vitro z eltrombopagiem sugerują potencjalne ryzyko fototoksyczności; jednak u gryzoni nie było dowodów na skórną fototoksyczność (10 lub 7-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi u dorosłych lub dzieci z ITP przy dawce 75 mg/dobę i 5-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi u pacjentów z zakażeniem HCV przy dawce równej 100 mg/dobę, ekspozycja oparta na AUC) lub fototoksyczność oka (ekspozycja większa niż 4-krotna ekspozycja kliniczna u ludzi dorosłych lub dzieci z ITP przy dawce 75 mg/dobę i 3-krotna ekspozycja kliniczna u ludzi zakażonych HCV przy dawce 100 mg / dzień, ekspozycje na podstawie AUC). Ponadto badanie farmakologii klinicznej z udziałem 36 osób nie wykazało zwiększenia wrażliwości na światło po podaniu 75 mg eltrombopagu. Zostało to zmierzone na podstawie opóźnionego wskaźnika fototoksycznego, jednak nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka fotoalergii, ponieważ nie można przeprowadzić specyficznych badań przedklinicznych.
U młodych szczurów nie ma wyników wskazujących na większe ryzyko toksyczności podczas leczenia eltrombopagiem u dzieci niż u dorosłych z samoistną plamicą małopłytkową.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Revolade 12,5 mg tabletki powlekane
Rdzeń tabletu
Stearynian magnezu
Mannitol (E421)
Celuloza mikrokrystaliczna
Powidon (K30)
Glikolan sodu skrobi
Powłoka tabletu
Hypromeloza
Makrogol 400
Polisorbat 80
Dwutlenek tytanu (E171)
Revolade 25 mg tabletki powlekane
Rdzeń tabletu
Stearynian magnezu
Mannitol (E421)
Celuloza mikrokrystaliczna
Powidon
Glikolan sodu skrobi
Powłoka tabletu
Hypromeloza
Makrogol 400
Polisorbat 80
Dwutlenek tytanu (E171)
Revolade 50 mg tabletki powlekane
Rdzeń tabletu
Stearynian magnezu
Mannitol (E421)
Celuloza mikrokrystaliczna
Powidon
Glikolan sodu skrobi
Powłoka tabletu
Hypromeloza
Czerwony tlenek żelaza (E172)
Żółty tlenek żelaza (E172)
Makrogol 400
Dwutlenek tytanu (E171)
Revolade 75 mg tabletki powlekane
Rdzeń tabletu
Stearynian magnezu
Mannitol (E421)
Celuloza mikrokrystaliczna
Powidon
Glikolan sodu skrobi
Powłoka tabletu
Hypromeloza
Czerwony tlenek żelaza (E172)
Czarny tlenek żelaza (E172)
Makrogol 400
Dwutlenek tytanu (E171)
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
4 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Tabletki powlekane
Blistry aluminiowe (PA / Alu / PVC / Alu) w opakowaniu zawierającym 14 lub 28 tabletek powlekanych oraz w opakowaniu zbiorczym zawierającym 84 (3 opakowania po 28) tabletek powlekanych.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Revolade 12,5 mg tabletki powlekane
UE / 1/10/612/010
039827100
UE / 1/10/612/011
039827112
UE / 1/10/612/012
039827124
Revolade 25 mg tabletki powlekane
UE / 1/10/612/001
039827011
UE / 1/10/612/002
039827023
UE / 1/10/612/003
039827035
Revolade 50 mg tabletki powlekane
UE / 1/10/612/004
039827047
UE / 1/10/612/005
039827050
UE / 1/10/612/006
039827062
Revolade 75 mg tabletki powlekane
UE / 1/10/612/007
039827074
UE / 1/10/612/008
039827086
UE / 1/10/612/009
039827098
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 11 marca 2010 r.
Data ostatniego przedłużenia: 15 stycznia 2015 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
Listopad 2016
.jpg)
.jpg)
