Składniki aktywne: Sunitynib
SUTENT 12,5 mg kapsułki twarde
SUTENT 25 mg kapsułki twarde
SUTENT 37,5 mg kapsułki twarde
SUTENT 50 mg kapsułki twarde
Wskazania Dlaczego stosuje się Sutent? Po co to jest?
Sutent zawiera substancję czynną sunitynib, która jest inhibitorem kinazy białkowej. Jest stosowany w leczeniu raka poprzez zapobieganie aktywności określonej grupy białek, o których wiadomo, że biorą udział we wzroście i rozprzestrzenianiu się komórek nowotworowych.
Sutent będzie przepisywany wyłącznie przez lekarza, który ma doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Sutent stosuje się w leczeniu osób dorosłych z następującymi rodzajami raka:
- Rak podścieliskowy przewodu pokarmowego (GIST), rodzaj raka żołądka i jelit, w przypadkach, gdy imatinib (inny lek przeciwnowotworowy) nie działa lub nie może być już przyjmowany.
- Przerzutowy rak nerki (MRCC), rodzaj raka nerki, który rozprzestrzenił się na inne części ciała.
- Nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET) (guzy komórek wytwarzających hormony trzustki), które postępują lub są nieoperacyjne
. W razie wątpliwości, jak działa Sutent lub dlaczego został on przepisany pacjentowi, należy zwrócić się do lekarza.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować Sutentu
Nie należy przyjmować leku Sutent:
- Jeśli pacjent ma uczulenie na sunitynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Sutent
Przed przyjęciem leku Sutent należy powiedzieć lekarzowi:
- Jeśli masz wysokie ciśnienie krwi. Sutent może powodować wzrost ciśnienia krwi.Twój lekarz może kontrolować ciśnienie krwi podczas przyjmowania leku Sutent i w razie potrzeby będzie musiał zażywać leki obniżające ciśnienie krwi.
- Jeśli masz lub miałeś zaburzenia krwi, problemy z krwawieniem lub siniaki. Leczenie preparatem Sutent może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, zmian liczby pewnych komórek krwi, których niedobór prowadzi do anemii lub wpływa na zdolność krzepnięcia krwi. Ryzyko krwawienia może być większe, jeśli pacjent przyjmuje warfarynę lub acenokumarol, leki rozrzedzające krew w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi. Należy poinformować lekarza, jeśli podczas przyjmowania leku Sutent wystąpi jakiekolwiek krwawienie.
- Jeśli masz problemy z sercem. Sutent może powodować problemy z sercem. Należy poinformować lekarza o silnym zmęczeniu, duszności lub obrzęku stóp i kostek.
- Jeśli wystąpią nieprawidłowe zmiany rytmu serca. Sutent może powodować zmiany rytmu serca. Podczas leczenia lekiem Sutent lekarz może zlecić wykonanie elektrokardiogramu w celu oceny stopnia tych zmian.W przypadku wystąpienia zawrotów głowy, omdlenia lub nieprawidłowego bicia serca podczas leczenia lekiem Sutent należy poinformować lekarza.
- Jeśli ostatnio wystąpiły problemy z zakrzepami krwi w żyłach i (lub) tętnicach (rodzaje naczyń krwionośnych), w tym udar, zawał serca, zator lub zakrzepica. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią objawy, takie jak ucisk lub ból w klatce piersiowej, ból ramion, pleców, szyi lub szczęki, duszność, drętwienie lub osłabienie jednej strony ciała, drżenie chodzenia, ból podczas leczenia lekiem Sutent. lub zawroty głowy.
- Jeśli masz problemy z tarczycą. Sutent może powodować problemy z tarczycą. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent łatwiej się męczy podczas przyjmowania leku Sutent, na ogół czuje się zimniejszy niż u innych osób lub głos ściszy się. Czynność tarczycy należy sprawdzać przed przyjęciem leku Sutent oraz regularnie podczas przyjmowania leku. Jeśli tarczyca nie wytwarza wystarczającej ilości hormonu tarczycy, może być konieczne zastosowanie zastępczego hormonu tarczycy.
- Jeśli masz lub miałeś problemy z trzustką lub woreczkiem żółciowym. Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z następujących objawów: ból żołądka (w nadbrzuszu), nudności, wymioty i gorączka, które mogą być spowodowane zapaleniem trzustki lub pęcherzyka żółciowego.
- Jeśli masz lub kiedykolwiek miałeś problemy z wątrobą.Należy poinformować lekarza, jeśli podczas leczenia lekiem Sutent wystąpi którykolwiek z następujących objawów zaburzeń czynności wątroby: świąd, zażółcenie skóry lub oczu, ciemne zabarwienie moczu oraz ból lub dyskomfort w prawym górnym rogu żołądka. wykonać testy, aby sprawdzić czynność wątroby przed i podczas leczenia lekiem Sutent oraz w przypadkach uzasadnionych klinicznie.
- Jeśli masz lub miałeś problemy z nerkami. Lekarz będzie monitorował czynność nerek.
- W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego lub niedawno przebytej operacji Sutent może wpływać na sposób gojenia się ran. Zasadniczo w przypadku planowanej operacji należy zaprzestać stosowania leku Sutent. Lekarz zdecyduje, kiedy ponownie rozpocząć leczenie lekiem Sutent.
- Wskazane jest przeprowadzenie kontroli stomatologicznej przed rozpoczęciem leczenia preparatem Sutent.
- jeśli u pacjenta występuje lub występował ból w jamie ustnej, zębach i (lub) żuchwie, obrzęk lub owrzodzenie jamy ustnej, drętwienie lub uczucie ciężkości szczęki lub obluzowanie zębów, należy natychmiast poinformować o tym lekarza i dentystę.
- jeśli pacjent jest poddawany inwazyjnemu leczeniu stomatologicznemu lub zabiegowi stomatologicznemu, powinien poinformować lekarza o przyjmowaniu leku Sutent, zwłaszcza jeśli pacjent przyjmuje również dożylnie bisfosfoniany lub przyjmował je wcześniej. Bisfosfoniany to leki stosowane w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, które mogły zostać przepisane z powodu innego problemu medycznego.
- Jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Podczas leczenia tym lekiem może wystąpić „zgorzelinowe ropne zapalenie skóry” (bolesne owrzodzenie skóry) lub „martwicze zapalenie powięzi” (szybko rozprzestrzeniające się zakażenie skóry/tkanek miękkich, które może być śmiertelne). przerwanie leczenia. Ciężkie reakcje skórne (Stevens-Johnson toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) opisywano po zastosowaniu sunitynibu, początkowo pojawiając się na tułowiu jako czerwonawe plamy w kształcie tarczy lub okrągłe plamy, często z pęcherzami pośrodku. Reakcja może rozwinąć się w rozległe pęcherze lub złuszczanie skóry i może być śmiertelna. Jeśli wystąpi wysypka lub którykolwiek z tych objawów skórnych, natychmiast skontaktuj się z lekarzem.
- Jeśli masz lub miałeś drgawki. Należy jak najszybciej poinformować lekarza o nadciśnieniu, bólu głowy, utracie wzroku.
- Jeśli masz cukrzycę. Poziom cukru we krwi należy regularnie sprawdzać u pacjentów z cukrzycą, aby sprawdzić, czy dawkowanie leków przeciwcukrzycowych wymaga zmiany w celu zminimalizowania ryzyka niskiego poziomu cukru we krwi.
Dzieci i młodzież
Sutent nie jest wskazany u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Sutent nie był badany u dzieci i młodzieży.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą modyfikować działanie leku Sutent
Należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki, w tym te kupione bez recepty i te bez recepty.
Niektóre leki mogą zmieniać stężenie leku Sutent w organizmie Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu leków zawierających następujące substancje czynne:
- ketokonazol, itrakonazol – stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych
- erytromycyna, klarytromycyna, ryfampicyna – stosowane w leczeniu zakażeń
- rytonawir – stosowany w leczeniu AIDS
- deksametazon – kortykosteroid stosowany w kilku schorzeniach
- fenytoina, karbamazepina, fenobarbital – stosowane w leczeniu padaczki i innych schorzeń neurologicznych
- preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum) - stosowane w leczeniu depresji i lęku
Sutent z jedzeniem i piciem
Podczas leczenia preparatem Sutent należy unikać spożywania soku grejpfrutowego.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli jesteś w ciąży lub podejrzewasz, że jesteś w ciąży, poinformuj o tym lekarza.
Sutentu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Lekarz omówi z pacjentką możliwe zagrożenia związane ze stosowaniem leku Sutent w czasie ciąży.
Jeśli ciąża jest możliwa, podczas leczenia lekiem Sutent należy stosować niezawodną metodę antykoncepcji.
Jeśli pacjentka karmi piersią, należy poinformować o tym lekarza. Podczas leczenia lekiem Sutent nie wolno karmić piersią.
Prowadzenie i używanie maszyn
W przypadku zawrotów głowy lub nadmiernego zmęczenia należy zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Sutent: dawkowanie
Lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza.
W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem. Lekarz przepisze odpowiednią dawkę w zależności od rodzaju nowotworu, który należy leczyć. Jeśli pacjent jest leczony z powodu GIST lub MRCC, zwykle stosowana dawka to 50 mg raz na dobę, przyjmowana przez 28 dni (4 tygodnie), a następnie 14 dni (2 tygodnie) odpoczynku (bez leków), w cyklach 6-tygodniowych. W przypadku leczenia pNET zwykle stosowana dawka wynosi 37,5 mg raz na dobę, bez przerwy. Lekarz ustali potrzebną dawkę i czas przerwania leczenia lekiem Sutent. Sutent można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Sutent
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Sutent
Jeśli przypadkowo zażyłeś zbyt wiele kapsułek, natychmiast skontaktuj się z lekarzem. Może być wymagana pomoc lekarska
Pominięcie przyjęcia leku Sutent
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Sutentu?
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych ciężkich działań niepożądanych należy natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz również Informacje ważne przed przyjęciem leku Sutent):
Problemy sercowe. Należy poinformować lekarza o silnym zmęczeniu, duszności lub obrzęku stóp i kostek. Mogą to być objawy problemów z sercem, takich jak niewydolność serca i problemy z mięśniem sercowym (kardiomiopatia).
Problemy z płucami lub oddychaniem. Należy poinformować lekarza, jeśli wystąpi kaszel, ból w klatce piersiowej, nagła duszność lub odkrztuszanie krwi. Mogą to być objawy zatorowości płucnej, która pojawia się, gdy skrzepy krwi przemieszczają się do płuc.
Problemy z nerkami. Należy poinformować lekarza, jeśli wystąpi „zmieniona częstotliwość lub brak oddawania moczu, co może być objawem” niewydolności nerek.
Krwawienie. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli podczas przyjmowania leku Sutent wystąpi którykolwiek z poniższych objawów lub poważne krwawienie: obrzęk, bolesność żołądka (brzucha); wymioty z krwią; ciemne, lepkie stolce; ból głowy lub zmiany stanu psychicznego, odkrztuszanie krwi lub plwociny z krwią z płuc lub dróg oddechowych.
Zniszczenie guza powodujące perforację jelit Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi silny ból jelit, gorączka, nudności, wymioty, krew w stolcu lub zmiany w wypróżnianiu.
Inne działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas stosowania leku Sutent to:
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- Zmniejszenie liczby płytek krwi, czerwonych krwinek i (lub) białych krwinek (np. neutrofili).
- Duszność
- Wysokie ciśnienie krwi.
- Nadmierne zmęczenie, utrata sił.
- Obrzęk spowodowany płynem pod skórą i wokół oczu, głęboka wysypka alergiczna.
- Ból/podrażnienie jamy ustnej, bolesność/stan zapalny/suchość w ustach, zaburzenia smaku, rozstrój żołądka, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, ból/obrzęk brzucha, utrata/zmniejszenie apetytu.
- Zmniejszona aktywność tarczycy (niedoczynność tarczycy).
- Zawroty głowy
- Bół głowy.
- Krwotok z nosa.
- Ból pleców, ból stawów.
- Ból w rękach i nogach.
- Zażółcenie skóry/przebarwienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry, przebarwienie włosów, wysypka na dłoniach i podeszwach stóp, wysypka, suchość skóry.
- Kaszel.
- Gorączka.
- Trudności z zasypianiem.
Częste działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 do 10 na 100 osób)
- Tworzenie się skrzepów w naczyniach krwionośnych.
- Niewystarczający dopływ krwi do mięśnia sercowego z powodu niedrożności lub zwężenia tętnic wieńcowych.
- Ból w klatce piersiowej.
- Zmniejszona ilość krwi pompowanej przez serce.
- Zatrzymanie płynów również wokół płuc.
- Infekcje.
- Obniżony poziom cukru we krwi. Jeśli u pacjenta wystąpią oznaki i objawy niskiego poziomu cukru we krwi: Należy jak najszybciej poinformować lekarza, jeśli wystąpi zmęczenie, kołatanie serca, pocenie się, głód i utrata przytomności.
- Utrata białka w moczu, co czasami prowadzi do obrzęku.
- Zespół grypy.
- Nieprawidłowe wyniki badań krwi, w tym poziomy enzymów wątrobowych i trzustkowych.
- Wysoki poziom kwasu moczowego we krwi.
- Hemoroidy, ból odbytu, krwawienie dziąseł, trudności w połykaniu lub niemożność połykania.
- Uczucie pieczenia lub bólu w języku, zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, nadmiar gazów w żołądku lub jelitach.
- Utrata wagi.
- Ból mięśniowo-szkieletowy (ból mięśni i kości), osłabienie mięśni, zmęczenie mięśni, ból mięśni, skurcze mięśni.
- Suchość nosa, przekrwienie błony śluzowej nosa.
- Nadmierne rozdarcie.
- Zmiany wrażliwości skóry, suchość skóry, swędzenie, łuszczenie i stany zapalne skóry, pęcherze, trądzik, przebarwienia paznokci, wypadanie włosów.
- Nieprawidłowe odczucia w kończynach.
- Nadmierna redukcja/zwiększenie czułości, szczególnie na dotyk.
- Pieczenie w żołądku.
- Odwodnienie.
- Zaczerwienienie twarzy.
- Zmiana koloru moczu.
- Depresja.
- Dreszcze.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 do 10 na 1000 osób)
- Infekcje tkanek miękkich, w tym w okolicy odbytu i narządów płciowych, potencjalnie zagrażające życiu. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią objawy zakażenia wokół rany skóry, w tym gorączka, ból, zaczerwienienie, obrzęk lub drenaż ropy lub krwi.
- Udar mózgu.
- Zawał serca spowodowany przerwanym lub zmniejszonym dopływem krwi do serca.
- Zmiany w aktywności elektrycznej serca lub zmieniony rytm serca.
- Płyn wokół serca (wysięk osierdziowy).
- Niewydolność wątroby.
- Ból żołądka (brzucha) spowodowany „stanem zapalnym trzustki.
- Zniszczenie guza powodujące perforację jelita.
- Zapalenie (obrzęk i zaczerwienienie) pęcherzyka żółciowego z towarzyszącymi kamieniami lub bez nich.
- Nieprawidłowy kanał komunikacyjny między dwiema jamami ciała lub ze skórą.
- Ból w jamie ustnej, zębach i (lub) szczęce, obrzęk lub podrażnienie jamy ustnej, drętwienie lub uczucie ciężkości szczęki lub obluzowanie zębów. Mogą to być objawy przedmiotowe i podmiotowe urazu szczęki/kości szczęki (martwica kości).W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów należy natychmiast poinformować lekarza i stomatologa.
- Nadmierna produkcja hormonów tarczycy skutkująca zwiększonym metabolizmem. Problemy z gojeniem się ran po operacji.
- Zwiększenie aktywności enzymu mięśniowego we krwi (fosfokinazy kreatynowej).
- Niewłaściwa i nadmierna reakcja na alergeny.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 do 10 na 10 000 osób)
- Ciężkie reakcje skóry i/lub błon śluzowych (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy).
- Zespół rozpadu guza (TLS) - TLS obejmuje zestaw powikłań metabolicznych, które mogą wystąpić podczas leczenia raka. Są one spowodowane produktami rozpadu zaatakowanych komórek rakowych i mogą obejmować: nudności, duszność, nieregularne bicie serca, skurcze mięśni, drgawki, mętny mocz i zmęczenie związane z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych (wysoki poziom potasu, kwasu moczowego i fosforowego i niskie stężenie wapnia we krwi), co może prowadzić do zmian w czynności nerek i ostrej niewydolności nerek.
- Nieprawidłowy rozpad mięśni, który może powodować problemy z nerkami (rabdomioliza).
- Upośledzenie funkcji mózgu, które może prowadzić do różnych objawów, takich jak ból głowy, splątanie, drgawki i utrata wzroku (zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii).
- Bolesne owrzodzenie skóry (zgorzelinowe ropne zapalenie skóry).
- Zapalenie wątroby (zapalenie wątroby).
- Zapalenie tarczycy.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, należy porozmawiać z lekarzem, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
- Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
- Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i etykiecie po „EXP”.Termin ważności oznacza ostatni dzień miesiąca.
- Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
- Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się, że opakowanie jest uszkodzone lub nosi ślady ingerencji.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Co zawiera Sutent
Sutent 12,5 mg kapsułki twarde
Substancją czynną jest sunitynib. Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu.
Pozostałe składniki to:
- Zawartość kapsułki: mannitol (E421), kroskarmeloza sodowa, powidon (K-25) i stearynian magnezu.
- Otoczka kapsułki: żelatyna, czerwony tlenek żelaza (E172) i dwutlenek tytanu (E171).
- Atrament: szelak, glikol propylenowy, wodorotlenek sodu, powidon i dwutlenek tytanu (E171).
Sutent 25 mg kapsułki twarde
Substancją czynną jest sunitynib. Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu.
Pozostałe składniki to:
- Zawartość kapsułki: mannitol (E421), kroskarmeloza sodowa, powidon (K-25) i stearynian magnezu.
- Otoczka kapsułki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek czarny (E172).
- Tusz: szelak, glikol propylenowy, wodorotlenek sodu, powidon i dwutlenek tytanu (E171)
Sutent 37,5 mg kapsułki twarde
Substancją czynną jest sunitynib. Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu.
Pozostałe składniki to:
- Zawartość kapsułki: mannitol (E421), kroskarmeloza sodowa, powidon (K-25) i stearynian magnezu.
- Otoczka kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanu (E171), tlenek żelaza żółty (E172).
- Atrament: szelak, glikol propylenowy, wodorotlenek potasu, czarny tlenek żelaza (E172).
Sutent 50 mg kapsułki twarde
Substancją czynną jest sunitynib. Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu.
Pozostałe składniki to:
- Zawartość kapsułki: mannitol (E421), kroskarmeloza sodowa, powidon (K-25) i stearynian magnezu.
- Otoczka kapsułki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek czerwony (E172) i żelaza tlenek czarny (E172).
- Atrament: szelak, glikol propylenowy, wodorotlenek sodu, powidon i dwutlenek tytanu (E171).
Opis wyglądu leku Sutent i co zawiera opakowanie
Sutent 12,5 mg jest dostępny w postaci twardych kapsułek żelatynowych z pomarańczowym wieczkiem i korpusem, z napisem „Pfizer” wypisanym białym tuszem na wieczku i „STN 12,5 mg” na korpusie, zawierających kolorowe granulki.
Sutent 25 mg jest dostępny w postaci twardych kapsułek żelatynowych z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z napisem „Pfizer” napisanym białym tuszem na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierających kolorowe granulki.
Sutent 37,5 mg jest dostępny w postaci twardych kapsułek żelatynowych z żółtym wieczkiem i korpusem, z napisem „Pfizer” wypisanym czarnym tuszem na wieczku i „STN 37,5 mg” na korpusie, zawierających kolorowe granulki.
Sutent 50 mg jest dostępny w postaci twardych kapsułek żelatynowych z wieczkiem i korpusem w kolorze karmelowym, z napisem „Pfizer” wypisanym białym tuszem na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierających żółto-pomarańczowe granulki. Jest dostępny w butelkach po 30 kapsułek i blistrach perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze zawierające 28 x 1 kapsułka.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
KAPSUŁKI TWARDE SUTENT 12,5 MG
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka twarda.
Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i korpusem, oznakowane białym tuszem „Pfizer” na wieczku, „STN 12,5 mg” na korpusie i zawierające żółto-pomarańczowe granulki.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Guz podścieliskowy przewodu pokarmowego (GIST)
SUTENT jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnego i (lub) przerzutowego raka podścieliskowego przewodu pokarmowego (GIST) u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem z powodu oporności lub nietolerancji.
Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (MRCC)
SUTENT jest wskazany w leczeniu zaawansowanego/przerzutowego raka nerkowokomórkowego (MRCC) u dorosłych.
Guzy neuroendokrynne trzustki (pNET)
SUTENT jest wskazany w leczeniu wysokozróżnicowanych, nieoperacyjnych lub przerzutowych guzów neuroendokrynnych trzustki (pNET) w postępującej chorobie u dorosłych.
Doświadczenie ze stosowaniem preparatu SUTENT jako leku pierwszego rzutu jest ograniczone (patrz punkt 5.1).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie sunitynibem powinien rozpocząć lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych.
Dawkowanie
W przypadku GIST i MRCC zalecana dawka preparatu SUTENT wynosi 50 mg przyjmowana doustnie raz na dobę przez 4 kolejne tygodnie, po których następują 2 tygodnie odpoczynku (schemat 4/2), aby przeprowadzić pełny cykl leczenia trwający 6 tygodni.
W przypadku pNET zalecana dawka preparatu SUTENT wynosi 37,5 mg doustnie raz na dobę, bez zaplanowanej przerwy.
Dostosowanie dawki
Bezpieczeństwo i tolerancja
W przypadku GIST i MRCC można dokonywać modyfikacji dawki co 12,5 mg w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji pacjenta. Dawka dobowa nie powinna przekraczać 75 mg ani nie powinna być zmniejszana poniżej 25 mg.
W przypadku pNET można dostosować dawkowanie co 12,5 mg w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji pacjenta. Maksymalna dawka podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę.
Może być konieczne wstrzymanie przyjmowania niektórych dawek w oparciu o bezpieczeństwo i tolerancję indywidualnego pacjenta.
Inhibitory/induktory CYP3A4
Należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli nie jest to możliwe, może zaistnieć potrzeba zwiększania dawki sunitynibu o 12,5 mg (do 87,5 mg/dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg/dobę w przypadku pNET) na podstawie starannego monitorowania tolerancji.
Należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli nie jest to możliwe, konieczne może być zmniejszenie dawki sunitynibu do minimalnej dawki 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, w oparciu o dokładne monitorowanie tolerancji.
Należy rozważyć wybór alternatywnego, stosowanego jednocześnie produktu leczniczego, który nie ma żadnego lub minimalnego potencjału do indukowania lub hamowania CYP3A4.
Populacje specjalne
Populacja pediatryczna
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności sunitynibu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.
Brak danych.
Nie ma wskazań do specyficznego stosowania sunitynibu u dzieci od urodzenia do 6 roku życia w leczeniu nieoperacyjnych i/lub przerzutowych GIST po niepowodzeniu leczenia imatynibem z powodu oporności lub nietolerancji. Nie ma wskazań do specyficznego stosowania sunitynibu w populacji pediatrycznej w leczeniu MRCC oraz w leczeniu wysokozróżnicowanych, nieoperacyjnych lub przerzutowych pNET w progresji choroby.
Nie zaleca się stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży.
Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)
Około jedna trzecia pacjentów włączonych do badań klinicznych, którzy otrzymywali sunitynib, była w wieku 65 lat lub starsza.Nie zaobserwowano istotnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności między osobami młodszymi i starszymi.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w przypadku podawania sunitynibu pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stadium A i B w skali Child-Pugh). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh), dlatego nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej, gdy sunitynib jest podawany pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (umiarkowane lub ciężkie) lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanym hemodializie. Kolejnych modyfikacji dawki należy dokonywać w oparciu o bezpieczeństwo i tolerancję danego pacjenta (patrz punkt 5.2).
Sposób podawania
SUTENT jest przeznaczony do podawania doustnego. Można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
Jeśli dawka nie zostanie przyjęta, nie należy podawać dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykle przepisaną dawkę następnego dnia.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Należy unikać jednoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Należy unikać jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to zwiększyć stężenie sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Zaburzenia skóry i tkanek
Bardzo częstym działaniem niepożądanym występującym u około 30% pacjentów jest przebarwienie skóry, które może być spowodowane kolorem substancji czynnej (żółty), Pacjentów należy pouczyć, że w trakcie leczenia sunitynibem mogą wystąpić przebarwienia włosów lub może również wystąpić skóra. Inne możliwe skutki dermatologiczne mogą obejmować suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub okazjonalną wysypkę na dłoniach lub podeszwach stóp.
Powyższe reakcje nie kumulowały się, były na ogół przemijające i zwykle nie prowadziły do przerwania leczenia.Zgłaszano przypadki zgorzelinowego piodermii, na ogół przemijające po odstawieniu leku.Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego ( EM) oraz przypadki związane z zespołem Stevensa-Johnsona (SJS) i martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (NET), niektóre z nich śmiertelne Z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi SJS, NET lub EM (np. wysypka skórna często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych) leczenie należy przerwać leczenie sunitynibem, w przypadku potwierdzenia rozpoznania SJS lub NET nie należy wznawiać leczenia, w niektórych przypadkach podejrzenia EM, po ustąpieniu reakcji, pacjentom ponownie rozpoczęto leczenie sunitynibem w mniejszych dawkach, niektórzy z nich otrzymywali również jednoczesne leczenie kortykosteroidami lub środkami antyseptycznymi taminy.
Krwotok i krwawienie spowodowane przez nowotwory
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia krwotoczne, niektóre ze skutkiem śmiertelnym, w tym krwotoki żołądkowo-jelitowe, oddechowe, moczowe i mózgowe.
Epizody krwawień wystąpiły u 18% pacjentów leczonych sunitynibem w porównaniu z 17% pacjentów z grupy placebo w badaniu fazy 3. GIST. pacjentów leczonych IFN-α. U siedemnastu (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib w porównaniu z 5 (1,7%) pacjentami otrzymującymi IFN-α wystąpiły epizody krwawienia stopnia 3. lub wyższego. Dwadzieścia sześć procent pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu MRCC opornego na cytokiny zgłosiło epizody krwawienia. Krwawienia, z wyłączeniem krwawienia z nosa, wystąpiły u 21,7% pacjentów leczonych sunitynibem w porównaniu z 9,85% pacjentów z grupy placebo w badaniu III fazy dotyczącym pNET. Rutynowa ocena tego zdarzenia powinna obejmować pełną morfologię krwi i badanie fizykalne.
Krwotok z nosa był najczęstszym niepożądanym działaniem krwotocznym, zgłaszanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, którzy zgłaszali przypadki krwawienia.Niektóre z tych epizodów krwawienia z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu.
Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą guza; niektóre z tych krwawień były śmiertelne.
W badaniach klinicznych „krwotok nowotworowy wystąpił u około 2% pacjentów z GIST. Zdarzenia te mogą wystąpić nagle, a w przypadku raka płuca mogą mieć postać „ciężkiego i zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych obserwowano przypadki krwotoku płucnego, niektóre zakończone zgonem, a także zgłaszano je po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem z powodu MRCC, GIST i raka płuc. SUTENT nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.
Pacjenci leczeni jednocześnie lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną, acenokumarolem) mogą być okresowo monitorowani za pomocą morfologii krwi (płytek krwi), czynników krzepnięcia (PT/INR) oraz badania fizykalnego.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego były biegunka, nudności/wymioty, ból brzucha, niestrawność i zapalenie jamy ustnej/ból jamy ustnej; Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).
Leczenie wspomagające w przypadku działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego wymagających leczenia może obejmować produkty lecznicze o właściwościach przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających.
U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem wystąpiły poważne, czasem śmiertelne powikłania żołądkowo-jelitowe, w tym perforacja przewodu pokarmowego. W badaniu III fazy dotyczącym GIST śmiertelne krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo.
Nadciśnienie
Nadciśnienie było bardzo częstym działaniem niepożądanym zgłaszanym w badaniach klinicznych. Dawkę sunitynibu zmniejszono lub czasowo zawieszono u około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie. U żadnego z tych pacjentów nie odstawiono sunitynibu na stałe. Ciężkie nadciśnienie (>200 ciśnienie skurczowe mmHg lub rozkurczowe 110 mmHg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi.W przypadku MRCC i wcześniej leczonych pacjentów przypadki nadciśnienia odnotowano u 33,9% pacjentów leczonych sunitynibem w porównaniu z 3,6% pacjentów leczonych IFN-α. Ciężkie nadciśnienie wystąpiło u 12% wcześniej nieleczonych pacjentów w grupie sunitynibu i mniej niż 1% w grupie IFN-α. W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie odnotowano u 26,5% pacjentów przyjmujących sunitynib w porównaniu z 4,9% pacjentów z grupy placebo.Napady ciężkiego nadciśnienia wystąpiły u pacjentów z pNET u 10% pacjentów leczonych sunitynibem i 3% pacjentów otrzymujących placebo Pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w kierunku nadciśnienia tętniczego i odpowiednio monitorować. U pacjentów z ciężkim niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym zaleca się czasowe wstrzymanie leczenia za pomocą farmakoterapii. Leczenie można wznowić, gdy nadciśnienie jest odpowiednio kontrolowane.
Zaburzenia hematologiczne
Bezwzględne zmniejszenie liczby neutrofili stopnia 3. i 4. zaobserwowano odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów włączonych do badania GIST III fazy oraz u 16% i 1,6% pacjentów włączonych do badania. 13% i 2,4% pacjentów włączonych do badania pNET fazy 3. Zmniejszenie liczby płytek krwi stopnia 3 i 4 zgłoszono odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów. 1,1% pacjentów włączonych do badania III fazy MRCC oraz 3,7% i 1,2% pacjentów włączonych do badania III fazy dotyczącego pNET.
Powyższe zdarzenia nie kumulowały się, były na ogół odwracalne i zwykle nie prowadziły do przerwania leczenia.Żaden z tych zdarzeń w badaniach fazy 3 nie był śmiertelny, ale po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie zdarzenia hematologiczne. , w tym krwotok związany z małopłytkowością i zakażeniami z neutropenią.
Obserwowano występowanie niedokrwistości zarówno we wczesnym, jak i późnym okresie leczenia sunitynibem; zgłaszano stopień 3. i 4.
U pacjentów otrzymujących sunitynib na początku każdego cyklu leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi.
Patologie serca
U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, niektóre z nich zakończone zgonem, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał mięśnia sercowego. Dane te wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych specyficznych dodatkowych czynników ryzyka kardiomiopatii indukowanej sunitynibem innych niż specyficzne działanie leku.Sunitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem tych zdarzeń lub z takimi zdarzeniami w przeszłości.
W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) ≥ 20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z MRCC opornych na cytokiny leczonych sunitynibem i u 2 % pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Te spadki LVEF nie wydają się być progresywne i często ulegają poprawie wraz z kontynuacją leczenia. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z MRCC i nigdy wcześniej nieleczonych, 27% pacjentów leczonych sunitynibem i 15% leczonych IFN-α miało wartość LVEF poniżej dolnej granicy normy. Do dwóch pacjentów (
U pacjentów z GIST epizody „niewydolność serca”, „zastoinowa niewydolność serca” lub „niewydolność lewej komory” zgłaszano u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i u 1% pacjentów otrzymujących placebo. na GIST (n = 312), związane z leczeniem śmiertelne reakcje sercowe wystąpiły u 1% pacjentów w obu ramionach badania (ramię sunitynibu i placebo). W badaniu fazy 2 pacjentów z MRCC opornym na cytokiny 0,9% pacjentów zgłosiło związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, a w badaniu fazy 3 pacjentów z MRCC i nigdy wcześniej nieleczonych 0,6% pacjentów w ramieniu IFN-α i 0% pacjentów w ramieniu sunitynibu zgłosiło śmiertelne zdarzenia sercowe. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) przyjmującego sunitynib wystąpiła śmiertelna niewydolność serca związana z leczeniem. Możliwa korelacja między hamowaniem receptora kinazy tyrozynowej (RTK) a czynnością serca jest niejasna.
Pacjenci, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem sunitynibu wystąpiły zdarzenia sercowe, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka/niestabilna dławica piersiowa), operacja pomostowania tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa CHF, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny lub zator tętnicy płucnej, byli wykluczeni z badania klinicznego. próby z sunitynibem. Nie wiadomo, czy pacjenci z takimi współistniejącymi schorzeniami mogą być narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory spowodowanej lekami.
Należy ściśle monitorować objawy kliniczne zastoinowej niewydolności serca, szczególnie u pacjentów z sercowymi czynnikami ryzyka i (lub) z chorobą wieńcową w wywiadzie.
Lekarze powinni rozważyć to ryzyko z potencjalnymi korzyściami leku. Podczas leczenia sunitynibem pacjentów tych należy ściśle monitorować pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych zastoinowej niewydolności serca.W przypadku leczenia sunitynibem należy również rozważyć wyjściową i okresową ocenę frakcji wyrzutowej lewej komory. U pacjentów bez sercowych czynników ryzyka nadal należy rozważyć ocenę wyjściowej frakcji wyrzutowej komory.
W przypadku wystąpienia klinicznych objawów CHF zaleca się przerwanie leczenia sunitynibem, a podawanie sunitynibu należy przerwać i (lub) zmniejszyć dawkę u pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej między 20% a 50% od linii bazowej.
Wydłużenie odstępu QT
Dane z badań przedklinicznych (in vitro I in vivo), przeprowadzone z zastosowaniem dawek wyższych niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować procesy repolaryzacji serca (np. wydłużenia odstępu QT).
Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms występowało z częstością 0,5%, a zmiany w stosunku do wartości wyjściowej o ponad 60 ms wystąpiły u 1,1% z 450 pacjentów z guzami litymi; oba te parametry są uznawane za potencjalnie istotne zmiany. W stężeniach odpowiadających w przybliżeniu dwukrotnym stężeniom terapeutycznym, sunitynib wydłużał odstęp QTcF (skorygowany według wzoru Frederica).
Wydłużenie odstępu QT oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku 20-87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi.Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał wpływ na odstęp QTc (definiowany jako średnia zmiana skorygowana o placebo > 10 ms, z górna granica 90% CI> 15 ms) przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3) przy użyciu 24-godzinnej metody korekcji wyjściowej, a przy stężeniach powyżej terapeutycznych (dzień 9) przy użyciu obu metod korekcji na początku badania. Żaden pacjent nie zgłosił wartości QTc > 500 ms. Chociaż wpływ na odstęp QTcF zaobserwowano w 3. dniu 24 godziny po podaniu (tj. przy spodziewanym terapeutycznym stężeniu w osoczu po zalecanej dawce początkowej 50 mg) przy użyciu 24-godzinnej metody korekcji linii podstawowej, kliniczne znaczenie tego ustalenia jest niejasne.
Stosując kompleksowe seryjne oceny EKG odpowiadające ekspozycjom terapeutycznym lub ekspozycjom powyżej terapeutycznym, u żadnego z pacjentów w ocenianej populacji lub populacji ITT nie zaobserwowano wydłużenia „ciężkiego” odstępu QTc (a zatem równego lub większego niż
Stopień 3 CTCAE wersja 3.0).
Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu średnia maksymalna zmiana odstępu QTcF (skorygowana według wzoru Frederica) od wartości wyjściowych wynosiła 9,6 ms (90% CI 15,1 ms). Przy stężeniach terapeutycznych odpowiadających w przybliżeniu dwukrotności stężeń terapeutycznych, maksymalna zmiana odstępu QTcF od wartości wyjściowych wynosił 15,4 ms (90% CI 22,4 ms).
Moksyfloksacyna (400 mg) stosowana jako kontrola pozytywna wykazywała średnią maksymalną zmianę odstępu QTcF od wartości wyjściowej wynoszącą 5,6 ms. Żaden pacjent nie zgłosił wpływu na odstęp QTc większego niż stopień 2 (CTCAE wersja 3.0).
Wydłużenie odstępu QT może powodować zwiększone ryzyko arytmii komorowych, w tym torsade de pointes.
Sunitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, u pacjentów leczonych lekami przeciwarytmicznymi lub produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT, lub u pacjentów z istniejącą wcześniej istotną chorobą serca, bradykardią lub nieprawidłowościami elektrolitowymi. Jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 powinno być ograniczone ze względu na możliwy wzrost stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe związane z leczeniem obserwowano u około 1,0% pacjentów z guzami litymi leczonych sunitynibem w badaniach klinicznych, w tym w badaniach GIST i MRCC.
W badaniu III fazy dotyczącym GIST u siedmiu pacjentów (3%) otrzymujących sunitynib i u żadnego pacjenta z grupy placebo nie wystąpiły żylne epizody zakrzepowo-zatorowe; pięciu z siedmiu pacjentów miało zakrzepicę żył głębokich stopnia 3. (DVT), a dwóch miało zakrzepicę żył głębokich stopnia 1. lub 2. Czterech z tych siedmiu pacjentów leczonych z powodu GIST przerwało leczenie po obserwacji DVT.
Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłosiło 13 pacjentów (3%) leczonych sunitynibem w badaniu fazy 3 MRCC i nigdy wcześniej nieleczonych oraz czterech pacjentów (2%) z dwóch badań MRCC opornych na cytokiny. zatorowość, jeden w stopniu 2, a ósmy w stopniu 4. Ośmiu z tych pacjentów miało ZŻG, jeden w stopniu 1, dwa w stopniu 2, cztery w stopniu 3 i jeden w stopniu 4. U pacjenta z zatorowością płucną w badaniu MRCC, oporna na cytokiny, dawkę zatrzymano.
Spośród wcześniej nieleczonych pacjentów z MRCC leczonych IFN-α, sześciu (2%) zgłosiło żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, jeden pacjent (zator tętnicy płucnej, wszyscy stopień 4.
Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w ramieniu sunitynibu iu 5 (6,1%) pacjentów w ramieniu placebo w badaniu III fazy dotyczącym pNET. Dwóch z tych pacjentów otrzymujących placebo zgłosiło ZŻG, jeden stopnia 2. i jeden stopnia 3.
W głównych badaniach GIST, MRCC i pNET nie zaobserwowano przypadków śmiertelnych. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zakończone zgonem (patrz zdarzenia oddechowe i punkt 4.8).
Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki tętniczych incydentów zakrzepowo-zatorowych (ATE), czasami prowadzących do zgonu. Najczęstszymi zdarzeniami były udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i niedokrwienie mózgu. Czynniki ryzyka związane z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, oprócz wcześniejszego nowotworu złośliwego i wieku 65 lat lub więcej, obejmowały nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i wcześniejsze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe.
Zdarzenia oddechowe
Z badań klinicznych sunitynibu wykluczono pacjentów, u których wystąpiła zatorowość płucna w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
U pacjentów otrzymujących sunitynib w głównych badaniach III fazy zdarzenia płucne (duszność, wysięk opłucnowy, zator płucny lub obrzęk płuc) obserwowano u około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% z MRCC i u 12% pacjentów z pNET.
Około 22,2% pacjentów z guzami litymi, w tym GIST i MRCC, leczonych sunitynibem w badaniach klinicznych zgłaszało zdarzenia płucne.
Przypadki zatorowości płucnej obserwowano u około 3,1% pacjentów z GIST i około 1,2% pacjentów z MRCC leczonych sunitynibem w badaniach fazy 3 (patrz punkt 4.4 - Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe).Nie zaobserwowano przypadków zatorowości płucnej u pacjentów z pNET leczonych sunitynibem w badaniu fazy 3. Rzadkie przypadki zakończone zgonem obserwowano po wprowadzeniu produktu do obrotu (patrz punkt 4.8).
Dysfunkcja tarczycy
Zaleca się ocenę czynności tarczycy poprzez pomiar wyjściowych wartości laboratoryjnych u wszystkich pacjentów. Pacjenci z istniejącą wcześniej niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką kliniczną przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy co 3 miesiące wykonywać rutynową kontrolę czynności tarczycy. Ponadto wszyscy pacjenci powinni być ściśle obserwowani podczas leczenia pod kątem możliwych oznak i objawów dysfunkcji tarczycy, a pacjenci, u których wystąpią jakiekolwiek oznaki i (lub) objawy wskazujące na dysfunkcję tarczycy, powinni zostać poddani badaniom laboratoryjnym czynności tarczycy zgodnie z oczekiwaniami klinicznymi. Pacjenci, u których rozwinie się dysfunkcja tarczycy, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką kliniczną.
Zgłaszano występowanie niedoczynności tarczycy na początku lub na końcu leczenia sunitynibem.
Niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane zgłoszono u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib w dwóch badaniach MRCC przeprowadzonych u pacjentów opornych na cytokiny; u 61 pacjentów (16%) otrzymujących sunitynib i u trzech pacjentów (
Dodatkowo, wzrost TSH odnotowano u 4 pacjentów (2%) leczonych z powodu MRCC opornego na cytokiny. Ogólnie 7% populacji MRCC zgłosiło kliniczne lub laboratoryjne dowody niedoczynności tarczycy związanej z leczeniem. Nabytą niedoczynność tarczycy obserwowano u 6,2% pacjentów w badaniu GIST przyjmujących sunitynib w porównaniu z 1% w grupie placebo. W badaniu III fazy dotyczącym pNET niedoczynność tarczycy zgłoszono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u jednego pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo.
Czynność tarczycy była prospektywnie monitorowana w dwóch badaniach u pacjentek z rakiem piersi; SUTENT nie jest zatwierdzony do leczenia raka piersi. W jednym badaniu niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 osób (13,6%) leczonych sunitynibem i u 3 osób (2,9%) leczonych standardową terapią.Podwyższone stężenie TSH we krwi zgłoszono u 1 osoby (0,9%) leczonych sunitynibem i u żadnego pacjenta leczony standardową terapią. Nadczynność tarczycy nie została zgłoszona u żadnego z pacjentów leczonych sunitynibem i została zgłoszona u 1 pacjenta (1,0%), który otrzymał standardowe leczenie.W drugim badaniu niedoczynność tarczycy zgłoszono łącznie u 31 pacjentów (13%) leczonych sunitynibem i 2 pacjentów (0,8%) leczonych kapecytabiną Zwiększone stężenie TSH we krwi odnotowano u 12 pacjentów (5,0%) leczonych sunitynibem i u żadnego z pacjentów leczonych kapecytabiną. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 4 osób (1,7%) leczonych sunitynibem i u żadnego z pacjentów leczonych kapecytabiną Zmniejszenie TSH we krwi stwierdzono u 3 osób (1,3%) leczonych sunitynibem i u żadnego z pacjentów leczonych kapecytabiną. 2 osoby (0,8%) leczone sunitynibem i 1 osoba (0,4%) leczona kapecytabiną. Wzrost T3 zgłoszono u 1 pacjenta (0,8%) leczonego sunitynibem i u żadnego pacjenta leczonego kapecytabiną.Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z tarczycą były stopnia 1-2.
Przypadki nadczynności tarczycy, po niektórych przypadkach niedoczynności tarczycy, oraz przypadki zapalenia tarczycy były zgłaszane niezbyt często w badaniach klinicznych oraz w fazie wprowadzania produktu do obrotu.
Zapalenie trzustki
U pacjentów z kilkoma guzami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy w surowicy był przemijający i na ogół nie był związany z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zapalenia trzustki u pacjentów z różnymi typami guzów litych.
Niezbyt często obserwowano zapalenie trzustki (
Zgłaszano przypadki poważnych zdarzeń trzustkowych, niektóre ze skutkiem śmiertelnym.
W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy przerwać leczenie sunitynibem i zapewnić pacjentom odpowiednie leczenie podtrzymujące. W badaniu III fazy dotyczącym pNET nie zgłoszono żadnych zdarzeń związanych z leczeniem zapalenia trzustki.
Hepatotoksyczność
U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano toksyczne działanie na wątrobę.Obserwowano przypadki niewydolności wątroby, czasami zakończone zgonem, dotyczące czynności wątroby (transaminaza alaninowa [ALT], aminotransferaza asparaginianowa [AST], stężenie bilirubiny). Należy przerwać leczenie sunitynibem, a pacjentom zapewnić odpowiednią pomoc medyczną.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Leczenie sunitynibem może być związane z zapaleniem pęcherzyka żółciowego, w tym zapaleniem pęcherzyka żółciowego alitycznym i zapaleniem pęcherzyka żółciowego. W głównych badaniach klinicznych częstość występowania zapalenia pęcherzyka żółciowego wynosiła 0,5%.
Zgłaszano przypadki zapalenia pęcherzyka żółciowego po wprowadzeniu do obrotu.
Czynność nerek
Zgłaszano przypadki niewydolności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem.
Czynniki ryzyka związane z zaburzeniami czynności nerek/niewydolność nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib obejmowały, oprócz istniejącego wcześniej raka nerkowokomórkowego: podeszły wiek, cukrzycę, istniejącą wcześniej niewydolność nerek, niewydolność serca, nadciśnienie, posocznicę, odwodnienie/hipowolemię i rabdomiolizę.
Bezpieczeństwo kontynuacji leczenia sunitynibem u pacjentów z białkomoczem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego nie było systematycznie oceniane.
Zgłaszano przypadki białkomoczu i rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zalecana jest wstępna analiza moczu, a pacjentów należy monitorować pod kątem możliwego rozwoju lub nasilenia białkomoczu.
Leczenie sunitynibem należy przerwać u pacjentów z zespołem nerczycowym.
Przetoki
W przypadku powstania przetoki należy przerwać leczenie sunitynibem. Dostępne są ograniczone informacje dotyczące przedłużonego leczenia sunitynibem u pacjentów z przetokami.
Upośledzenie procesu gojenia ran
Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki upośledzenia gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących wpływu sunitynibu na gojenie się ran. Ze względów ostrożności zaleca się czasowe przerwanie leczenia sunitynibem u pacjentów poddawanych poważnym zabiegom chirurgicznym. Doświadczenie kliniczne dotyczące terminu ponownego rozpoczęcia leczenia po dużym zabiegu chirurgicznym jest ograniczone. Dlatego decyzja o wznowieniu leczenia sunitynibem po dużym zabiegu chirurgicznym musi być oparta na ocenie klinicznej powrotu do zdrowia po zabiegu chirurgicznym.
Martwica kości żuchwy/szczęki
U pacjentów leczonych preparatem SUTENT zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki. W większości zgłoszonych przypadków pacjenci byli wcześniej lub jednocześnie leczeni dożylnie bisfosfonianami, w przypadku których stwierdzono ryzyko martwicy kości szczęki, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego lub skojarzonego podawania preparatu SUTENT i bisfosfonianów dożylnych.
Inwazyjne interwencje stomatologiczne również zostały zidentyfikowane jako czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem SUTENT należy rozważyć badanie stomatologiczne i odpowiednią profilaktyczną opiekę stomatologiczną. Jeśli to możliwe, należy unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali lub przyjmują dożylnie bisfosfoniany (patrz punkt 4.8).
Nadwrażliwość / obrzęk naczynioruchowy
Jeśli wystąpi obrzęk spowodowany reakcją nadwrażliwości, należy przerwać leczenie sunitynibem i zastosować standardowe leczenie.
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia smaku
W trakcie badań klinicznych zaburzenia smaku zgłaszano u około 28% pacjentów otrzymujących sunitynib.
Drgawki
W badaniach klinicznych sunitynibu i po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano przypadki drgawek u pacjentów z radiologicznymi cechami przerzutów do mózgu lub bez nich. Ponadto istnieje ograniczona liczba doniesień (ból głowy, zmniejszona czujność, zaburzenia funkcji umysłowych i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, które należy kontrolować za pomocą leczenia obejmującego kontrolę nadciśnienia tętniczego. Zaleca się. czasowe zawieszenie sunitynibu; po ustąpieniu zdarzenia, leczenie można wznowić według uznania lekarza prowadzącego.
Zespół rozpadu guza (TLS)
Przypadki zespołu rozpadu guza (TLS), niektóre ze skutkiem śmiertelnym, były rzadko obserwowane w badaniach klinicznych i zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem. Czynniki ryzyka TLS obejmują dużą masę guza, istniejącą wcześniej przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny mocz.Tych pacjentów należy dokładnie monitorować i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi; w przypadku tych pacjentów należy rozważyć profilaktyczne nawodnienie.
Infekcje
Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre przypadki zakończone zgonem.
Infekcje najczęściej obserwowane podczas leczenia sunitynibem to infekcje typowe dla pacjentów z rakiem, takie jak infekcje dróg oddechowych, dróg moczowych, skóry i posocznica.
Zgłaszano rzadkie, czasem śmiertelne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym zapalenia krocza. Leczenie sunitynibem należy przerwać u pacjentów, u których rozwinie się martwicze zapalenie powięzi i niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie.
Hipoglikemia
Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, niektóre z nich klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii leczenie sunitynibem należy czasowo przerwać. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi, aby ocenić, czy należy dostosować dawkowanie leków przeciwcukrzycowych w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Badania interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych.
Leki, które mogą zwiększyć stężenia sunitynibu w osoczu
U zdrowych ochotników jednoczesne podanie pojedynczej dawki sunitynibu z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, powodowało zwiększenie łącznej wartości Cmax i AUC0-∞ [sunitynibu + główny metabolit] o odpowiednio 49% i 51%.
Podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawir , itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, sok grejpfrutowy) mogą zwiększać stężenie sunitynibu.
Należy zatem unikać łączenia z inhibitorami CYP3A4 lub rozważyć zastosowanie alternatywnego produktu leczniczego, który nie hamuje lub nie hamuje CYP3A4 w minimalnym stopniu.
Jeśli nie jest to możliwe, konieczne może być zmniejszenie dawki preparatu SUTENT do minimum 37,5 mg/dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg/dobę w przypadku pNET, w oparciu o dokładne monitorowanie tolerancji (patrz punkt 4.2).
Leki, które mogą zmniejszyć stężenia sunitynibu w osoczu
U zdrowych ochotników jednoczesne podanie pojedynczej dawki sunitynibu i induktora CYP3A4 ryfampicyny powodowało zmniejszenie łącznej wartości Cmax i AUC0-∞ [sunitynibu + główny metabolit] odpowiednio o 23% i 46%.
Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub preparatami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca /Hypericum perforatum) może zmniejszać stężenie sunitynibu. Należy zatem unikać skojarzenia z induktorami CYP3A4 lub rozważyć alternatywny produkt leczniczy o minimalnym lub zerowym potencjale indukcji CYP3A4.Jeśli nie jest to możliwe, dawkę preparatu SUTENT można zwiększać o 12,5 mg (do do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnego monitorowania tolerancji (patrz punkt 4.2).
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Nie przeprowadzono badań u kobiet w ciąży otrzymujących sunitynib. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3).
SUTENT nie powinien być stosowany w okresie ciąży lub u kobiet niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli preparat SUTENT jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia preparatem SUTENT, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.
Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych i unikanie zajścia w ciążę podczas leczenia preparatem SUTENT.
Czas karmienia
Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów. Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny aktywny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ponieważ substancje czynne na ogół przenikają do mleka matki i biorąc pod uwagę możliwe ciężkie działania niepożądane u karmionych niemowląt, kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia preparatem SUTENT.
Płodność
Dane przedkliniczne sugerują, że leczenie sunitynibem może zaburzać płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Pacjentów należy poinformować o możliwym wystąpieniu zawrotów głowy podczas leczenia sunitynibem.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najpoważniejsze działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem, niektóre prowadzące do zgonu, to niewydolność nerek, niewydolność serca, zatorowość płucna, perforacja przewodu pokarmowego i krwotoki (np. krwotoki oddechowe, przewodu pokarmowego, nowotwory, moczowe i mózgowe).
Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia (zgłaszane przez pacjentów w głównych badaniach klinicznych dotyczących RCC, GIST i pNET) obejmowały zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie, zmęczenie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (np. biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skóry i zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Objawy te mogą ulec zmniejszeniu wraz z kontynuacją leczenia. W trakcie leczenia może wystąpić niedoczynność tarczycy.Do najczęstszych działań niepożądanych leku należały zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość).
Zdarzenia niepożądane prowadzące do zgonu inne niż wymienione w punkcie 4.4. lub w punkcie 4.8 i uznane za prawdopodobnie związane z sunitynibem obejmują niewydolność wielonarządową, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, krwotok otrzewnowy, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs i nagłą śmierć.
Tabela działań niepożądanych
Działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w zbiorczym zbiorze danych obejmującym 7115 pacjentów są wymienione poniżej i podzielone według klasyfikacji układów i narządów, częstości występowania i ciężkości (NCI-CTCAE). Zgłaszano również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po wprowadzeniu do obrotu. W każdej klasie częstości działania niepożądane są wymienione w kolejności malejącej ciężkości.
Częstotliwości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1 / 10), często (≥1 / 100a
Tabela 1 – Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych
Zgrupowano następujące terminy:
a Zapalenie nosogardzieli i opryszczka jamy ustnej
b Zapalenie oskrzeli, infekcja dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i infekcja dróg oddechowych
c Ropień, ropień kończyn, ropień odbytu, ropień dziąseł, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okołoodbytniczy, ropień odbytnicy, ropień podskórny i ropień zęba
d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej
oraz Cellulitis i infekcja skóry
f Sepsa i wstrząs septyczny
g Ropień brzucha, posocznica brzuszna, zapalenie uchyłków i zapalenie kości i szpiku
h Zmniejszony apetyt i anoreksja
i Dysgeusia, ageusia i zmiana smaku
j Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, niestabilna dusznica bolesna, niedrożność tętnicy wieńcowej, niedokrwienie mięśnia sercowego
k Redukcja / anomalia frakcji wyrzutowej
l Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego, cichy zawał mięśnia sercowego
m Ból jamy ustnej i gardła oraz gardła i krtani
n Zapalenie jamy ustnej i aftowe zapalenie jamy ustnej
o Ból brzucha, ból w dolnej i górnej części brzucha
p Perforacja przewodu pokarmowego i jelit
q Zapalenie pęcherzyka żółciowego i alitowe zapalenie pęcherzyka żółciowego
r Zażółcenie skóry, przebarwienia skóry i zaburzenia pigmentacji
s Łuszczycowe zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowa, wysypka uogólniona, wysypka plamkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka grudkowa i wysypka ze świądem
t Reakcja skórna i patologia skóry
u Patologia paznokci i przebarwienia paznokci
v Zmęczenie i astenia
w Obrzęk twarzy, obrzęk i obrzęki obwodowe
x Amylaza i zwiększona amylaza
* Obejmuje zdarzenia śmiertelne
Opis zidentyfikowanych działań niepożądanych
Infekcje i infestacje: Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń (z neutropenią lub bez), w tym przypadki zakończone zgonem. Zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, czasami prowadzące do zgonu, które może również wpływać na okolice krocza (patrz również punkt 4.4).
Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego: Zgłaszano przypadki mikroangiopatii zakrzepowej. W takich przypadkach zalecane jest tymczasowe zawieszenie preparatu SUTENT; po ustąpieniu tych zdarzeń leczenie można wznowić według uznania lekarza prowadzącego.
Zaburzenia układu immunologicznego: Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy.
Zaburzenia układu nerwowego: Zgłoszono kilka przypadków, niektóre śmiertelne, osób z drgawkami i radiologicznymi objawami zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS) (patrz również punkt 4.4).
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Większą częstość występowania epizodów hipoglikemii odnotowano u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak wiele zdarzeń niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie uznano za związanych z badanym leczeniem.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Zgłaszano przypadki zgorzelinowego ropnego zapalenia skóry, które zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia (patrz również punkt 4.4).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niektóre związane z ostrą niewydolnością nerek. Pacjenci z objawami zatrucia mięśniowego powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną.
Zgłaszano przypadki powstania przetoki, czasami związane z martwicą i regresją nowotworu, w niektórych przypadkach zakończone zgonem.
U pacjentów leczonych preparatem SUTENT zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki, z których wiele wystąpiło u pacjentów, u których rozpoznano czynniki ryzyka martwicy kości szczęki, w szczególności ekspozycję na dożylne bisfosfoniany i (lub) historię chorób zębów wymagających inwazyjnych zabiegów stomatologicznych (patrz również punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego są proszone o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania. w „Załączniku V .
04.9 Przedawkowanie
Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania sunitynibu, a leczenie przedawkowania powinno obejmować ogólne leczenie podtrzymujące.Jeśli jest to wskazane, eliminację niewchłoniętej substancji czynnej można osiągnąć przez wymioty lub płukanie żołądka.Zgłaszano przypadki przedawkowania;w niektórych przypadkach w tych przypadkach działania niepożądane, które wystąpiły, były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa sunitynibu.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych.
Kod ATC: LO1XE04.
Mechanizm akcji
Sunitynib hamuje wiele receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), które biorą udział we wzroście guza, neoangiogenezie guza i progresji przerzutów raka. Sunitynib został zidentyfikowany jako inhibitor receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ), receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptora czynnika komórek macierzystych (KIT), receptora kinazy tyrozynowej FLT3 (Podobny do Fms kinaza tyrozynowa 3), receptor CSF-1R (receptor czynnika stymulującego tworzenie kolonii (CSF-1R)) i receptor czynnika neutroficznego pochodzenia glejowego (RET). Główny metabolit wykazuje siłę działania porównywalną do sunitynibu w testach biochemicznych i komórkowych.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczną sunitynibu badano w leczeniu pacjentów z GIST opornymi na imatynib (tj. pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby w trakcie lub po leczeniu imatynibem) lub nietolerujących imatynibu (tj. tych, u których wystąpiła znaczna toksyczność podczas leczenia z imatynibem, który uniemożliwiał kontynuację leczenia), w leczeniu chorych na MRCC oraz w leczeniu chorych z nieoperacyjnym pNET.
Skuteczność opiera się na czasie do progresji nowotworu i wydłużeniu przeżycia u pacjentów z GIST, przeżyciach bez progresji i odsetku obiektywnych odpowiedzi odpowiednio u wcześniej nieleczonych pacjentów z MRCC i MRCC opornych na terapię cytokinami MRCC oraz na przeżyciach bez progresji u pacjentów z pNET.
Guzy podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST)
Wstępne, otwarte, eskalujące badanie przeprowadzono u pacjentów z GIST po niepowodzeniu imatynibu (mediana maksymalnej dawki dobowej 800 mg) z powodu oporności lub nietolerancji. Do badania włączono 97 pacjentów z różnymi dawkami i schematami dawkowania; 55 pacjentów leczono preparatem SUTENT 50 mg według zalecanego 4-tygodniowego i 2-tygodniowego schematu odstawiania leku (schemat 4/2).
W tym badaniu mediana czasu do progresji TTP wyniosła 34,0 tygodnie (95% CI = 22,0-46,0 tygodni).
Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy 3 sunitynibu przeprowadzono u pacjentów z GIST, u których wystąpiła nietolerancja lub progresja choroby w trakcie lub po leczeniu imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej 800 mg). W tym badaniu 312 pacjentów (2:1) zostało losowo przydzielonych do leczenia 50 mg sunitynibu lub placebo, doustnie raz dziennie, zgodnie ze schematem 4/2, aż do progresji choroby lub wycofania się z badania z „innego powodu (207 pacjentów otrzymało sunitynib i 105 placebo).
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności badania był TTP, zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszego udokumentowania obiektywnej progresji nowotworu.W czasie wstępnie określonej analizy pośredniej mediana TTP dla sunitynibu wynosiła 28,9 tygodnia (95% CI = 21,3- 34,1 tygodnia) w ocenie badacza i 27,3 tygodnia (95% CI = 16,0-32,1 tygodnia) w ocenie przez Niezależny Komitet ds. Oceny i był statystycznie lepszy w porównaniu z 5,1-tygodniowym TTP uzyskanym z placebo (95% CI = 4,4-10,1 tygodnia). tygodnie, p
Niezależny Komitet Rewizyjny. Różnica w przeżyciu całkowitym była statystycznie na korzyść sunitynibu [współczynnik ryzyka: 0,491 95% (CI 0,290-0,831)]; ryzyko zgonu było 2 razy wyższe u pacjentów w ramieniu placebo niż u pacjentów w ramieniu sunitynibu.
Po wstępnej analizie skuteczności i bezpieczeństwa, zgodnie z zaleceniem niezależnej DSMB, badanie zostało zaślepione, a pacjentom w grupie placebo zaproponowano przejście na otwarte leczenie sunitynibem.
Łącznie 255 pacjentów leczono sunitynibem w otwartej fazie leczenia badania, w tym 99 pacjentów początkowo otrzymywało placebo.
Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w otwartej fazie badania potwierdziła wyniki uzyskane w czasie analizy okresowej, jak pokazano w poniższej tabeli.
Tabela 2 – Podsumowanie punktów końcowych skuteczności (populacja ITT)
Mediana przeżycia całkowitego (OS) w populacji ITT wyniosła 72,7 tygodnia i 64,9 tygodnia (HR 0,876, 95% CI 0,679 - 1,129, p = 0,306) odpowiednio w ramieniu leczenia sunitynibem i ramieniu placebo. W tej analizie ramię placebo obejmowało pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej placebo, a następnie przestawionych na otwarte leczenie sunitynibem.
Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (MRCC) u wcześniej nieleczonych pacjentów
W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa sunitynibu w porównaniu z interferonem IFN-α u wcześniej nieleczonych pacjentów z MRCC przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie III fazy. powtarzane cykle 6-tygodniowe Każdy cykl składa się z 4 tygodni po 50 mg dziennie doustnie, po których następują 2 tygodnie bez przyjmowania leku (schemat 4/2) lub z IFN-α podawanym doustnie podskórnie w dawce 3 mln jednostek ) w pierwszym tygodniu 6 mln j. w drugim tygodniu, a od trzeciego tygodnia w dawce 9 mln j. zgodnie z leczeniem przez 3 kolejne dni w tygodniu.
Średni czas leczenia wynosił 11,1 miesiąca (zakres: 0,4 - 46,1) dla leczenia sunitynibem i 4,1 miesiąca (zakres 0,1 - 45,6) dla leczenia IFN-α. Poważne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TRSAE) zgłoszono u 23,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i 6,9% pacjentów otrzymujących IFN-α. Jednak wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiły 20% dla sunitynibu i 23% dla IFN-α. Przerwanie leczenia nastąpiło u 202 pacjentów (54%) w grupie sunitynibu i 141 pacjentów (39%) w grupie IFN-α.
Zmniejszenie dawki wystąpiło u 194 pacjentów (52%) leczonych sunitynibem i 98 pacjentów (27%) leczonych IFN-α. Pacjenci byli leczeni do progresji choroby lub wycofania się z badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia bez progresji (PFS).
Zaplanowana analiza pośrednia wykazała statystycznie istotną przewagę preparatu SUTENT nad IFN-α. W tym badaniu mediana PFS dla grupy sunitynibu wyniosła 47,3 tygodnia w porównaniu z 22,0 tygodniem dla grupy IFN-α; współczynnik ryzyka wyniósł 0,415 (95% CI: 0,320-0,539, wartość p
Leczenie sunitynibem było związane z dłuższym przeżyciem niż leczenie IFN-α. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 114,6 tygodnia w ramieniu sunitynibu (95% CI: 100,1 – 142,9 tygodnia) i 94,9 tygodnia w ramieniu IFN-α (95% CI: 77,7 – 117,0 tygodnia) współczynnik ryzyka 0,821 (95% CI: 0,673-1,001; p = 0,0510 na podstawie niestratyfikowanego testu log-rank).
Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i przeżycie całkowite (OS), obserwowane w populacji z zamiarem leczenia (ITT) i określone przez radiologiczną ocenę laboratoryjną, podsumowano w poniższych tabelach:
Podsumowanie punktów końcowych skuteczności (populacja ITT)
Cytokinooporny rak nerkowokomórkowy z przerzutami (MRCC)
Badanie fazy 2 przeprowadzono z preparatem SUTENT u pacjentów opornych na wcześniejszą terapię cytokinami, leczonych interleukiną-2 lub IFN-α. Sześćdziesięciu trzech pacjentów otrzymywało dawkę początkową 50 mg sunitynibu doustnie raz na dobę przez 4 kolejne tygodnie, po których następował 2-tygodniowy okres odpoczynku w celu ukończenia pełnego 6-tygodniowego kursu (schemat leczenia 4/2). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi (Cel
Odsetek odpowiedzi (ORR)) zgodnie z kryteriami RECIST (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych).
W tym badaniu odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 36,5% (95% CI 24,7% -49,6%), a mediana czasu do progresji (TTP) wyniosła 37,7 tygodnia (95% CI 24,0-46,4 tygodnia).
Przeprowadzono otwarte, jednoramienne, wieloośrodkowe badanie potwierdzające w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa sunitynibu u pacjentów z MRCC opornym na wcześniejszą terapię cytokinami.Stu sześciu pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę 50 mg sunitynibu w ramy schematu 4/2.
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności tego badania był wskaźnik ORR, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały TTP, czas trwania odpowiedzi (DR) i przeżycie całkowite (OS).
W tym badaniu ORR wyniósł 35,8% (95% CI 26,8% -47,5%). DR i mediana OS nie zostały jeszcze osiągnięte.
Guzy neuroendokrynne trzustki (pNET)
W otwartym, wieloośrodkowym badaniu uzupełniającym fazy II oceniano skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii sunitynibem w dawce 50 mg na dobę w schemacie 4/2 [4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy] u pacjentów z nieoperacyjnym pNET W kohorcie 66 u pacjentów z rakiem z komórek wysp trzustkowych pierwszorzędowy punkt końcowy odpowiedzi wyniósł 17%.
Przeprowadzono kluczowe, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie III fazy dotyczące monoterapii sunitynibem u pacjentów z nieoperacyjnym pNET.
Pacjenci, u których wymagano udokumentowanej progresji choroby na podstawie RECIST w ciągu ostatnich 12 miesięcy, zostali przydzieleni losowo (1: 1) do grupy otrzymującej 37,5 mg sunitynibu raz na dobę bez zaplanowanego okresu karencji (n = 86) lub placebo (n = 85). .
Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) u pacjentów przyjmujących sunitynib w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.Innymi punktami końcowymi były: OS, odsetek ORR, wyniki zgłaszane przez pacjentów) i bezpieczeństwo.
Pod względem cech demograficznych grupy pacjentów leczonych sunitynibem i placebo były porównywalne. Ponadto 49% pacjentów leczonych sunitynibem i 52% pacjentów otrzymujących placebo miało guzy nieczynne hormonalnie, a 92% pacjentów w obu ramionach miało przerzuty do wątroby. Badanie pozwoliło na zastosowanie analogów somatostatyny. 66% pacjentów leczonych sunitynibem i 72% pacjentów otrzymujących placebo otrzymywało wcześniej terapię systemową. Ponadto 24% pacjentów w grupie sunitynibu i 22% pacjentów w grupie placebo W grupie otrzymującej analogi somatostatyny zaobserwowano klinicznie istotną przewagę sunitynibu PFS nad placebo w ocenie badacza Mediana PFS wyniosła 11,4 miesiąca w ramieniu sunitynibu w porównaniu do 5, 5 miesiąca w ramieniu placebo [współczynnik ryzyka: 0,418 (95% CI 0,263) , 0,662), wartość p = 0,0001; podobne wyniki zaobserwowano, gdy w celu określenia progresji choroby zastosowano ocenę odpowiedzi guza, opartą na zastosowaniu metody RECIST do pomiarów guza wykonanych przez badaczy, jak pokazano w Tabeli 3. A współczynnik ryzyka na korzyść sunitynibu zaobserwowano we wszystkich podgrupach ocenianych pod kątem charakterystyki wyjściowej, w tym analizy według liczby wcześniejszych terapii ogólnoustrojowych. Łącznie 29 pacjentów w ramieniu sunitynibu i 24 pacjentów w grupie placebo nie otrzymywało wcześniejszych terapii ogólnoustrojowych; u tych pacjentów nie było „współczynnik ryzyka dla PFS wynosiła 0,365 (95% CI 0,156; 0,857), p = 0,0156.
Podobnie wśród 57 pacjentów w ramieniu sunitynibu (w tym 28 z 1 terapią systemową i 29 z 2 lub więcej terapiami systemowymi) i 61 pacjentów w ramieniu placebo (w tym 25 z 1 terapią systemową i 36 z 2 lub więcej terapiami systemowymi) ) ja "współczynnik ryzyka dla PFS wynosiła 0,456 (95% CI 0,264; 0,787), p = 0,0036.
Analizę wrażliwości PFS przeprowadzono, gdy PFS był oparty na pomiarach guza dokonanych przez badacza i gdy wszyscy pacjenci, ocenzurowani z powodów innych niż zakończenie badania, uznano za zdarzenia PFS. Analiza ta dostarczyła ostrożnego oszacowania wpływu leczenia sunitynibem i potwierdziła analizę pierwotną, wykazując „współczynnik ryzyka 0,507 (95% CI 0,350, 0,733), p = 0,000193. Główne badanie dotyczące NET trzustki zostało przedwcześnie zakończone na podstawie zalecenia niezależnego Komitetu Oceny Leków, a pierwszorzędowy punkt końcowy oparto na ocenie badacza: oba stany mogły mieć wpływ na ocenę skuteczności leczenia.
Aby wykluczyć stronniczość w ocenie PFS przez badaczy, przeprowadzono niezależny, zaślepiony centralny przegląd diagnostyki obrazowej; przegląd ten wspierał ocenę badacza, jak pokazano w Tabeli 3.
Tabela 3 — Wyniki skuteczności z badania III fazy dotyczącego pNET
CI = przedział ufności, HR = współczynnik ryzyka, NA = nie dotyczy, NR = nie osiągnięto
2-stronny test log-rank bez stratyfikacji
b Dokładny test Fishera
W momencie przeprowadzania analizy wskaźnik przeżycia całkowitego nie był dojrzały. W ramieniu sunitynibu odnotowano 9 zgonów, w ramieniu placebo 21 zgonów. Zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w odsetku obiektywnych odpowiedzi sunitynibu w porównaniu z placebo.
W przypadku progresji choroby pacjenci byli informowani o przyjmowanym przez nich leczeniu, a pacjentom przyjmującym placebo oferowano opcję włączenia do innego otwartego, rozszerzonego badania z sunitynibem. Ze względu na wczesne zakończenie badania, pozostałych pacjentów poinformowano o przyjmowanym przez nich leczeniu i zaoferowano im dostęp do otwartego badania kontynuacyjnego z sunitynibem.W badaniu sunitynibem leczono łącznie 59 pacjentów z grupy placebo. rozszerzenia.
Wyniki Kwestionariusza Jakości Życia Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC QLQ-C30) wykazały, że ogólna jakość życia związana ze zdrowiem oraz pięć domen funkcjonalnych (fizyczna, rola, poznawcza, emocjonalna i społeczne) były oszczędne u pacjentów otrzymujących sunitynib w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, z nielicznymi objawowymi skutkami ubocznymi.
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu SUTENT w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu GIST (informacje na temat stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu SUTENT we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu raka nerki i raka miednicy nerkowej (z wyłączeniem nerczaka niedojrzałego, nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, nerka mezoblastycznego, rdzenia rak i guz rabdoidalny nerki) (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu SUTENT we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu guzów neuroendokrynnych żołądka i jelit (z wyłączeniem nerwiaka niedojrzałego, nerwiaka zarodkowego, guza chromochłonnego) (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2). ).
05.2 „Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę sunitynibu oceniano u 135 zdrowych ochotników oraz u 266 pacjentów z guzami litymi. Farmakokinetyka była podobna we wszystkich badanych populacjach pacjentów z guzami litymi iu zdrowych ochotników.
W ramach schematów dawkowania 25-100 mg pole pod krzywą (AUC) i Cmax zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym podawaniu w ciągu dnia sunitynib akumuluje się 3-4-krotnie, a główny aktywny metabolit 7-10-krotnie. Stężenia sunitynibu i jego głównego aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 10-14 dni. Do 14 dnia łączne stężenia sunitynibu i jego głównego czynnego metabolitu w osoczu wynoszą 62,9 - 101 ng/ml i stanowią przewidywane stężenia docelowe oparte na danych przedklinicznych w celu hamowania fosforylacji receptora. in vitro i prowadzą do zmniejszenia zastoju/wzrostu guza in vivo.
Główny aktywny metabolit stanowi 23-37% całkowitej ekspozycji na lek Nie obserwuje się znaczących zmian w farmakokinetyce sunitynibu lub głównego aktywnego metabolitu w przypadku powtarzanych kursów raz na dobę lub powtarzanych dawek w badanych schematach dawkowania.
Wchłanianie
Po podaniu doustnym sunitynibu maksymalne stężenia (Cmax) obserwuje się zwykle w ciągu 6-12 godzin (Tmax) od przyjęcia leku.
Pokarm nie ma wpływu na biodostępność sunitynibu.
Dystrybucja
Wiązanie sunitynibu i jego głównego aktywnego metabolitu z białkami osocza ludzkiego w testach w witro wynosiły one odpowiednio 95% i 90%, bez „widocznej zależności od stężenia”.
Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu była duża – 2230 l – i wskazuje na dystrybucję tkankową.
Interakcje metaboliczne
Obliczone wartości Ki in vitro dla wszystkich badanych izoform cytochromu (CYP) (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wskazują, że jest mało prawdopodobne, aby sunitynib i jego główny aktywny metabolit w klinicznie istotnym stopniu metabolizm innych substancji czynnych, które mogą być metabolizowane przez te enzymy.
Biotransformacja
Sunitynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, izoformę cytochromu P450, która wytwarza jego główny aktywny metabolit, dezetylo sunitynib, który jest dalej metabolizowany przez ten sam izoenzym.
Należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu i silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4, ponieważ stężenie sunitynibu w osoczu może ulec zmianie (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Eliminacja
Wydalanie następuje głównie z kałem (61%), a wydalanie przez nerki niezmienionej substancji czynnej i jej metabolitów stanowi 16% podanej dawki. Sunitynib i jego główny aktywny metabolit były głównymi związkami zidentyfikowanymi w osoczu, moczu i kale i odpowiadały odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności wykrytej w połączonych próbkach. Mniejsze metabolity zidentyfikowano w moczu i kale, ale na ogół nie wykrywano ich w osoczu. Całkowity klirens doustny (CL/F) wynosił 34-62 l/h.
Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu i jego głównego czynnego metabolitu deetylowego wynosi odpowiednio około 40-60 godzin i 80-110 godzin.
Populacje specjalne
Zaburzenia czynności wątroby: Sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane głównie w wątrobie. Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu była podobna u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stadium A i B w skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. SUTENT nie był badany u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg Childa-Pugha).
Z badań nad rakiem wykluczono pacjentów z ALT lub AST >2,5 x GGN (górna granica normy) lub z tymi wartościami >5,0 x GGN z powodu przerzutów do wątroby.
Zaburzenia czynności nerek: Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie był zależny od klirensu kreatyniny w rozważanym zakresie (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ( CLcr80 ml/min) Chociaż sunitynib i jego główny metabolit nie były usuwane przez hemodializę u pacjentów z ESRD, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była o 47% mniejsza dla sunitynibu i 31% dla jego głównego metabolitu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.
Waga, stan wydajności: Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej ze względu na masę ciała i stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Płeć przynależności: Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o 30% niższy pozorny klirens sunitynibu (CL/F) niż mężczyźni; różnica ta nie wymaga jednak dostosowania dawki początkowej.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp trwające do 9 miesięcy wykazały, że główne działania na narządy docelowe dotyczą przewodu pokarmowego (wymioty i biegunka u małp); nadnercza (przekrwienie korowe i (lub) krwotok u szczurów i małp, z martwicą, a następnie zwłóknieniem u szczurów); układ krwionośny i limfatyczny (ubytek komórek szpiku kostnego i ubytek limfoidalny grasicy, śledziony i węzłów chłonnych); zewnątrzwydzielnicza trzustka (degranulacja komórek groniastych z martwicą pojedynczych komórek); gruczoły ślinowe (przerost grodziowy); stawy kostne (pogrubienie płytki wzrostu); macicy (atrofia) i jajników (ograniczenie rozwoju pęcherzyków) Wszystkie wyniki wystąpiły przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji na sunitynib w osoczu Inne działania obserwowane w badaniach obejmowały: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i jąder Zanik kanalików, wzrost liczby komórek mezangialnych w nerkach, krwotok z przewodu pokarmowego i błony śluzowej jamy ustnej oraz przerost komórek przedniego płata przysadki, endometrium) i płytki wzrostowej kości (pogrubienie nasady lub dysplazja chrząstki) są związane z działaniem farmakologicznym sunitynibu. Większość tych zdarzeń ustępowała po odstawieniu leczenia na 2-6 tygodni.
Genotoksyczność
Potencjał genotoksyczny sunitynibu oceniano in vitro oraz in vivo. Sunitynib nie wykazywał działania mutagennego u bakterii przy wykorzystaniu aktywacji metabolicznej zapewnianej przez wątrobę szczura. Sunitynib nie wywoływał strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach obwodowych in vitro. W ludzkich limfocytach obwodowych zaobserwowano poliploidię (aberracje liczby chromosomów) w witro, zarówno w obecności, jak i przy braku aktywacji metabolicznej. Sunitynib nie wykazywał działania klastogennego w szpiku kostnym szczurów in vivo. Główny aktywny metabolit nie był oceniany pod kątem potencjału genotoksycznego.
Rakotwórczość
W jednomiesięcznym badaniu mającym na celu znalezienie zakresu dawek (0, 10, 25, 75 lub 200 mg / kg / dzień), w którym myszy transgeniczne rasH2 były karmione doustną sondą przez dawkowanie codziennie i w sposób ciągły, o najwyższe dawki (200 mg/kg/dobę) obserwowano w przypadku raka i przerostu gruczołów Brunnera dwunastnicy.
Przeprowadzono 6-miesięczne badanie w celu oceny rakotwórczości u transgenicznych myszy rasH2 karmionych rurką doustną przez dawkowanie podawanej dawki dziennie (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg/dzień). Przy dawkach ≥25 mg/kg mc./dobę podawanych przez 1 lub 6 miesięcy (≥7,3 razy większe od AUC obserwowane u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową [RDD]), obserwowano raki żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania. błonę śluzową żołądka.
W 2-letnim badaniu oceniającym rakotwórczość u szczurów (0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg/dobę), gdy sunitynib podawano w cyklach 28-dniowych, po których następowały 7-dniowe okresy bez dawkowania, stwierdzono wzrost częstości występowania guza chromochłonnego i przerostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów, które otrzymywały dawkę 3 mg/kg/dobę przez ponad 1 rok (≥ 7,8-krotność AUC u pacjentów otrzymujących RDD). Rak gruczołu Brunnera występował w dwunastnicy przy dawkach ≥ 1 mg/kg/dobę u kobiet, przy dawkach 3 mg/kg/dobę u mężczyzn, a przerost komórek śluzówki był widoczny w gruczołach żołądka przy dawkach równych 3 mg/kg/dobę. u mężczyzn; zdarzenia te wystąpiły odpowiednio przy dawkach 0,9, 7,8 i 7,8-krotności AUC u pacjentów otrzymujących RDD. Znaczenie tych zmian nowotworowych obserwowanych w badaniach rakotwórczości na myszach (transgeniczny rasH2) i szczurach u ludzi leczonych sunitynibem jest niepewne.
Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa
W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. Jednak badania toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzone na szczurach i małpach wykazały wpływ na płodność samic w postaci atrezji pęcherzyków, zwyrodnienia ciałka żółtego, zmian endometrium w macicy oraz zmniejszenia masy macicy i jajników do poziomów klinicznie istotnych narażenie ogólnoustrojowe. Obserwowano wpływ na płodność samców szczurów w postaci atrofii kanalików w jądrach, zmniejszonej liczby plemników w najądrzach oraz deplecji koloidalnej w prostacie i pęcherzykach nasiennych przy ekspozycji w osoczu na poziomie 25-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej u ludzi.
U szczurów śmiertelność zarodków i płodów skutkowała znacznym zmniejszeniem liczby żywych płodów, zwiększeniem liczby resorpcji, zwiększeniem poronień po implantacji i całkowitą utratą potomstwa u 8 z 28 ciężarnych samic przy poziomach ekspozycji w osoczu 5,5-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej u ludzi . U królików zmniejszenie masy ciężarnej macicy i liczby żywych płodów było spowodowane zwiększeniem resorpcji płodów, porodów po implantacji i całkowitej utraty potomstwa u 4 z 6 ciężarnych samic przy 3-krotnym poziomie ekspozycji w osoczu. w ludziach. Leczenie sunitynibem u szczurów w trakcie organogenezy powodowało skutki rozwojowe w dawkach ≥ 5 mg/kg mc./dobę, polegające na zwiększeniu częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, głównie charakteryzujących się opóźnionym kostnieniem kręgów piersiowych/lędźwiowych i występujących przy poziomach ekspozycji w osoczu 5,5 razy ekspozycja ogólnoustrojowa człowieka. U królików skutki rozwojowe obejmowały zwiększoną częstość występowania rozszczepu wargi przy poziomach ekspozycji w osoczu w przybliżeniu równych obserwowanym w klinice oraz rozszczep wargi i rozszczep podniebienia przy poziomach ekspozycji w osoczu 2,7 razy większej niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi.
Wpływ sunitynibu (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/dobę) na rozwój przed- i pourodzeniowy oceniano w badaniu z udziałem ciężarnych samic szczurów. Przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji był zmniejszony przy dawkach > 1 mg/kg/dobę, ale nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na reprodukcję u matki do dawek 3 mg/kg/dobę (szacunkowa ekspozycja > 2, 3 razy większe niż AUC stwierdzone u pacjentek W okresie przed odsadzeniem i po odstawieniu od matki obserwowano zmniejszenie masy ciała potomstwa przy dawkach 3 mg/kg/dobę.Nie obserwowano toksyczności rozwojowej przy dawkach 1 mg/kg/dobę (ekspozycja około AUC obserwowane u pacjentów otrzymujących RDD).
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Zawartość kapsułki
Mannitol (E421)
Kroskarmeloza sodowa
Powidon (K-25)
Stearynian magnezu
Powłoka kapsułki
Galaretka
Czerwony tlenek żelaza (E172)
Dwutlenek tytanu (E171)
Atrament
Szelak
Glikol propylenowy
Wodorotlenek sodu
Powidon
Dwutlenek tytanu (E171)
06.2 Niezgodność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
3 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), z zamknięciem polipropylenowym, zawierające 30 twardych kapsułek.
Przezroczyste blistry z poli(chlorotrifluoroetylenu)/PVC z perforowanymi, jednostkowymi dawkami i z folią aluminiową z lakierem termozgrzewalnym, zawierające 28 x 1 kapsułek twardych.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Brak specjalnych instrukcji.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pfizer Ltd
Droga Ramsgate
Kanapka, Kent CT13 9NJ
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/06/347/001
037192022
UE / 1/06/347/004
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 19 lipca 2006 r.
Data ostatniego przedłużenia: 09 stycznia 2012
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
11.0 DLA RADIOLEKÓW, KOMPLETNE DANE DOTYCZĄCE WEWNĘTRZNEJ DOZYMETRII PROMIENIOWANIA
12.0 DLA RADIOLEKÓW, DODATKOWE INSTRUKCJE SZCZEGÓŁOWE DOTYCZĄCE PRZYGOTOWAWCZEGO PRZYGOTOWANIA I KONTROLI JAKOŚCI
