Składniki aktywne: Ezetimibe
EZETROL 10 mg tabletki
Dlaczego stosuje się Ezetrol? Po co to jest?
EZETROL to lek obniżający podwyższony poziom cholesterolu.
EZETROL obniża poziom cholesterolu całkowitego, „złego” cholesterolu (cholesterolu LDL) oraz tłuszczów zwanych trójglicerydami we krwi. EZETROL zwiększa również poziom „dobrego” cholesterolu (cholesterolu HDL).
Ezetimibe, aktywny składnik preparatu EZETROL, działa poprzez zmniejszenie wchłaniania cholesterolu z jelit.
Obniżenie poziomu cholesterolu spowodowane przez EZETROL jest dodatkiem do spadku spowodowanego przez statyny (grupa leków, które działają poprzez zmniejszenie własnej produkcji cholesterolu przez organizm)
. Cholesterol jest jedną z kilku substancji tłuszczowych znajdujących się w krwiobiegu. Cholesterol całkowity składa się głównie z cholesterolu LDL i cholesterolu HDL.
Cholesterol LDL jest często nazywany „złym” cholesterolem, ponieważ może gromadzić się w ścianach tętnic i tworzyć płytki. Z biegiem czasu to nagromadzenie płytki może prowadzić do zwężenia tętnic. To zwężenie może spowolnić lub zablokować przepływ krwi do ważnych narządów, takich jak serce i mózg. Ta blokada przepływu krwi może spowodować zawał serca lub udar.
Cholesterol HDL jest często nazywany „dobrym” cholesterolem, ponieważ zapobiega gromadzeniu się złego cholesterolu w tętnicach i chroni przed chorobami serca.
Trójglicerydy to kolejna forma tłuszczu we krwi, która może zwiększać ryzyko chorób serca.
Stosuje się go u pacjentów, którzy nie mogą kontrolować poziomu cholesterolu poprzez obniżenie poziomu cholesterolu samą dietą. Podczas przyjmowania tego leku należy stosować dietę obniżającą poziom cholesterolu.
EZETROL jest stosowany jako uzupełnienie diety obniżającej poziom cholesterolu, jeśli:
- podwyższony poziom cholesterolu we krwi (hipercholesterolemia pierwotna [rodzinna i nierodzinna heterozygota])
- razem ze statyną, gdy stężenie cholesterolu nie jest odpowiednio kontrolowane za pomocą samej statyny
- samodzielnie, gdy leczenie statynami jest nieodpowiednie lub nietolerowane
- choroba dziedziczna (homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna), która zwiększa poziom cholesterolu we krwi. Otrzymasz również przepisane statynę i może zostać przepisane inne leczenie
- choroba dziedziczna (homozygotyczna sitosterolemia, znana również jako fitosterolemia), która zwiększa poziom steroli roślinnych we krwi.
EZETROL nie pomaga schudnąć
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Ezetrol
Jeśli pacjentowi przepisano EZETROL razem ze statyną, należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta przepisanego leku.
Nie należy przyjmować leku EZETROL, jeśli:
- jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na ezetymib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (patrz punkt „Zawartość opakowania i inne informacje”).
Nie należy przyjmować leku EZETROL razem ze statyną, jeśli:
- masz obecnie problemy z wątrobą
- są w ciąży lub karmią piersią.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Ezetrol
- poinformuj lekarza o wszelkich chorobach, w tym o alergiach;
- lekarz powinien zlecić badanie krwi przed rozpoczęciem leczenia lekiem EZETROL razem ze statyną. Ma to na celu sprawdzenie, jak działa twoja wątroba;
- Lekarz może również zlecić wykonanie badań krwi w celu sprawdzenia czynności wątroby po rozpoczęciu przyjmowania leku EZETROL razem ze statyną.
Nie zaleca się stosowania leku EZETROL u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu EZETROL podawanego w skojarzeniu z niektórymi lekami obniżającymi poziom cholesterolu, fibratami, nie zostały ustalone.
Dzieci
EZETROL nie jest zalecany dla dzieci poniżej 10 roku życia.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie Ezetrolu
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje lub ostatnio przyjmował jakiekolwiek inne leki, nawet te wydawane bez recepty.
W szczególności należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje leki zawierające którąkolwiek z następujących substancji czynnych:
- cyklosporyna (często stosowana u pacjentów po przeszczepieniu narządów)
- leki zawierające substancję czynną zapobiegającą krzepnięciu krwi, taką jak warfaryna, fenprokumon, acenokumarol lub fluindion (leki przeciwzakrzepowe)
- cholestyramina (stosowana również w celu obniżenia poziomu cholesterolu), ponieważ zmienia skuteczność EZETROL
- fibraty (stosowane również w celu obniżenia poziomu cholesterolu).
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Nie należy przyjmować leku EZETROL razem ze statyną, jeśli pacjentka jest w ciąży, próbuje zajść w ciążę lub podejrzewa, że może być w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku EZETROL razem ze statyną, musi natychmiast przerwać obydwa leki i skontaktować się z lekarzem.
Brak doświadczenia ze stosowaniem leku EZETROL w ciąży bez statyny. Jeśli jesteś w ciąży, przed zastosowaniem leku EZETROL® poproś lekarza o odpowiednie zalecenia
Nie należy stosować leku EZETROL razem ze statyną w okresie karmienia piersią, ponieważ nie wiadomo, czy oba leki przenikają do mleka ludzkiego. EZETROL, nawet samodzielnie przyjmowany bez statyn, nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.Poproś lekarza o odpowiednie zalecenia.
Przed zażyciem jakiegokolwiek leku należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty.
Prowadzenie i używanie maszyn
Nie przewiduje się wpływu leku EZETROL na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę, że u niektórych osób po przyjęciu leku EZETROL mogą wystąpić zawroty głowy.
EZETROL zawiera laktozę
Tabletki EZETROL zawierają cukier zwany laktozą. Jeśli pacjent został poinformowany przez lekarza, że nie toleruje niektórych cukrów, powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego produktu leczniczego.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Ezetrol: dawkowanie
Lek EZETROL należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Należy kontynuować przyjmowanie innych leków obniżających stężenie cholesterolu, chyba że lekarz zaleci ich przerwanie.W razie wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.
- Przed rozpoczęciem stosowania leku EZETROL należy stosować dietę obniżającą poziom cholesterolu.
- Podczas przyjmowania leku EZETROL należy nadal przestrzegać tej diety obniżającej poziom cholesterolu.
Dorośli, młodzież i dzieci (w wieku od 10 do 17 lat): Dawka to jedna tabletka 10 mg leku EZETROL przyjmowana raz na dobę doustnie.
EZETROL można przyjmować o każdej porze dnia i niezależnie od posiłków.
Jeśli lekarz przepisał EZETROL razem ze statyną, oba leki można przyjmować jednocześnie. W takim przypadku należy również zapoznać się ze szczegółowymi instrukcjami dotyczącymi dawkowania zawartymi w ulotce dołączonej do opakowania innego przepisanego leku.
Jeśli lekarz przepisał EZETROL razem z innym lekiem obniżającym stężenie cholesterolu zawierającym substancję czynną cholestyraminę lub jakimkolwiek innym lekiem zawierającym sekwestranty dróg żółciowych, lek EZETROL należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po przyjęciu leku wiążącego drogi żółciowe.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Ezetrol
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku EZETROL
Skontaktuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Jeśli zapomnisz wziąć
EZETROL Nie należy stosować dawki podwójnej; po prostu wznowić zwykłą dawkę następnego dnia o zwykłej porze.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Ezetrol
Jak każdy lek, EZETROL może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Poniższe terminy są używane do opisania, jak często zgłaszano działania niepożądane:
- Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- Często (może dotyczyć do 1 na 10 pacjentów)
- Niezbyt często (może dotyczyć do 1 na 100 pacjentów)
- Rzadko (może dotyczyć do 1 na 1000 pacjentów)
- Bardzo rzadko (może dotyczyć do 1 na 10 000 pacjentów, w tym pojedyncze przypadki)
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi niewyjaśniony ból mięśni, tkliwość lub osłabienie mięśni. Dzieje się tak, ponieważ w rzadkich przypadkach problemy z mięśniami, w tym uszkodzenie tkanki mięśniowej prowadzące do uszkodzenia nerek, mogą być poważne i potencjalnie zagrażać życiu.
Podczas częstego stosowania leku zgłaszano reakcje alergiczne, w tym obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, który może powodować trudności w oddychaniu lub połykaniu (co wymaga natychmiastowego leczenia). zgłoszone:
Często: ból brzucha; biegunka; bębnica; czuć się zmęczonym.
Niezbyt często: zwiększenie niektórych wyników badań laboratoryjnych wątroby (aminotransferaz) lub zwiększenie czynności mięśni (CK); kaszel; niestrawność; ból brzucha; mdłości; ból stawu; skurcze mięśni; ból szyi; zmniejszony apetyt; ból; ból w klatce piersiowej; uderzenia gorąca; wysokie ciśnienie krwi.
Ponadto zgłaszano następujące działania niepożądane, gdy lek był stosowany razem ze statyną:
Często: zwiększenie wyników niektórych badań laboratoryjnych czynności wątroby (transaminaz); bół głowy; ból mięśni, tkliwość lub osłabienie mięśni.
Niezbyt często: uczucie mrowienia; suchość w ustach; swędzenie; wysypka; pokrzywka; ból pleców; słabe mięśnie; ból rąk i nóg; niezwykłe zmęczenie lub osłabienie; obrzęk, zwłaszcza dłoni i stóp.
Podczas stosowania razem z fenofibratem zgłaszano następujące częste działania niepożądane: ból brzucha.
Ponadto zgłaszano następujące działania niepożądane związane z ogólnym stosowaniem leku:
zawroty głowy bóle mięśni; problemy z wątrobą; reakcje alergiczne, w tym wysypka skórna i pokrzywka; wypukła czerwona wysypka, czasami ze zmianami w kształcie tarczy (rumień wielopostaciowy); ból mięśni, tkliwość lub osłabienie mięśni; uszkodzenie tkanki mięśniowej; kamienie pęcherzyka żółciowego lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (które może powodować ból brzucha, nudności, wymioty); zapalenie trzustki, któremu często towarzyszy silny ból brzucha; zaparcie; zmniejszenie liczby komórek krwi, które może powodować siniaki/krwawienia (małopłytkowość); mrowienie; depresja; niezwykłe zmęczenie lub osłabienie; duszność.
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą.
Wygaśnięcie i przechowywanie
- Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
- Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku lub pojemniku po „EXP”. Termin ważności odnosi się do ostatniego dnia tego miesiąca.
- Nie przechowywać leku EZETROL w temperaturze powyżej 30°C.
Blistry: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
Butelki: trzymaj butelkę szczelnie zamkniętą. Te środki pomogą chronić lek przed wilgocią.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Co zawiera EZETROL
Substancją czynną jest ezetymib Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu.
Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, powidon, kroskarmeloza sodowa, laurylosiarczan sodu, stearynian magnezu.
Jak wygląda lek EZETROL i co zawiera opakowanie
Tabletki EZETROL to białe lub prawie białe tabletki w kształcie kapsułki z wytłoczonym napisem „414” po jednej stronie.
Opakowanie:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 lub 300 tabletek w blistrach typu push-open lub blistrach podzielnych na dawki pojedyncze z otwieraną blaszką;
84 lub 90 tabletek w blistrach typu push-open;
50, 100 lub 300 tabletek w blistrach typu push-open na dawkę jednostkową;
100 tabletek w butelkach.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
TABLETKI EZETROL 10 MG
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu.
Substancje pomocnicze):
Każda tabletka zawiera 55 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tablet.
Białe lub prawie białe tabletki w kształcie kapsułki o grubości około 2,60 mm z wytłoczonym napisem „414” po jednej stronie.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Hipercholesterolemia pierwotna
EZETROL podawany z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyna) jest wskazany jako dodatek do diety u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (rodzinną heterozygotyczną i nierodzinną), których nie można odpowiednio kontrolować samymi statynami.
Monoterapia EZETROL jest wskazana jako uzupełnienie diety u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (rodzinną heterozygotyczną i nierodzinną), u których statyny uważa się za nieodpowiednie lub nie są tolerowane.
Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (homozygotyczna IF)
EZETROL podawany ze statyną jest wskazany jako dodatek do diety u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjent może być również poddany dalszym zabiegom terapeutycznym (na przykład aferezie LDL).
Rodzinna sitosterolemia homozygotyczny (fitosterolemia)
EZETROL jest wskazany jako dodatek do diety u pacjentów z homozygotyczną rodzinną sitosterolemią.
Do tej pory nie wykazano korzystnego wpływu preparatu EZETROL na chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę obniżającą poziom cholesterolu i kontynuować dietę podczas leczenia lekiem EZETROL.
Lek należy podawać doustnie. Zalecana dawka to jedna tabletka EZETROL 10 mg raz na dobę. EZETROL można podawać o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków.
Podczas dodawania preparatu EZETROL do statyny, leczenie należy kontynuować od powszechnie stosowanej dawki początkowej wskazanej dla danej statyny lub nadal stosować wyższą przepisaną wcześniej dawkę. W takiej sytuacji należy zapoznać się z arkuszem danych dla tej konkretnej statyny.
Jednoczesne podawanie z sekwestrantami kwasów żółciowych
EZETROL należy podać co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po podaniu środka maskującego kwasy żółciowe.
Używaj u osób starszych
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Stosowanie u pacjentów pediatrycznych
Rozpoczęcie leczenia musi odbywać się pod nadzorem specjalisty.
Dzieci i młodzież w wieku ≥10 lat (stan pokwitania: chłopcy w stopniu Tannera II i wyższym oraz dziewczynki po pierwszej miesiączce przez co najmniej rok): nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Jednak doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży (10 do 17 lat) jest ograniczone.
W przypadku podawania leku EZETROL ze statyną należy zapoznać się z instrukcją dawkowania statyny u dzieci.
Dzieci> 6 lat i
Dzieci
Stosowanie w zaburzeniach czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku łagodnych (5 do 6 punktów w skali Child-Pugh) zaburzeń czynności wątroby.Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym EZETROL u pacjentów z umiarkowanymi (7 do 9 punktów w skali Child-Pugh) lub ciężkimi (> 9 punktów w skali Child-Pugh), ( patrz punkty 4.4 i 5.2).
Stosowanie w zaburzeniach czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 5.2).
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Jeśli EZETROL jest podawany razem ze statyną, należy zapoznać się z kartą techniczną leku.
Terapia preparatem EZETROL podawanym razem ze statyną jest przeciwwskazana w okresie ciąży i laktacji.
EZETROL podawany razem ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub z utrzymującym się i nieokreślonym podwyższeniem aktywności aminotransferaz w surowicy.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Jeśli EZETROL jest podawany razem ze statyną, należy zapoznać się z kartą techniczną leku.
Enzymy wątrobowe
W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których pacjenci otrzymywali EZETROL i statynę, obserwowano kolejne zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3-krotność górnej granicy normy [GGN]). Jeśli EZETROL jest podawany jednocześnie ze statyną, na początku leczenia należy wykonać testy czynności wątroby zgodnie z zaleceniami dotyczącymi statyny (patrz punkt 4.8).
W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej Ezetrol 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku) , częstość kolejnych przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3 GGN) wyniosła 0,7% dla produktu Ezetrol w skojarzeniu z symwastatyną i 0,6% dla placebo (patrz punkt 4.8).
Mięśnie szkieletowe
Po wprowadzeniu preparatu EZETROL do obrotu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy.Większość pacjentów, u których rozwinęła się rabdomioliza, była jednocześnie leczona preparatem EZETROL i statyną.Jednak przypadki rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych były zgłaszane bardzo rzadko podczas monoterapii preparatem EZETROL i bardzo rzadko po skojarzeniu z preparatem EZETROL. na inne środki, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. W przypadku podejrzenia miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub potwierdzenia aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) >10-krotności górnej granicy normy, należy natychmiast odstawić EZETROL, dowolne statyny i inne leki tego typu Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie produktem leczniczym EZETROL należy poinformować o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie niewyjaśnione bóle, tkliwość lub osłabienie mięśni (patrz punkt 4.8).
W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej Ezetrol 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% dla produktu Ezetrol w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% dla placebo (patrz punkt 4.8).
Niewydolność wątroby
Ze względu na nieznane skutki zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania preparatu EZETROL (patrz punkt 5.2).
Pacjenci pediatryczni (6 do 17 lat)
Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu EZETROL u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną lub nieznaną rodzinną hipercholesterolemią oceniano w 12-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. tygodni (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
EZETROL nie był badany u pacjentów w wieku poniżej 6 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu EZETROL podawanego jednocześnie z simwastatyną u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym u dorastających chłopców (stopień II i rok.
W tym ograniczonym kontrolowanym badaniu nie stwierdzono na ogół wpływu na wzrost płciowy lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie badano jednak wpływu ezetymibu w okresie leczenia > 33 tygodni na wzrost lub dojrzewanie płciowe (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu EZETROL podawanego jednocześnie z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg na dobę nie były badane u dzieci w wieku od 10 do 17 lat.
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu EZETROL podawanego jednocześnie z symwastatyną nie były badane u dzieci i młodzieży w wieku
Nie badano długoterminowej skuteczności leczenia preparatem EZETROL w zmniejszaniu zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym u pacjentów w wieku poniżej 17 lat.
Wiązki
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu EZETROL podawanego z fibratami nie zostały ustalone.
W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta leczonego produktem leczniczym EZETROL i fenofibratem wskazane jest badanie pęcherzyka żółciowego i leczenie należy przerwać (patrz punkty 4.5 i 4.8).
Cyklosporyna
Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie preparatem EZETROL w warunkach terapeutycznych, w tym z zastosowaniem cyklosporyny. U pacjentów leczonych produktem leczniczym EZETROL i cyklosporyną należy monitorować stężenia cyklosporyny (patrz punkt 4.5).
Antykoagulanty
Jeśli EZETROL zostanie dodany do warfaryny, innego antykoagulantu kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) (patrz punkt 4.5).
Substancje pomocnicze
Pacjenci z rzadkimi problemami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Badania interakcji prowadzono tylko u dorosłych.
W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 biorących udział w metabolizmie leku. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami podlegającymi metabolizmowi przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.
W badaniach klinicznych interakcji ezetymib nie miał wpływu na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), glipizydu, tolbutamidu ani midazolamu podczas jednoczesnego podawania. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na biodostępność ezetymibu.
Leki zobojętniające kwas : Jednoczesne podawanie leków zobojętniających kwas zmniejszyło szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu. Uważa się, że to zmniejszenie wchłaniania nie ma znaczenia klinicznego.
Cholestyramina: Jednoczesne podawanie cholestyraminy zmniejszyło średnie pole powierzchni pod krzywą (AUC) całkowitego ezetymibu (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Ta interakcja może zmniejszyć dalsze zmniejszenie stężenia cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C) spowodowane dodaniem produktu EZETROL do cholestyraminy (patrz punkt 4.2).
Wiązki : U pacjentów leczonych fenofibratem i EZETROL lekarze powinni rozważyć możliwe ryzyko kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).
W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta leczonego produktem leczniczym EZETROL i fenofibratem wskazane jest badanie pęcherzyka żółciowego i leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.8).
Jednoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększało całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio około 1,5 i 1,7-krotnie).
Nie badano równoczesnego podawania produktu EZETROL z innymi fibratami.
Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu z żółcią, prowadząc do kamicy żółciowej.W badaniach na zwierzętach ezetymib czasami zwiększał stężenie cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego, ale nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3).Ryzyko litogenności związane z terapeutycznym stosowaniem produktu EZETROL nie można wykluczyć.
Statyny Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych, gdy ezetymib podawano jednocześnie z atorwastatyną, simwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną.
Cyklosporyna: W badaniu z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny > 50 ml/min przy stałych dawkach cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki 10 mg produktu leczniczego EZETROL spowodowało 3,4-krotny wzrost (zakres 2, 3 - 7,9 razy) średnie AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania (n = 17) leczoną samym ezetymibem.W innym badaniu u pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężką niewydolnością nerek podczas leczenia cyklosporyną i kilkoma innymi całkowity ezetymib 12 razy wyższy niż w grupie kontrolnej leczonej samym ezetymibem. W dwuokresowym badaniu krzyżowym z udziałem dwunastu zdrowych osób codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w 7. dniu powodowało średnio 15% wzrost AUC cyklosporyny (zakres od 10% do 51% wzrostu) w porównaniu z pojedynczą dawką 100 mg samej cyklosporyny. Nie przeprowadzono kontrolowanego badania wpływu jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie preparatem EZETROL w kontekście terapii, w tym stosowania cyklosporyny.Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów leczonych preparatem EZETROL i cyklosporyną (patrz punkt 4.4).
Antykoagulanty: Jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu pojawiły się doniesienia o podwyższeniu międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów, którzy dodali EZETROL do warfaryny lub fluindionu. Jeśli EZETROL zostanie dodany do warfaryny, innego antykoagulantu kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość INR (patrz punkt 4.4).
04.6 Ciąża i laktacja
Jednoczesne stosowanie preparatu EZETROL ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i laktacji (patrz punkt 4.3), należy zapoznać się z odpowiednią kartą charakterystyki dla statyn.
Ciąża :
EZETROL należy podawać kobietom w ciąży tylko w przypadku wyraźnej potrzeby. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu EZETROL w ciąży Badania na zwierzętach dotyczące stosowania samego ezetymibu nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).
Czas karmienia :
EZETROL nie powinien być stosowany w okresie laktacji.Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany z mlekiem.Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany z mlekiem kobiecym.
Płodność :
Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetimib nie miał wpływu na płodność samców ani samic szczurów (patrz punkt 5.3).
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano zawroty głowy.
04.8 Działania niepożądane
Badania kliniczne i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu
W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni, EZETROL 10 mg/dobę podawano 2396 pacjentom w monoterapii, 11308 pacjentom ze statyną lub 185 pacjentom z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych między EZETROL i placebo była podobna, podobnie jak częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych była porównywalna między EZETROL i placebo.
EZETROL podawany samodzielnie lub w połączeniu ze statyną:
Następujące działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych preparatem EZETROL (n = 2396) i częściej niż placebo (n = 1 159) lub u pacjentów leczonych preparatem EZETROL w skojarzeniu ze statyną (n = 11 308) i z częstością większą niż z samą statyną (N = 9361). Działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu pochodzą z raportów i obejmują Ezetrol podawany w monoterapii lub ze statyną.
Częstotliwości są zdefiniowane jako: bardzo często (≥1 / 10); często (≥1/100,
EZETROL podawany jednocześnie z fenofibratem:
Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często).
W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z mieszaną hiperlipidemią 625 pacjentów leczono przez okres do 12 tygodni, a 576 pacjentów przez okres do 1 roku. W badaniu tym 172 pacjentów leczonych preparatem EZETROL i fenofibratem ukończyło 12 tygodni terapii, a 230 pacjentów leczonych preparatem EZETROL i fenofibratem (w tym 109 leczonych samym preparatem EZETROL przez pierwsze 12 tygodni) ukończyło 1 rok terapii. Badanie nie zostało zaprojektowane do porównywania grup leczonych pod kątem rzadkich zdarzeń. Częstość występowania (95% CI) dla klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (> 3 x GGN, kolejne) wyniosła 4,5% i 2,7% dla fenofibratu w monoterapii i dla produktu EZETROL podawanego w skojarzeniu z fenofibratem. Częstość występowania cholecystektomii wynosiła odpowiednio 0,6% i 1,7% dla fenofibratu w monoterapii oraz dla produktu EZETROL podawanego w skojarzeniu z fenofibratem (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Pacjenci pediatryczni (6 do 17 lat)
W badaniu przeprowadzonym u pacjentów pediatrycznych (w wieku 6 do 10 lat) z heterozygotyczną lub nieznaną rodzinną hipercholesterolemią (n=138), zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN, kolejne) obserwowano u „1,1% (1 pacjentów) pacjentów z grupy otrzymującej ezetymib w porównaniu do 0% pacjentów z grupy placebo Nie stwierdzono zwiększenia wartości CPK (≥10 x GGN) Nie zgłoszono przypadków miopatii.
W oddzielnym badaniu z udziałem młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248), zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN, kolejne) zaobserwowano u 3% pacjentów (4 pacjentów). ) w grupie ezetymibu/simwastatyny w porównaniu z 2% pacjentów (2 pacjentów) w grupie otrzymującej monoterapię simwastatyną; odsetek wzrostu CPK (≥10 x GGN) wynosił odpowiednio 2% (2 pacjentów) i 0%. Nie zgłoszono żadnych przypadków miopatii.
Badania te nie nadają się do porównywania rzadkich działań niepożądanych leków.
Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek
W badaniu Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (patrz punkt 5.1), obejmującym ponad 9000 pacjentów leczonych preparatem złożonym Ezetrol 10 mg o ustalonej dawce z 20 mg symwastatyny na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620), profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji o medianie 4,9 roku.W badaniu tym odnotowano tylko poważne zdarzenia niepożądane i przerwanie leczenia z powodu jakiegokolwiek zdarzenia niepożądanego. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były porównywalne (10,4% u pacjentów leczonych Ezetrolem w skojarzeniu z simwastatyną, 9,8% u pacjentów otrzymujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% u pacjentów leczonych produktem Ezetrol w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% u pacjentów otrzymujących placebo.Kolejne zwiększenie aktywności aminotransferaz (>3 GGN) wystąpiło u 0, 7% pacjentów leczonych symwastatyna w porównaniu do 0,6% pacjentów otrzymujących placebo.W tym badaniu nie stwierdzono statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania wcześniej określonych zdarzeń niepożądanych, w tym raka (9,4% dla Ezetrolu w skojarzeniu z simwastatyną, 9,5% dla placebo) , zapalenie wątroby, cholecystektomia lub powikłania kamicy żółciowej lub zapalenie trzustki.
Badania diagnostyczne
W kontrolowanych monoterapii badaniach klinicznych częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT ≥ 3 x GGN, kolejne wartości) była podobna w przypadku preparatu EZETROL (0,5%) i placebo (0, w równoczesnych badaniach klinicznych częstość wynosiła 1,3 % dla pacjentów leczonych preparatem EZETROL w skojarzeniu ze statyną i 0,4% dla pacjentów leczonych samą statyną Zwiększenia te były na ogół bezobjawowe, niezwiązane z cholestazą i powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub kontynuowaniu leczenia (patrz punkt 4.4) .
W badaniach klinicznych wartości CPK >10 x GGN zgłoszono u 4 z 1674 (0,2%) pacjentów leczonych samym preparatem EZETROL w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów, którzy otrzymywali placebo oraz u 1 z 917 pacjentów (0,1%) co - podawano EZETROL i statynę w porównaniu z 4 z 929 pacjentów (0,4%) leczonych samą statyną. Nie stwierdzono nadmiernej miopatii ani rabdomiolizy związanej ze stosowaniem preparatu EZETROL w porównaniu z jego ramieniem kontrolnym (same placebo lub statyna). (patrz punkt 4.4.)
04.9 Przedawkowanie
W badaniach klinicznych podawanie ezetymibu w dawce 50 mg/dobę 15 zdrowym osobom przez okres do 14 dni lub 40 mg/dobę 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią przez okres do 56 dni było ogólnie dobrze tolerowane. U zwierząt nie zaobserwowano toksyczności po podaniu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów.
Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania leku EZETROL; większość z nich nie była związana z niepożądanymi doświadczeniami. Zgłoszone doświadczenia niepożądane nie były poważne. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inne substancje modyfikujące lipidy. Kod ATC: C10AX09
EZETROL jest częścią nowej klasy substancji obniżających stężenie lipidów, które selektywnie hamują jelitowe wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych.EZETROL jest aktywny doustnie i ma specyficzny mechanizm działania, który różni się od innych klas substancji obniżających cholesterol (np. : statyny, sekwestranty kwasów żółciowych [żywice], pochodne kwasu fibrynowego i stanole roślinne.Celem molekularnym ezetymibu jest transporter steroli Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialny za jelitowy wychwyt cholesterolu i fitosteroli.
Ezetimibe jest zlokalizowany na rąbku szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu powodując zmniejszenie przenikania cholesterolu jelitowego do wątroby.
Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, a te odrębne mechanizmy razem powodują komplementarną redukcję cholesterolu. W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelitach o 54% w porównaniu z placebo.
Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych w celu określenia selektywności ezetymibu w hamowaniu wchłaniania cholesterolu.Ezetimib hamował wchłanianie [14C]-cholesterolu bez wpływu na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu, lub rozpuszczalne w tłuszczach witaminy A i D.
Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i śmiertelność sercowo-naczyniowa zależy bezpośrednio od poziomów cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL i odwrotnie z poziomami cholesterolu HDL. Do tej pory nie wykazano korzystnego wpływu preparatu EZETROL na chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.
STUDIA KLINICZNE
W kontrolowanych badaniach klinicznych, EZETROL podawany samodzielnie lub w skojarzeniu ze statyną znacząco obniżał całkowity (C-całkowity) cholesterol, cholesterol LDL-C, apolipoproteinę B (Apo B) i triglicerydy (TG) oraz zwiększał cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL-C) u pacjentów z hipercholesterolemią.
Hipercholesterolemia pierwotna
W 8-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 769 pacjentów z hipercholesterolemią już leczonych statynami, u których nie udało się osiągnąć celu LDL-C zgodnie z National Cholesterol Education Program (NCEP) (od 2, 6 do 4,1 mmol) / l [100 do 160 mg / dl w zależności od charakterystyki wyjściowej) zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej EZETROL 10 mg lub placebo jako dodatek do wcześniej stosowanej terapii statynami.
Wśród pacjentów leczonych statyną, którzy nie osiągnęli wyjściowego celu LDL-C (~82%), istotnie więcej pacjentów przydzielonych losowo do grupy EZETROL osiągnęło cel końcowy badania LDL-C w porównaniu z pacjentami randomizowanymi do grupy placebo, odpowiednio 72% i 19%. w LDL-C były istotnie różne (25% i 4% dla EZETROL vs placebo). Ponadto EZETROL dodany do terapii statynami znacząco obniżył całkowity C, Apo B, TG oraz podwyższył HDL-C w porównaniu z placebo.
EZETROL lub placebo dodane do leczenia statynami zmniejszyły medianę białka C-reaktywnego odpowiednio o 10% lub 0% w stosunku do wartości wyjściowych.
W dwóch 12-tygodniowych, kontrolowanych placebo, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem 1719 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, EZETROL 10 mg znacząco obniżył całkowity C (13%), LDL-C (19%), l „Apo B (14 %) i TG (8%) oraz podwyższenie HDL-C (3%) w porównaniu z placebo.EZETROL nie miał również wpływu na stężenie w osoczu witamin rozpuszczalnych w tłuszczach A, D i E w czasie leków, nie wpływały na wytwarzanie adrenokortykosteroidów.
W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym (ENHANCE), 720 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 10 mg ezetymibu w skojarzeniu z 80 mg symwastatyny (n = 357) lub 80 mg symwastatyny (n = 363) przez 2 osoby. lat. Głównym celem badania było zbadanie wpływu terapii skojarzonej ezetymibem/simwastatyną na grubość błony wewnętrznej i środkowej (IMT) tętnicy szyjnej w porównaniu z samą simwastatyną.Wpływ tego markera nie został jeszcze wykazany. zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Pierwszorzędowy punkt końcowy, średnia zmiana IMT we wszystkich sześciu segmentach tętnicy szyjnej, nie różniła się istotnie (p = 0,29) między dwiema grupami leczenia na podstawie pomiarów ultrasonograficznych w trybie B. W przypadku stosowania 10 mg ezetymibu w skojarzeniu z 80 mg symwastatyny lub samą simwastatyną 80 mg grubość osłony błony wewnętrznej i przyśrodkowej zwiększyła się odpowiednio o 0,0111 mm i 0,0058 mm w ciągu 2 lat trwania badania (na początku badania średni pomiar IMT tętnicy szyjnej wynosił odpowiednio 0,68 mm i 0,69 mm).
Ezetimib w dawce 10 mg w skojarzeniu z 80 mg simwastatyny obniżył poziom LDL-C, C całkowitego, Apo B i TG znacznie bardziej niż simwastatyna w dawce 80 mg. W obu leczonych grupach procentowy wzrost stężenia C-HDL był podobny. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania 10 mg ezetymibu w skojarzeniu z 80 mg symwastatyny były zgodne z jego znanym profilem bezpieczeństwa.
Badania kliniczne u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 6 do 17 lat)
W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu z udziałem 138 pacjentów (59 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku od 6 do 10 lat (średnia wieku 8,3 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (IF heterozygota) lub wartościami innymi niż wyjściowe wartości LDL-C w zakresie od 3,74 do 9,92 mmol/L przydzielono losowo do grupy EZETROL 10 mg lub placebo przez 12 tygodni.
W 12. tygodniu EZETROL znacząco obniżył całkowity C (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%) i HDL-C (-26% w porównaniu z 0%) w porównaniu z placebo. Wyniki były podobne w obu grupach leczenia dla TG i HDL-C (-6% w porównaniu z + 8% i + 2% w porównaniu z + 1%, odpowiednio).
W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu z udziałem 142 chłopców (stadium Tannera II i wyższe) i 106 dziewcząt po menarche, w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,2 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (IF heterozygota) z początkowym stężeniem LDL-C wartości pomiędzy 4,1 a 10,4 mmol/L zostały losowo przydzielone do grupy EZETROL 10 mg w skojarzeniu z simwastatyną (10, 20 lub 40 mg) lub samą simwastatyną (10, 20 lub 40 mg) przez 6 tygodni, EZETROL i simwastatyną 40 mg co -podawany lub pojedyncza symwastatyna 40 mg przez następne 27 tygodni, a następnie EZETROL i symwastatyna (10 mg, 20 mg lub 40 mg) jednocześnie podawane w otwartej próbie przez 20 tygodni.
W 6. tygodniu EZETROL w skojarzeniu z simwastatyną (wszystkie dawki) znacząco obniżał całkowity C (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) i HDL-C (47% vs 33%) w porównaniu z samą simwastatyną (wszystkie dawki).Wyniki były podobne w obu leczonych grupach dla TG i HDL-C (odpowiednio ? 17% vs ? 12% i + 7% vs + 6%). .) W 33. tygodniu wyniki były zgodne z wynikami z 6. tygodnia, a znacznie więcej pacjentów przyjmujących EZETROL i simwastatynę w dawce 40 mg (62%) osiągnęło idealny cel terapeutyczny według NCEP AAP (
Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności EZETROL w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg na dobę u dzieci w wieku od 10 do 17 lat. pacjenci pediatryczni
Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (homozygotyczna IF)
Do 12-tygodniowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania włączono 50 pacjentów z kliniczną i/lub genotypową diagnozą homozygotycznego IF, którzy byli leczeni atorwastatyną lub simwastatyną (40 mg) z towarzyszącą aferezą LDL lub bez niej. EZETROL podawany z atorwastatyną (40 lub 80 mg) lub simwastatyną (40 lub 80 mg) istotnie obniżył LDL-C o 15% w porównaniu ze zwiększeniem dawki simwastatyny lub atorwastatyny w monoterapii z 40 do 80 mg.
Homozygotyczna sitosterolemia (fitosterolemia)
W 8-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu 37 pacjentów z homozygotyczną sitosterolemią zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej EZETROL 10 mg (n = 30) lub placebo (n = 7). Niektórzy pacjenci byli leczeni innymi lekami (np. statynami, żywicami). EZETROL znacząco obniżył poziom dwóch głównych steroli roślinnych, sitosterolu i kampesterolu, odpowiednio o 21% i 24% w stosunku do wartości wyjściowych. Wpływ obniżonych poziomów sitosterolu na zachorowalność i śmiertelność w tej populacji nie jest znany.
Zapobieganie poważnym zdarzeniom naczyniowym w przewlekłej chorobie nerek (PChN)
Study of Heart and Renal Protection (SHARP) było międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniem obejmującym 9438 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, z których jedna trzecia była poddawana dializie na początku badania. Łącznie 4650 pacjentów przydzielono do leczenia skojarzonego preparatem skojarzonym 10 mg Ezetrolu i 20 mg simwastatyny, a 4620 do placebo, a mediana obserwacji wynosiła 4,9 roku. Pacjenci byli w średnim wieku 62 lata, a 63% stanowili mężczyźni, 72% rasy kaukaskiej, 23% cukrzyca, a w przypadku pacjentów nie dializowanych średni szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) wynosił 26,5 ml/min/1,73 m2. brak kryterium włączenia do badania opartego na lipidach Średnia wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 108 mg / dL Po roku, wliczając pacjentów, którzy nie przyjmują już badanego leku, stężenie LDL-C zmniejszyło się o 26% w porównaniu z placebo przez samą simwastatynę w dawce 20 mg i przez 38% przez ezetrol 10 mg w połączeniu z simwastatyną 20 mg.
Pierwszorzędowym porównaniem określonym w protokole SHARP była „analiza intencji do leczenia” poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE; zdefiniowana jako zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub zgon sercowy, udar lub dowolna procedura rewaskularyzacji) tylko u pacjentów początkowo przydzielonych losowo do grupy Ezetrol w skojarzeniu z simwastatyną (n = 4193) lub placebo (n = 4191).Wtórne analizy obejmowały ten sam złożony analizowany dla całej randomizowanej kohorty (badanie początkowe lub 1 rok) do leczenia Ezetrolem w skojarzeniu z simwastatyną (n = 4650) lub placebo (n = 4620) oraz składniki tego kompozytu.
Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że Ezetrol w skojarzeniu z simwastatyną znacząco zmniejszał ryzyko poważnych zdarzeń naczyniowych (749 pacjentów w grupie placebo vs. 639 w grupie Ezetrol w skojarzeniu z simwastatyną) ze względną redukcją ryzyka o 16% (p = 0,001).
Jednak projekt tego badania nie uwzględniał oddzielnego wpływu jednoskładnikowego ezetymibu na skuteczność istotnie zmniejszającego ryzyko poważnych incydentów naczyniowych u pacjentów z PChN.
Poszczególne składowe wartości MVE u wszystkich zrandomizowanych pacjentów przedstawiono w tabeli 1. Ezetrol w skojarzeniu z simwastatyną istotnie zmniejszał ryzyko udaru mózgu i wszelkich zabiegów rewaskularyzacji, bez istotnych różnic liczbowych na korzyść ezetrolu w skojarzeniu z simwastatyną w leczeniu mięśnia sercowego niezakończonego zgonem zawał i śmierć sercowa.
Tabela 1
Poważne zdarzenia naczyniowe według grup terapeutycznych u wszystkich pacjentów zrandomizowanych w badaniu SHARPa
a Analiza intencji leczenia wszystkich pacjentów z SHARP przydzielonych losowo do grupy otrzymującej Ezetrol w skojarzeniu z simwastatyną lub placebo na początku badania lub po 1 roku
b MAE; zdefiniowana jako połączenie zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, zgonu wieńcowego, udaru niekrwotocznego lub dowolnego rodzaju rewaskularyzacji
Bezwzględne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL osiągnięte dzięki zastosowaniu produktu Ezetrol w skojarzeniu z simwastatyną było mniejsze wśród pacjentów z niższym początkowym stężeniem LDL-C (
Zwężenie aorty
Symwastatyna i ezetymib w leczeniu zwężenia aorty (SEAS) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z medianą czasu trwania 4,4 roku u 1873 pacjentów z bezobjawowym zwężeniem aorty (AS), udokumentowanym przez szczytową prędkość przepływu aorty zmierzoną metodą Dopplera między 2,5 a 4,0 m/s. Do badania włączono tylko pacjentów, u których leczenie statynami nie zostało uznane za konieczne w celu zmniejszenia ryzyka miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej placebo lub 10 mg ezetymibu i 40 mg symwastatyny na dobę w skojarzeniu.
Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony z głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MCE), na które składały się zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, chirurgiczna wymiana zastawki aortalnej (AVR), zastoinowa niewydolność serca (CHF) wynikająca z progresji AS, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG ), przezskórna interwencja wieńcowa (PCI), hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i udaru niekrwotocznego Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były złożone podzbiory kategorii zdarzeń głównego punktu końcowego.
W porównaniu z placebo, ezetymib z symwastatyną 10/40 mg nie zmniejszał znacząco ryzyka MCE. Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 333 pacjentów (35,3%) w grupie ezetymib/simwastatyna i u 355 pacjentów (38,2%) w grupie placebo (współczynnik ryzyka w grupie ezetymib/simwastatyna 0,96; przedział ufności 95%, 0,83 do 1,12; p = 0,59) Wymianę zastawki aortalnej przeprowadzono u 267 pacjentów (28,3%) w grupie ezetymib/simwastatyna oraz u 278 pacjentów (29,9%) w grupie placebo (współczynnik ryzyka 1,00; 95% CI 0,84 do 1,18; p = 0,97) Mniej pacjentów miało niedokrwienne zdarzenia sercowo-naczyniowe w grupie ezetymibu/simwastatyny (n = 148) w porównaniu z grupą placebo (n = 187) (współczynnik ryzyka, 0,78; 95% CI, 0,63 do 0,97; p = 0,02), głównie z powodu mniejszej liczbie pacjentów, u których wykonano pomostowanie aortalno-wieńcowe.
Rak występował częściej w grupie ezetymibu/simwastatyny (105 w porównaniu z 70, p = 0,01). Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne, ponieważ w większym badaniu SHARP całkowita liczba pacjentów z jakimkolwiek rodzajem raka (438 w grupie ezetymibu/simwastatyny w porównaniu z 439 w grupie placebo) nie różniła się, a zatem wynik badania SEAS był nie inaczej zostało potwierdzone przez firmę SHARP.
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie : Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzężony z farmakologicznie czynnym fenolowym glukuronidem (ezetymib-glukuronidem).Średnie maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) obserwowane są w ciągu 1-2 godzin dla ezetimibu-glukuronidu i 4-12 godzin dla ezetymibu. absolutnej biodostępności ezetymibu nie można określić, ponieważ związek jest praktycznie nierozpuszczalny w środowisku wodnym odpowiednim do wstrzykiwania.
Jednoczesne podawanie pokarmu (posiłki wysokotłuszczowe lub beztłuszczowe) nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu po podaniu doustnym w postaci tabletek 10 mg EZETROL. EZETROL można podawać z posiłkami lub bez.
Dystrybucja Ezetimib i glukuronid ezetymibu wiążą się z białkami osocza ludzkiego odpowiednio w 99,7% i 88-92%.
Biotransformacja : Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i wątrobie poprzez sprzęganie z glukuronidami (reakcja fazy II), a następnie jest wydalany z żółcią. U wszystkich ocenianych gatunków zaobserwowano minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I). Ezetimib i glukuronid ezetymibu są głównymi związkami będącymi pochodnymi leku występującymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio około 10-20% i 80-90% całkowitego leku obecnego w osoczu.Zarówno ezetymib, jak i glukuronid ezetymibu są powoli eliminowane z osocza. z objawami istotnego cyklu jelitowo-wątrobowego Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godziny.
Eliminacja : Po podaniu doustnym 14C ezetymibu (20 mg) u ludzi, całkowity ezetymib stanowił około 93% całkowitej radioaktywności w osoczu. Około 78% i 11% podanej radioaktywności odzyskano odpowiednio w kale i moczu w ciągu 10 dni pobierania próbek.Po 48 godzinach nie było wykrywalnych poziomów radioaktywności w osoczu.
Populacje specjalne:
Pacjenci pediatryczni
Farmakokinetyka ezetymibu jest podobna u dzieci w wieku ≥6 lat i dorosłych. Dane farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej
Pacjenci w podeszłym wieku
Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest około dwa razy większe u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) niż u osób młodych (18-45 lat) Redukcja LDL-C i profil bezpieczeństwa są porównywalne u osób w podeszłym wieku i młodszych pacjentów leczonych produktem EZETROL. jest konieczne u osób starszych.
Niewydolność wątroby
Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu średnie AUC dla całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 lub 6 w skali Child Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu z dawką wielokrotną (10 mg/dobę) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 w skali Child Pugh), średnie AUC dla całkowitego ezetymibu zwiększało się około 4 razy na dobę 1 i 14 dnia w porównaniu do zdrowych osób. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na nieznane skutki zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child Pugh > 9), nie zaleca się stosowania preparatu EZETROL u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).
Niewydolność nerek
Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8; średni CrCl ≤30 ml/min/1,73 m2), średnie AUC dla całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5 raza w porównaniu do zdrowych osób (n = 9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Dodatkowy pacjent w tym badaniu (po przeszczepieniu nerki i leczony wieloma lekami, w tym cyklosporyną) miał 12-krotne „narażenie” na całkowity ezetymib.
Seks
Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (około 20%) u kobiet niż u mężczyzn. Redukcja LDL-C i profil bezpieczeństwa są porównywalne między mężczyznami i kobietami leczonymi EZETROL. Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od płci.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności przewlekłej ezetymibu na zwierzętach nie zidentyfikowano narządów docelowych pod kątem skutków toksycznych. U psów leczonych przez cztery tygodnie ezetymibem (≥0,03 mg/kg/dobę) stężenie cholesterolu w żółci torbielowatej wzrosło 2,5-3,5-krotnie. Jednak w rocznym badaniu z udziałem psów leczonych dawkami do 300 mg/kg/dobę nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania kamicy żółciowej ani innych objawów ze strony wątroby i dróg żółciowych.Istotność tych danych dla ludzi nie jest znana. Nie można wykluczyć ryzyka działania litogennego związanego z terapeutycznym stosowaniem preparatu EZETROL.
W badaniach jednoczesnego podawania ezetymibu i statyn działania toksyczne były zasadniczo takie, jak zwykle związane ze statynami. Niektóre działania toksyczne były bardziej wyraźne niż te obserwowane przy samym leczeniu statynami. Przypisuje się to interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym podczas jednoczesnego podawania. Tego rodzaju interakcje nie występowały w badaniach klinicznych. Epizody miopatii występowały u szczurów dopiero po narażeniu na dawki kilkakrotnie wyższe niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi (około 20-krotność wartości AUC dla statyn i 500-2000-krotność wartości AUC dla aktywnych metabolitów).
W serii esejów in vivo oraz in vitro Ezetimib podawany w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami nie wykazywał potencjału genotoksycznego.Długotrwałe testy rakotwórczości ezetymibu były ujemne.
Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców ani samic szczurów, nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani królików, ani nie wpływał na rozwój prenatalny lub pourodzeniowy.Ezetimibe przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych szczurów i leczonych królików. / dzień. Jednoczesne podawanie ezetymibu i statyn nie wykazywało działania teratogennego u szczurów. U ciężarnych królików zaobserwowano niewielką liczbę deformacji szkieletu (połączenie kręgów piersiowych i ogonowych, zmniejszona liczba kręgów ogonowych). Wykazano, że podawanie ezetymibu w skojarzeniu z lowastatyną ma śmiertelny wpływ na zarodek.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Kroskarmeloza sodowa
Monohydrat laktozy
Stearynian magnezu
Celuloza mikrokrystaliczna
Powidon (K29-32)
Laurylosiarczan sodu
06.2 Niezgodność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
3 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Blistry: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony leku przed wilgocią.
Butelki: Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą, aby chronić lek przed wilgocią.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Przezroczysty blister jednodawkowy z polichlorotrifluoroetylenu/PVC zgrzany z powłoką aluminiową/papierową/poliestrową przy użyciu żywicy winylowej. Tabletki można wydobyć podnosząc folię aluminiową/papierową/poliestrową
Opakowania po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 lub 300 tabletek.
Przezroczysty blister z polichlorotrifluoroetylenu/PVC zgrzany z powłoką aluminiową przy użyciu żywicy winylowej. Tabletki można wyjąć, naciskając plastikową kieszeń.
Opakowania po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 lub 300 tabletek.
Przezroczysty blister jednodawkowy z polichlorotrifluoroetylenu/PVC pokryty aluminium. Tabletki można wyjąć, naciskając plastikową kieszeń.
Opakowania po 50, 100 lub 300 tabletek.
Butelka HDPE z zakrętką polipropylenową, zawierająca 100 tabletek.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Wielka Brytania
Wyłączny dealer na sprzedaż we Włoszech:
MSD Italia S.r.l.
Via Vitorchiano, 151 - 00189 Rzym
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
7 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016018
10 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016020
14 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016032
20 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016259
28 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016044
30 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016057
50 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016069
98 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016071
100 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016083
300 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016095
7 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036016107
10 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036016119
14 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036016121
20 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036016261
28 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036016133
30 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036016145
50 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036016158
84 tabletki w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036016234
90 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036016222
98 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036016160
100 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036016172
300 tabletek w blistrze PCTFE / PVC / AL AIC n.036016184
50 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL AIC n.036016196
100 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL AIC n.036016208
300 tabletek w blistrach jednodawkowych PCTFE / PVC / AL AIC n.036016210
100 tabletek w butelce HDPE AIC n.036016246
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Luty 2007
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
Kwiecień 2015
