Składniki aktywne: Abirateron (octan abirateronu)
ZYTIGA 250 mg tabletki
Dlaczego używa się Zytiga? Po co to jest?
ZYTIGA zawiera lek zwany octanem abirateronu. Jest stosowany w leczeniu raka prostaty u dorosłych mężczyzn, który rozprzestrzenił się na inne części ciała. ZYTIGA powstrzymuje organizm przed wytwarzaniem testosteronu, co może spowolnić wzrost raka prostaty.
Podczas przyjmowania tego leku lekarz przepisze również inny lek zwany prednizonem lub prednizolonem. Lek ten stosuje się w celu zmniejszenia możliwości wystąpienia wysokiego ciśnienia krwi, zbyt dużej ilości wody w organizmie (zatrzymanie płynów) lub niskiego poziomu substancji chemicznej zwanej potasem we krwi.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Zytiga
Nie należy przyjmować leku ZYTIGA
- jeśli pacjent ma uczulenie na octan abirateronu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
- jeśli jesteś kobietą, zwłaszcza jeśli jesteś w ciąży. Stosowanie leku ZYTIGA jest wskazane wyłącznie dla mężczyzn.
- jeśli u pacjenta występuje ciężkie uszkodzenie wątroby.
Nie należy przyjmować tego leku, jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty przed przyjęciem tego leku.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Zytiga
Przed zastosowaniem tego leku należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą:
- jeśli masz problemy z wątrobą
- jeśli pacjent został poinformowany, że ma wysokie ciśnienie krwi lub niewydolność serca lub niski poziom potasu we krwi (niskie stężenie potasu może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca)
- jeśli kiedykolwiek miałeś inne problemy z sercem lub naczyniami krwionośnymi;
- jeśli masz nieregularne lub szybkie bicie serca
- jeśli brakuje Ci tchu
- jeśli szybko przytyłeś
- jeśli masz obrzęk stóp, kostek lub nóg
- jeśli pacjent przyjmował w przeszłości lek o nazwie ketokonazol z powodu raka prostaty
- o potrzebie przyjmowania tego leku z prednizonem lub prednizolonem
- o możliwym wpływie na kości
- jeśli masz wysoki poziom cukru we krwi.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentowi powiedziano, że ma jakiekolwiek problemy z sercem lub naczyniami krwionośnymi, w tym zaburzenia rytmu serca (arytmia) lub jeśli pacjent jest leczony lekami na te schorzenia.
Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występuje zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz lub silne nudności lub wymioty, ponieważ mogą to być oznaki lub objawy problemów z wątrobą. Rzadko może wystąpić problem z czynnością wątroby (tzw. ostra niewydolność wątroby), który może prowadzić do śmierci.
Może wystąpić zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zmniejszenie popędu płciowego (libido), osłabienie mięśni i (lub) ból mięśni.
W przypadku wątpliwości, czy którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą przed przyjęciem tego leku.
Monitorowanie krwi
ZYTIGA może wpływać na wątrobę i może nie wywoływać objawów. Podczas przyjmowania tego leku lekarz będzie okresowo wykonywał badania krwi w celu sprawdzenia, czy lek ZYTIGA nie wpływa na wątrobę.
Dzieci i młodzież
Lek nie jest wskazany u dzieci i młodzieży. Jeśli lek ZYTIGA zostanie przypadkowo połknięty przez dziecko lub młodzież, należy natychmiast udać się do szpitala i zabrać ze sobą ulotkę dołączoną do opakowania, aby pokazać ją lekarzowi na izbie przyjęć.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Zytiga
Przed zażyciem jakiegokolwiek leku należy zapytać lekarza lub farmaceutę.
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki. Jest to ważne, ponieważ ZYTIGA może nasilać działanie niektórych leków, w tym leków nasercowych, uspokajających, leków ziołowych (np. ziele dziurawca) itp. Lekarz może podjąć decyzję o zmianie dawki tych leków.Ponadto niektóre leki mogą zwiększać lub zmniejszać działanie leku ZYTIGA, które może prowadzić do działań niepożądanych, lub działanie leku ZYTIGA może nie działać tak dobrze, jak powinno.
Inne leki przyjmowane razem z lekiem ZYTIGA®
Leczenie deprywacji androgenów może zwiększać ryzyko problemów z rytmem serca.
Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje jakiekolwiek leki:
- stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. chinidyna, prokainamid, amiodaron i sotalol);
- wiadomo, że zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu serca [np. metadon (stosowany w łagodzeniu bólu i leczeniu uzależnienia od narkotyków), moksyfloksacyna (antybiotyk), leki przeciwpsychotyczne (stosowane w ciężkich chorobach psychicznych)].
ZYTIGA z jedzeniem
- Tego leku nie wolno przyjmować z jedzeniem (patrz punkt „Przyjmowanie tego leku”).
- Przyjmowanie leku ZYTIGA z jedzeniem może powodować działania niepożądane.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Stosowanie leku ZYTIGA nie jest wskazane u kobiet.
- Lek ten może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest przyjmowany przez kobiety w ciąży.
- Kobiety w ciąży lub mogące zajść w ciążę powinny nosić rękawiczki, jeśli muszą dotykać lub dotykać produktu ZYTIGA.
- Jeśli uprawiasz seks z kobietą w wieku rozrodczym, powinieneś użyć prezerwatywy i innego „skutecznego środka antykoncepcyjnego. Jeśli uprawiasz seks z kobietą w ciąży, użyj prezerwatywy, aby chronić płód”.
Prowadzenie i używanie maszyn
Jest mało prawdopodobne, aby lek ten wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów i posługiwania się narzędziami lub maszynami.
ZYTIGA zawiera laktozę i sód
- ZYTIGA zawiera laktozę (rodzaj cukru). Jeśli pacjent został poinformowany przez lekarza, że nie toleruje niektórych cukrów, powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego produktu leczniczego.
- Ten produkt leczniczy zawiera około 27 mg sodu w dziennej dawce czterech tabletek. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o obniżonej zawartości sodu.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Zytiga: dawkowanie
Lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Jeśli nie masz pewności, skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Ile wziąć
Zalecana dawka to 1000 mg (cztery tabletki) raz na dobę.
Przyjmowanie tego leku
- Lek należy przyjmować doustnie.
- Nie należy przyjmować leku ZYTIGA z jedzeniem.
- Lek ZYTIGA należy przyjmować co najmniej dwie godziny po posiłku i nic nie jeść przez co najmniej jedną „godzinę po przyjęciu leku ZYTIGA (patrz punkt 2 „ ZYTIGA z jedzeniem ”).
- Tabletki połykać w całości, popijając wodą.
- Nie łam tabletek.
- Lek ZYTIGA jest przyjmowany z lekiem zwanym prednizonem lub prednizolonem. Weź prednizon lub prednizolon dokładnie zgodnie z zaleceniami lekarza.
- Podczas przyjmowania leku ZYTIGA należy codziennie przyjmować prednizon lub prednizolon.
- W nagłych przypadkach może być konieczna zmiana ilości prednizonu lub prednizolonu. Lekarz doradzi, czy należy zmienić ilość przyjmowanego prednizonu lub prednizolonu. Nie należy przerywać przyjmowania prednizonu lub prednizolonu, chyba że zaleci to lekarz.
Lekarz może również przepisać inne leki podczas przyjmowania leku ZYTIGA i prednizonu lub prednizolonu.
Pominięcie przyjęcia leku ZYTIGA
- W przypadku pominięcia dawki leku ZYTIGA lub prednizonu lub prednizolonu należy przyjąć zwykłą dawkę następnego dnia.
- W przypadku pominięcia przyjęcia leku ZYTIGA lub prednizonu lub prednizolonu dłużej niż jeden dzień, należy porozmawiać z lekarzem, nie czekając zbyt długo.
Przerwanie stosowania leku ZYTIGA
Nie należy przerywać przyjmowania leku ZYTIGA, prednizonu lub prednizolonu, chyba że tak zaleci lekarz.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Zytiga
W przypadku przyjęcia większej niż zalecana dawki leku ZYTIGA należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się do szpitala.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Zytiga
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W przypadku zauważenia któregokolwiek z działań niepożądanych wymienionych w tej ulotce, należy przerwać stosowanie leku ZYTIGA i natychmiast skontaktować się z lekarzem:
- osłabienie mięśni, skurcze mięśni lub uczucie bicia serca (kołatanie serca). Mogą to być objawy niskiego poziomu potasu we krwi.
Inne skutki uboczne obejmują:
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów)
Płyn w nogach lub stopach, niski poziom potasu we krwi, wysokie ciśnienie krwi, zakażenie dróg moczowych, biegunka.
Często (może dotyczyć do 1 na 10 pacjentów)
Wysoki poziom tłuszczu we krwi, zwiększone wyniki testów czynności wątroby, ból w klatce piersiowej, zaburzenia rytmu serca, niewydolność serca, szybki rytm serca, ciężkie zakażenie zwane posocznicą, złamania kości, niestrawność, krew w moczu, wysypka.
Niezbyt często (może dotyczyć do 1 na 100 pacjentów)
Problemy z nadnerczami (związane z problemami z solą i wodą), osłabienie mięśni i (lub) ból mięśni.
Rzadko (może dotyczyć do 1 na 1000 pacjentów)
Podrażnienie płuc (zwane również alergicznym zapaleniem pęcherzyków płucnych). Problemy z czynnością wątroby (nazywane również ostrą niewydolnością wątroby).
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zawał serca, zmiany w EKG - elektrokardiogram (wydłużenie odstępu QT).
U mężczyzn leczonych z powodu raka prostaty może wystąpić utrata kości. ZYTIGA w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem może zwiększyć utratę masy kostnej.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
- Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
- Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i etykiecie butelki.Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
- Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
- Nie należy wyrzucać żadnych leków do wody ani domowych pojemników na odpadki Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Termin ">Inne informacje
Co zawiera lek ZYTIGA
- Substancją czynną jest octan abirateronu. Każda tabletka zawiera 250 mg octanu abirateronu.
- Pozostałe składniki to: celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, laktoza jednowodna; stearynian magnezu, powidon (K29/K32), krzemionka koloidalna bezwodna i laurylosiarczan sodu (patrz punkt 2 „ZYTIGA zawiera laktozę i sód”).
Opis, jak wygląda lek ZYTIGA i co zawiera opakowanie
- Tabletki ZYTIGA są owalne, koloru białego do złamanej bieli, z wytłoczonym napisem „AA250” po jednej stronie.
- Tabletki są dostarczane w plastikowej butelce z plastikowym zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi. Każda butelka zawiera 120 tabletek. Każde pudełko zawiera jedną butelkę.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO -
ZYTIGA 250 MG TABLETKI
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY -
Każda tabletka zawiera 250 mg octanu abirateronu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera 189 mg laktozy i 6,8 mg sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA -
Tablet
Białe lub prawie białe, owalne tabletki (długość 15,9 mm x szerokość 9,5 mm), z wytłoczonym napisem AA250 po jednej stronie.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE -
04.1 Wskazania terapeutyczne -
ZYTIGA jest wskazana razem z prednizonem lub prednizolonem w:
• w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami u dorosłych mężczyzn bez objawów lub z łagodnymi objawami po niepowodzeniu leczenia deprywacji androgenów, u których chemioterapia nie jest jeszcze wskazana klinicznie (patrz punkt 5.1).
• leczenie opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami u dorosłych mężczyzn, których choroba postępowała w trakcie lub po chemioterapii opartej na docetakselu.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania -
Lek ten powinien przepisać lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.
Dawkowanie
Zalecana dawka to 1000 mg (cztery tabletki 250 mg) przyjmowane na pusty żołądek jako pojedyncza dawka dobowa (patrz „Sposób podawania” poniżej). Przyjmowanie tabletek z jedzeniem powoduje zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na abirateron (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Preparat ZYTIGA należy przyjmować z małą dawką prednizonu lub prednizolonu. Zalecana dawka prednizonu lub prednizolonu to 10 mg na dobę.
Kastracja medyczna analogiem czynnika uwalniającego gonadotropiny (hormon uwalniający hormon luteinizujący, LHRH) należy kontynuować podczas leczenia u pacjentów niekastrowanych chirurgicznie.
Przed rozpoczęciem leczenia co dwa tygodnie należy mierzyć aktywność aminotransferaz w surowicy przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Co miesiąc monitorować ciśnienie krwi, stężenie potasu w surowicy i retencję płynów (patrz punkt 4.4). Jednak pacjentów ze znacznym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca należy monitorować co 2 tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc (patrz punkt 4.4).
Należy rozważyć utrzymanie stężenia potasu ≥ 4,0 mM u pacjentów z istniejącą wcześniej hipokaliemią lub u tych, u których podczas leczenia produktem ZYTIGA rozwinęła się hipokaliemia.
U pacjentów, u których wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3, w tym nadciśnienie, hipokaliemia, obrzęk i inne działania niemineralokortykoidowe, należy przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie leczenie. Nie należy wznawiać leczenia produktem ZYTIGA, dopóki objawy toksyczności nie zmniejszą się do stopnia 1. lub do wartości początkowej.
W przypadku pominięcia dawki dobowej produktu ZYTIGA, prednizonu lub prednizolonu, leczenie należy wznowić następnego dnia, podając zwykłą dawkę dobową.
Hepatotoksyczność
U pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpi hepatotoksyczność (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] ponad 5-krotność górnej granicy normy [GGN]), leczenie należy natychmiast przerwać (patrz punkt 4.4). Wznowienie leczenia, po powrocie wyników testów czynności wątroby do wartości wyjściowych, można przeprowadzić przy zmniejszonej dawce 500 mg (dwie tabletki) raz dziennie. U pacjentów poddawanych ponownemu leczeniu poziom transaminaz w surowicy należy monitorować co najmniej co dwa tygodnie przez trzy miesiące, a następnie co miesiąc. W przypadku nawrotu hepatotoksyczności po zmniejszonej dawce 500 mg na dobę, leczenie należy przerwać.
Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka hepatotoksyczność w dowolnym momencie leczenia (AlAT lub AspAT 20 razy GGN), leczenie należy przerwać i pacjent nie powinien być ponownie leczony.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z istniejącymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, klasa A w skali Child-Pugh, nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) powodują około czterokrotne zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na abirateron po podaniu pojedynczej dawki doustnej 1000 mg octanu abirateronu (patrz punkt 5.2).Brak danych klinicznych i dotyczących bezpieczeństwa. octanu abirateronu podawanego pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C w skali Child-Plugh). Nie można oczekiwać dostosowania dawki. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu ZYTIGA u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści muszą wyraźnie przewyższać możliwe ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2). Produktu ZYTIGA nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4). i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Jednak nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z rakiem prostaty i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).
Populacja pediatryczna
Nie ma wskazań do konkretnego zastosowania produktu ZYTIGA w populacji pediatrycznej.
Sposób podawania
ZYTIGA jest przeznaczony do stosowania doustnego.
Tabletki należy przyjmować co najmniej dwie godziny po posiłku i nie wolno spożywać żadnych posiłków przez co najmniej godzinę po zażyciu.Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
04.3 Przeciwwskazania -
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6).
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby [skala C wg Childa-Plugha (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2)].
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania -
Nadciśnienie, hipokaliemia, zatrzymanie płynów i niewydolność serca spowodowane nadmiarem mineralokortykosteroidów
ZYTIGA może powodować nadciśnienie, hipokaliemię i zatrzymanie płynów (patrz punkt 4.8), w wyniku zwiększonego stężenia mineralokortykosteroidów spowodowanego hamowaniem CYP17 (patrz punkt 5.1). Jednoczesne podawanie kortykosteroidów hamuje aktywność hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), powodując zmniejszenie częstości występowania i nasilenia tych działań niepożądanych.Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z podstawowymi stanami klinicznymi, które mogą być osłabione przez wzrost ciśnienia krwi , z hipokaliemii (np. leczeni glikozydami nasercowymi) lub zatrzymaniem płynów (np. u osób z niewydolnością serca), z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną, niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego lub arytmią komorową oraz ze ścisłą niewydolnością nerek.
ZYTIGA należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie. Z badań klinicznych III fazy wykluczono pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, klinicznie istotną chorobą serca z objawami zawału mięśnia sercowego lub zdarzeniami zakrzepowymi w przebiegu miażdżycy w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca III lub IV klasy Nowojorskie Stowarzyszenie Serca (NYHA) (badanie 301) lub niewydolność serca klasy II-IV (badanie 302) lub pomiar frakcji wyrzutowej serca migotanie przedsionków lub inne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia farmakologicznego Bezpieczeństwo u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF)
Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów ze znacznym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca (np. przebyta niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie lub zdarzenia sercowe, takie jak choroba niedokrwienna serca) należy rozważyć wykonanie oceny czynności serca (np. echokardiogram). Niewydolność serca i optymalną czynność serca Należy wyrównać i kontrolować nadciśnienie, hipokaliemię i zatrzymanie płynów Podczas leczenia należy monitorować ciśnienie krwi, zatrzymanie potasu i płynów w surowicy (przyrost masy ciała, obrzęki obwodowe) oraz wszelkie inne oznaki i objawy zastoinowej niewydolności serca. 2 tygodnie przez 3 miesiące, a następnie co miesiąc z korektą pod kątem nieprawidłowości. U pacjentów z hipokaliemią w związku z leczeniem produktem ZYTIGA obserwowano wydłużenie odstępu QT Należy ocenić czynność serca zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, wprowadzić odpowiednie postępowanie i rozważyć przerwanie tego leczenia w przypadku znacznego pogorszenia czynności serca (patrz punkt 4.2).
Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby
W kontrolowanych badaniach klinicznych obserwowano znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, prowadzące do przerwania leczenia lub modyfikacji dawki (patrz punkt 4.8). Poziomy aminotransferaz w surowicy należy mierzyć co dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia. przez pierwsze trzy miesiące leczenia i co miesiąc Jeśli w jakimkolwiek momencie aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie 5-krotnie l „GGN, należy natychmiast przerwać leczenie i ściśle monitorować czynność wątroby. . Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce dopiero po powrocie wyników testów czynności wątroby do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.2).
Jeśli w dowolnym momencie leczenia u pacjenta wystąpi ciężka hepatotoksyczność (wzrost AlAT lub AspAT o 20-krotność GGN), leczenie należy przerwać i takich pacjentów nie należy ponownie leczyć.
Pacjenci z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby byli wykluczeni z badań klinicznych; w związku z tym nie ma danych uzasadniających stosowanie produktu ZYTIGA w tej populacji.
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek octanu abirateronu podawanych pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg Childa-Plugha). umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, w przypadku których korzyści muszą wyraźnie przewyższać możliwe ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2). Produktu ZYTIGA nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ostrej niewydolności wątroby i piorunującego zapalenia wątroby, niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).
Przerwanie podawania kortykosteroidów i leczenie sytuacji stresowych
Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pod kątem niewydolności kory nadnerczy w przypadku przerwania leczenia prednizonem lub prednizolonem.Jeśli produkt ZYTIGA będzie kontynuowany po odstawieniu kortykosteroidów, należy monitorować pacjentów pod kątem objawów nadmiaru mineralokortykoidów (patrz informacje powyżej).
U pacjentów przyjmujących prednizon lub prednizolon, którzy są poddawani niezwykłemu stresowi, można zalecić zwiększenie dawki kortykosteroidów przed, w trakcie i po stresującej sytuacji.
Gęstość kości
U mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty z przerzutami (opornym na kastrację rakiem prostaty) może wystąpić zmniejszenie gęstości kości. Stosowanie leku ZYTIGA w połączeniu z glikokortykosteroidem może wzmocnić to działanie.
Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu
Pacjenci z rakiem prostaty wcześniej leczeni ketokonazolem mogą osiągnąć niższe wskaźniki odpowiedzi.
Hiperglikemia
Stosowanie glikokortykosteroidów może nasilać hiperglikemię, dlatego u pacjentów z cukrzycą należy często mierzyć stężenie glukozy we krwi.
Stosowanie w chemioterapii
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu ZYTIGA stosowanego jednocześnie z chemioterapią cytotoksyczną (patrz punkt 5.1).
Nietolerancja na substancje pomocnicze
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Ponadto lek ten zawiera więcej niż 1 mmol (lub 27,2 mg) sodu w dawce składającej się z czterech tabletek. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o obniżonej zawartości sodu.
Potencjalne zagrożenia
Niedokrwistość i zaburzenia czynności seksualnych mogą wystąpić u mężczyzn z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, w tym u pacjentów leczonych produktem ZYTIGA.
Wpływ na mięśnie szkieletowe
U pacjentów leczonych produktem ZYTIGA zgłaszano przypadki miopatii. Niektórzy pacjenci mieli rabdomiolizę z zaburzeniami czynności nerek. Większość przypadków rozwinęła się w ciągu pierwszego miesiąca leczenia i ustąpiła po odstawieniu produktu ZYTIGA. Zaleca się ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi, o których wiadomo, że mogą powodować miopatię/rabdomiolizę.
Interakcje z innymi lekami
Należy unikać silnych induktorów CYP3A4 podczas leczenia, chyba że nie ma alternatywnego leczenia, ze względu na ryzyko zmniejszonej ekspozycji na abirateron (patrz punkt 4.5).
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji -
Wpływ pokarmu na octan abirateronu
Podawanie z pokarmem znacznie zwiększa wchłanianie octanu abirateronu.Skuteczność i bezpieczeństwo podawania z pokarmem nie zostały jeszcze ustalone, dlatego tego produktu leczniczego nie należy przyjmować z pokarmem (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na abirateron
W klinicznym badaniu interakcji farmakokinetycznych z udziałem zdrowych ochotników, którym wcześniej podano silny induktor CYP3A4, ryfampicynę w dawce 600 mg na dobę przez 6 dni, a następnie podawano pojedynczą dawkę 1000 mg octanu abirateronu, średnia wartość AUC abirateronu w osoczu zmniejszyła się o 55, %.
Silne induktory CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital, ziele dziurawca) [Hypericum perforatum]) należy unikać podczas leczenia, chyba że nie ma alternatywy terapeutycznej.
W innym klinicznym badaniu interakcji farmakokinetycznych u zdrowych osób, jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę abirateronu.
Potencjalny wpływ na ekspozycję innych produktów leczniczych
Abirateron jest inhibitorem enzymów wątrobowych CYP2D6 i CYP2C8.
W badaniu mającym na celu określenie wpływu octanu abirateronu (plus prednizon) z pojedynczą dawką dekstrometorfanu będącego substratem CYP2D6, ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na dekstrometorfan wzrosła około 2,9-krotnie. wzrosła o około 33%.
Zaleca się ostrożność podczas podawania produktów leczniczych aktywowanych lub metabolizowanych przez CYP2D6, zwłaszcza produktów leczniczych o niskim indeksie terapeutycznym. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktów leczniczych o niskim indeksie terapeutycznym metabolizowanych przez CYP2D6. Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6 są metoprolol, propranolol, dezypramina, wenlafaksyna, haloperidol, rysperydon, propafenon, flekanid, kodeina, oksykodon i tramadol (ostatnie trzy leki wymagają aktywności CYP2D6 do tworzenia aktywnych metabolitów przeciwbólowych).
W klinicznym badaniu interakcji między lekami CYP2C8 u zdrowych osób, AUC pioglitazonu było zwiększone o 46%, a AUC dla M-III i M-IV, aktywnych metabolitów pioglitazonu, było zmniejszone o 10%, gdy był podawany pioglitazon. razem z pojedynczą dawką 1000 mg octanu abirateronu. Chociaż wyniki te wskazują, że nie oczekuje się klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji, gdy produkt ZYTIGA jest skojarzony z produktami leczniczymi, które są usuwane głównie przez CYP2C8, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem objawów toksyczności związanych z CYP2C8. substraty o wąskim indeksie terapeutycznym przy jednoczesnym stosowaniu.
In vitrowykazano, że główne metabolity siarczan abirateronu i N-tlenek siarczanu abirateronu hamują transporterabsorpcja wątrobowy OATP1B1, a w konsekwencji może zwiększać stężenia produktów leczniczych eliminowanych przez OATP1B1. Brak dostępnych danych klinicznych potwierdzających interakcję z transporterem.
Stosowanie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT
Ponieważ leczenie polegające na pozbawieniu androgenów może wydłużyć odstęp QT, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu ZYTIGA razem z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub produktami leczniczymi mogącymi wywołać torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub leki klasy IA III (np. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilide), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp.
Stosować ze spironolaktonem
Spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać poziomy antygenu specyficznego dla prostaty (PSA). Nie zaleca się stosowania z produktem ZYTIGA (patrz punkt 5.1).
04.6 Ciąża i karmienie piersią -
Kobiety w wieku rozrodczym
Brak danych dotyczących stosowania produktu ZYTIGA u kobiet w ciąży i stosowanie tego leku jest przeciwwskazane u kobiet w wieku rozrodczym.
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Nie wiadomo, czy abirateron lub jego metabolity są wydalane z nasieniem. Jeśli pacjentka odbywa stosunek seksualny z kobietą w czasie ciąży, zaleca się stosowanie prezerwatywy. Jeśli pacjentka odbywa stosunki płciowe z kobietą w wieku rozrodczym, zaleca się stosowanie prezerwatywy w połączeniu z innym skutecznym środkiem antykoncepcyjnym.Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Ciąża
ZYTIGA nie jest wskazany do stosowania u kobiet i jest przeciwwskazany w okresie ciąży lub u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkty 4.3 i 5.3).
Czas karmienia
Stosowanie preparatu ZYTIGA jest przeciwwskazane u kobiet.
Płodność
Abirateron wpływa na płodność samców i samic szczurów, ale działania te są w pełni odwracalne (patrz punkt 5.3).
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn -
ZYTIGA nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane -
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi są obrzęki obwodowe, hipokaliemia, nadciśnienie i zakażenia dróg moczowych.
Inne ważne działania niepożądane obejmują choroby serca, hepatotoksyczność, złamania i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.
ZYTIGA może powodować nadciśnienie, hipokaliemię i zatrzymanie płynów jako farmakodynamiczne następstwo mechanizmu działania.W badaniach klinicznych oczekiwane działania niepożądane mineralokortykosteroidów obserwowano częściej u pacjentów leczonych octanem abirateronu niż u pacjentów otrzymujących placebo: odpowiednio hipokaliemia.21 % vs 11%, nadciśnienie 16% vs 11% i zatrzymanie płynów (obrzęki obwodowe) 26% vs 20%. U pacjentów leczonych octanem abirateronu hipokaliemię 3. i 4. stopnia oraz nadciśnienie 3. i 4. stopnia (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE, wersja 3.0) obserwowano odpowiednio u 4% i 2% pacjentów. Reakcje mineralokortykoidów zostały opanowane farmakologicznie z wynikiem pozytywnym. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość występowania i nasilenie tych działań niepożądanych (patrz punkt 4.4).
Tabela działań niepożądanych
Badania przeprowadzone u pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, otrzymujących analog LHRH lub poddanych wcześniej orchiektomii, obejmowały podawanie dawki 1000 mg produktu ZYTIGA na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu (10 mg na dobę). dzień).
Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu wymieniono poniżej według kategorii częstości. Kategorie częstości są zdefiniowane w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100,
W obrębie każdej kategorii częstości działania niepożądane są zgłaszane w kolejności zmniejszającej się ciężkości.Tabela 1: Działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu
* Niewydolność serca obejmuje również zastoinową niewydolność serca, niewydolność lewej komory i zmniejszoną frakcję wyrzutową.
** Złamania obejmują wszystkie złamania z wyjątkiem złamań patologicznych
a Spontaniczne raporty z doświadczeń postmarketingowych
U pacjentów leczonych octanem abirateronu wystąpiły następujące działania niepożądane stopnia 3. (CTCAE wersja 3.0): hipokaliemia 3%; infekcja dróg moczowych, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, nadciśnienie tętnicze, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, złamania o 2%; obrzęk obwodowy, niewydolność serca i migotanie przedsionków po 1%. Hipertriglicerydemia stopnia 3. i dławica piersiowa (CTCAE wersja 3.0) wystąpiły w
Opis wybranych działań niepożądanych
Reakcje sercowo-naczyniowe
Z obu badań klinicznych III fazy wykluczono pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, klinicznie istotną chorobą serca, objawiającą się zawałem mięśnia sercowego lub zdarzeniami zakrzepowymi w przebiegu miażdżycy w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (badanie 301) o niewydolność serca klasa II - IV (badanie 302) o pomiar udaru frakcji wyrzutowej serca i nagły zgon sercowy W badaniach klinicznych III fazy częstość występowania działań niepożądanych typu naczyniowego u pacjentów przyjmujących octan abirateronu w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo wynosiła: nadciśnienie 14,5% przeciw 10,5%, migotanie przedsionków 3,4% przeciw 3,4%, tachykardia 2,8% przeciw 1,7%, dusznica bolesna 1,9% przeciw 0,9%, niewydolność serca 1,9% przeciw 0,6%, a arytmia 1,1% przeciw 0,4%.
Hepatotoksyczność
U pacjentów leczonych octanem abirateronu zgłaszano hepatotoksyczność z podwyższeniem aktywności AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej.We wszystkich badaniach klinicznych podwyższenie wyników testów czynnościowych wątroby (zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT > 5 x GGN [górna granica normy] lub zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x GGN) było zgłaszane u około 4% pacjentów, którzy otrzymywali octan abirateronu, zwykle podczas pierwsze 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia.W badaniu klinicznym 301, u pacjentów z podwyższoną wyjściową aktywnością AlAT lub AspAT częściej występowały podwyższone wyniki testów czynności wątroby niż u pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie z prawidłowymi wartościami. Obserwowano 3 x GGN, octan abirateronu został odstawiony lub przerwany W dwóch przypadkach stwierdzono znaczne podwyższenie wyników testów czynności wątroby (patrz punkt 4.4) U dwóch pacjentów z prawidłową czynnością wątroby na początku badania stwierdzono podwyższenie aktywności AlAT lub AspAT z 15 do 40 x GGN i w bilirubinie od 2 do 6 x GGN. testy czynnościowe wątroby u obu pacjentów powróciły do normy, a jeden pacjent przeszedł ponowne leczenie, bez ponownego wzrostu wartości. W badaniu 302 podwyższenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3 lub 4 obserwowano u 35 pacjentów (6,5%) leczonych octanem abirateronu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u wszystkich pacjentów z wyjątkiem 3 (2 z nowymi licznymi przerzutami do wątroby i 1 z podwyższeniem AspAT około 3 tygodnie po ostatniej dawce octanu abirateronu).Przerwy w leczeniu z powodu podwyższenia aktywności AlAT i AspAT zgłoszono u 1,7% i 1,3% pacjentów leczonych octanem abirateronu i odpowiednio 0,2% i 0% pacjentów otrzymujących placebo; nie zgłoszono zgonów z powodu zdarzeń hepatotoksycznych.
W badaniach klinicznych ryzyko hepatotoksyczności było zmniejszane przez wykluczenie pacjentów z początkowym zapaleniem wątroby lub z istotnymi nieprawidłowościami w testach czynności wątroby. x GGN, wykluczono przerzuty do wątroby. Do badania klinicznego nie zakwalifikowano 302 pacjentów z przerzutami do wątroby, a wykluczono pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥ 2,5 x GGN. dynamicznie, poprzez przerwanie terapii i umożliwienie powtórzenia leczenia dopiero po powrocie wyników testów czynności wątroby do wartości wyjściowych u pacjenta (patrz punkt 4.2). Pacjenci z podwyższeniem ALT lub AST > 20 x GGN nie byli ponownie leczeni. Bezpieczeństwo powtórnego leczenia takich pacjentów nie jest znane. Mechanizm hepatotoksyczności związanej z produktem ZYTIGA jest nieznany.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania. „adres www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Przedawkowanie -
Doświadczenia dotyczące przedawkowania produktu ZYTIGA u ludzi są ograniczone.
Nie ma swoistego antidotum. W przypadku przedawkowania należy przerwać dawkowanie i zastosować ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie pod kątem zaburzeń rytmu serca, hipokaliemii oraz objawów podmiotowych i przedmiotowych zatrzymania płynów.Należy również przeprowadzić ocenę czynności wątroby.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE -
05.1 "Właściwości farmakodynamiczne -
Grupa farmakoterapeutyczna: leczenie hormonalne, inni antagoniści hormonów i leki pokrewne.
Kod ATC: L02BX03.
Mechanizm akcji
Octan abirateronu (ZYTIGA) jest przekształcany in vivo w abirateron, inhibitor biosyntezy androgenów. W szczególności abirateron selektywnie hamuje enzym 17α-hydroksylazę / C17,20-liazę (CYP17).Enzym ten jest normalnie eksprymowany i jest wymagany do biosyntezy hormonów androgenowych w tkankach jąder, nadnerczy i gruczołu krokowego. CYP17 katalizuje konwersję pregnenolonu i progesteronu w prekursory testosteronu, odpowiednio DHEA i androstendion, poprzez 17α-hydroksylację i rozszczepienie wiązania C17, 20. Hamowanie CYP17 powoduje również zwiększenie produkcji mineralokortykoidów przez nadnercza (patrz punkt 4.4).
Wrażliwy na androgeny rak prostaty reaguje na leczenie poprzez obniżenie poziomu androgenów. Terapie deprywacji androgenowej, takie jak leczenie analogami LHRH lub orchidektomia, zmniejszają produkcję androgenów w jądrach, nie wpływając na produkcję hormonów androgenowych przez nadnercza lub guz. Leczenie preparatem ZYTIGA obniża poziom testosteronu w surowicy do niewykrywalnego poziomu (za pomocą komercyjnych testów) po podaniu z analogami LHRH (lub po orchidektomii).
Efekty farmakodynamiczne
ZYTIGA obniża poziom testosteronu i innych hormonów androgennych w surowicy do poziomów niższych niż osiągane przy użyciu analogów LHRH lub samej orchidektomii. Efekt ten jest konsekwencją selektywnego hamowania enzymu CYP17 niezbędnego do biosyntezy androgenów. PSA działa jako biomarker w pacjentów z rakiem prostaty.W badaniu klinicznym fazy 3, przeprowadzonym u pacjentów z progresją po wcześniejszej chemioterapii taksanami, 38% pacjentów leczonych octanem abirateronu wykazało zmniejszenie o co najmniej 50% stężenia PSA w stosunku do wartości wyjściowych, w porównaniu z 10% pacjentów, którzy otrzymali placebo.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Skuteczność ustalono w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III fazy (badania 301 i 302) u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. Do badania 302 włączono pacjentów nieleczonych wcześniej docetakselem. otrzymywali docetaksel, pacjenci przyjmowali analog LHRH lub przeszli wcześniej orchidektomię. W grupie leczonej substancją czynną preparat ZYTIGA podawano w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę. Pacjenci z grupy kontrolnej otrzymywali placebo i niską dawkę prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy dziennie.
Różnice stwierdzone oddzielnie w stężeniu PSA w surowicy nie zawsze są predyktorem korzyści klinicznych. Dlatego w obu badaniach klinicznych zalecono, aby pacjenci kontynuowali schemat leczenia z przypisanymi do badania lekami do czasu spełnienia kryteriów przerwania, jak przedstawiono poniżej, dla każdego badania klinicznego.
W obu badaniach stosowanie spironolaktonu było niedozwolone, ponieważ wiąże się on z receptorem androgenowym i może zwiększać poziom PSA.
Badanie 302 (pacjenci nieleczeni wcześniej chemioterapią)
Do badania włączono pacjentów nieleczonych wcześniej chemioterapią, którzy nie mieli objawów lub mieli łagodne objawy i u których chemioterapia nie była jeszcze wskazana klinicznie. Bardziej intensywny epizod bólu w ciągu ostatnich 24 godzin z wynikiem 0-1 uznano za bezobjawową sekundę Krótka inwentaryzacja bólu – krótka forma (BPI-SF) i punktacja 2-3 została uznana za łagodne objawy.
W badaniu 302 (n = 1088) mediana wieku włączonych pacjentów wyniosła 71 lat u pacjentów leczonych produktem ZYTIGA z prednizonem lub prednizolonem oraz 70 lat u pacjentów leczonych placebo z prednizonem lub prednizolonem. grupa była 520 rasy białej (95,4%), 15 osób rasy czarnej (2,8%), 4 osoby pochodzenia azjatyckiego (0,7%) i 6 innych (1,1%).Wschodnia Spółdzielcza Grupa Onkologiczna (ECOG) wynosił 0 dla 76% pacjentów i 1 dla 24% pacjentów w obu ramionach. Pięćdziesiąt procent pacjentów miało tylko przerzuty do kości, kolejne 31% pacjentów miało przerzuty do kości i tkanek miękkich lub węzłów chłonnych, a 19% pacjentów miało tylko przerzuty do tkanek miękkich lub węzłów chłonnych. Wykluczono pacjentów z przerzutami trzewnymi. ten punkt końcowy pierwszorzędowymi punktami oceny skuteczności były przeżycie całkowite i przeżycie bez progresji radiologicznej (rPFS). Oprócz rozmiaru punkt końcowy korzyść oceniano również na podstawie czasu stosowania opioidów w bólu nowotworowym, czasu do rozpoczęcia chemioterapii cytotoksycznej, czasu do regresji o ≥ 1 punkt w skali ECOG oraz czasu do progresji PSA na podstawie kryteriów: Grupa Robocza Raka Prostaty-2 (PCWG2). Leki w ramach badania przerwano w momencie jednoznacznej progresji klinicznej.Leczenie mogło być również przerwane, według uznania badacza, w momencie potwierdzonej progresji radiologicznej.
Przeżycie bez progresji radiologicznej (rPFS) oceniano za pomocą obrazowanie sekwencyjne zgodnie z kryteriami PCWG2 (dla zmian kostnych) i zmodyfikowanymi kryteriami Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) (w przypadku urazów tkanek miękkich). W analizach rPFS wykorzystano centralnie ocenianą radiologiczną ocenę progresji.
W „zaplanowanej analizie rPFS c” wystąpiło 401 zdarzeń, 150 (28%) pacjentów leczonych produktem ZYTIGA i 251 (46%) pacjentów leczonych placebo miało radiologiczne dowody progresji lub zmarło. Zaobserwowano istotną różnicę w rPFS pomiędzy grupami leczenia (patrz Tabela 2).
NE = Nie oszacowano
* Wartość p na podstawie testu log-rank skorygowana o czynniki stratyfikacji ECOG (0 lub 1)
** Współczynnik ryzyka
Zbieranie danych pacjentów trwało jednak do dnia drugiej analizy ad tymczasowy ogólne przetrwanie (ogólne przetrwanie - system operacyjny). Badanie radiologiczne rPFS przez badacza przedstawiono w tabelach 3.
Sześćset siedmiu pacjentów miało progresję radiologiczną lub zmarło: 271 (50%) w grupie octanu abirateronu i 336 (62%) w grupie placebo. Leczenie octanem abirateronu zmniejszyło ryzyko progresji radiologicznej lub zgonu o 47% w porównaniu z placebo (HR = 0,530; 95% CI: [0,451; 0,623], p
* Wartość p na podstawie testu log-rank skorygowana o czynniki stratyfikacji ECOG (0 lub 1)
** Współczynnik ryzyka
Planowana analiza pośrednia (IA) dotycząca OS została przeprowadzona po zaobserwowaniu 333 zgonów. W oparciu o zaobserwowaną istotną korzyść kliniczną rozpoczęto badanie i zaoferowano leczenie produktem ZYTIGA pacjentom w grupie placebo. 25% zmniejszenie ryzyka zgonu (HR = 0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), ale OS nie był dojrzały, a wyniki ad w okresie przejściowym nie spełniały docelowych granic zatrzymania dla istotności statystycznej (patrz Tabela 4). Przetrwanie kontynuowane po tej sztucznej inteligencji.
Ostateczną planowaną analizę OS przeprowadzono po zaobserwowaniu 741 zgonów (mediana okresu obserwacji 49 miesięcy).65% pacjentów (354 z 546) leczonych produktem ZYTIGA w porównaniu z 71% (387 z 542) pacjentów. w grupie otrzymującej placebo, zmarł.Wykazano statystycznie istotną przewagę w OS w grupie ZYTIGA z 19,4% zmniejszeniem ryzyka zgonu (HR = 0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) oraz mediana poprawy OS wynosząca 4,4 miesiąca (ZYTIGA 34,7 miesiąca, placebo 30,3 miesiąca) (patrz Tabela 4) Ta poprawa została wykazana pomimo tego, że 44% pacjentów otrzymujących placebo otrzymywało produkt ZYTIGA jako kolejną terapię.
NE = Nie oszacowano
* Wartość p na podstawie testu log-rank skorygowana o czynniki stratyfikacji ECOG (0 lub 1)
** Współczynnik ryzyka
Oprócz zaobserwowanej poprawy przeżycia całkowitego i rPFS wykazano korzyści z leczenia produktem ZYTIGA® przeciw placebo w sumie punkt końcowy wtórne w następujący sposób:
Czas do progresji PSA na podstawie kryteriów PCWG2: Mediana czasu do progresji PSA wyniosła 11,1 miesiąca dla pacjentów, którzy otrzymali produkt ZYTIGA i 5,6 miesiąca dla pacjentów, którzy otrzymali placebo (HR = 0,488; 95% CI: [0,420; 0,568], p
Czas do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym: Mediana czasu do zastosowania opioidów w bólu spowodowanym rakiem prostaty w momencie końcowej analizy wyniosła 33,4 miesiąca u pacjentów otrzymujących produkt ZYTIGA i wyniosła 23, 4 miesiące u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,721; 95% CI: [0,614, 0,846], p
Czas do chemioterapii cytotoksycznej: Mediana czasu do chemioterapii cytotoksycznej wyniosła 25,2 miesiąca dla pacjentów otrzymujących produkt ZYTIGA i 16,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p
Czas do pogorszenia wyniku w skali ECOG o ≥ 1 punkt: Mediana czasu do pogorszenia wyniku w skali ECOG o ≥ 1 punkt wyniosła 12,3 miesiąca u pacjentów otrzymujących produkt ZYTIGA i 10,9 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p = 0,0053).
Następujące punkty końcowe wykazały statystycznie istotną przewagę na korzyść leczenia produktem ZYTIGA:
Odpowiedź obiektywna: Odpowiedź obiektywną zdefiniowano jako odsetek pacjentów z mierzalną chorobą, którzy uzyskali całkowitą lub częściową odpowiedź zgodnie z kryteriami RECIST (wyjściowa wielkość węzłów chłonnych ≥ 2 cm była wymagana, aby uznać ją za docelową). Odsetek pacjentów z mierzalną chorobą na początku badania z obiektywną odpowiedzią wyniósł 36% w grupie ZYTIGA i 16% w grupie placebo (p
Ból: Leczenie produktem ZYTIGA znacząco zmniejszyło ryzyko progresji średniego nasilenia bólu o 18% w porównaniu z grupą placebo (p = 0,0490). Mediana czasu do progresji wyniosła 26,7 miesiąca w grupie ZYTIGA i 18,4 miesięcy w grupie placebo.
Czas do pogorszenia FACT-P (całkowity wynik): Leczenie produktem ZYTIGA zmniejszyło ryzyko pogorszenia FACT-P (całkowity wynik) o 22% w porównaniu z placebo (p = 0,0028). Mediana czasu do pogorszenia FACT-P (całkowity wynik) wyniosła 12,7 miesiąca w grupie ZYTIGA i 8,3 miesiąca w grupie placebo.
Badanie 301 (pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię)
Do badania 301 włączono pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali docetaksel. Pacjenci nie musieli postępować podczas leczenia docetakselem, ponieważ toksyczność tej chemioterapii mogła doprowadzić do jej przerwania. Pacjenci kontynuowali leczenie w ramach badania aż do progresji PSA (potwierdzony 25% wzrost w stosunku do wartości wyjściowej pacjenta / niższe poziomy), wraz z progresją radiologiczną określoną w protokole oraz progresją objawową lub kliniczną. Z badania wykluczono pacjentów leczonych wcześniej ketokonazolem z powodu raka prostaty. L"punkt końcowy pierwotną skutecznością było całkowite przeżycie.
Średni wiek włączonych pacjentów wynosił 69 lat (zakres 39-95).Liczba pacjentów leczonych produktem ZYTIGA według grup rasowych wynosiła 737 rasy kaukaskiej (93,2%), 28 rasy czarnej (3,5%), 11 Azjatów (1,4%) i 14 innych (1,8%). 11% włączonych pacjentów uzyskało wynik wynik wydajności wg skali ECOG 2; 70% przedstawiło radiologiczne dowody progresji choroby z lub bez progresji PSA; 70% przeszło wcześniej chemioterapię cytotoksyczną, a 30% dwie. Przerzuty do wątroby występowały u 11% pacjentów leczonych produktem ZYTIGA.
W zaplanowanej analizie przeprowadzonej po 552 zgonach zmarło 42% (333 z 797) pacjentów leczonych produktem ZYTIGA w porównaniu z 55% (219 z 398) pacjentów otrzymujących placebo. mediana przeżycia całkowitego pacjentów leczonych produktem ZYTIGA (patrz Tabela 5).
wartość p oparta na teście log-rank skorygowanym o czynniki stratyfikacyjne ECOG (0-1 vs 2), wynik bólu (brak vs obecny), liczbę wcześniejszych schematów chemioterapii (1 vs 2) oraz rodzaj progresji choroby (tylko PSA a radiologiczne).
b Współczynnik ryzyka oparty na modelach ryzyka skorygowanych o czynniki stratyfikacji. Współczynnik ryzyka
Na wszystkich etapach oceny, po początkowych kilku miesiącach leczenia, wyższy odsetek pacjentów leczonych produktem ZYTIGA pozostał przy życiu niż odsetek pacjentów, którzy otrzymywali placebo.
Analizy podgrup przeżycia wykazały znaczącą poprawę przeżycia w przypadku leczenia produktem ZYTIGA.
Oprócz zaobserwowanej poprawy przeżycia całkowitego wszystkie punkt końcowy Drugorzędowe badania były na korzyść produktu ZYTIGA, a także były statystycznie istotne po dostosowaniu do wielu prób, na podstawie następujących danych:
Pacjenci leczeni produktem ZYTIGA mieli istotnie wyższy całkowity wskaźnik odpowiedzi PSA (zdefiniowany jako ≥ 50% zmniejszenie w stosunku do wartości początkowej) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 38% w porównaniu z 10%, p
Średni czas do progresji PSA wyniósł 10,2 miesiąca dla pacjentów leczonych produktem ZYTIGA i 6,6 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p
Średni czas przeżycia wolny od progresji, określony na podstawie badania radiologicznego, wyniósł 5,6 miesiąca dla pacjentów leczonych produktem ZYTIGA i 3,6 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p
Boleć
Odsetek pacjentów zgłaszających ulgę w bólu był statystycznie istotnie większy w grupie ZYTIGA niż w grupie placebo (44% vs 27%, p = 0,0002). odpowiadający w celu złagodzenia bólu zdefiniowano jako pacjenta, u którego w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpił spadek o co najmniej 30% w stosunku do wartości wyjściowej najgorszego wyniku nasilenia bólu według BPI SF, bez wzrostu wyniku stosowania leków przeciwbólowych, obserwowanego w dwóch kolejnych badaniach w odstępie czterech tygodni Pod kątem złagodzenia bólu przeanalizowano tylko pacjentów z wynikiem ≥ 4 i co najmniej jednym wynikiem oceny bólu po badaniu wyjściowym (N = 512).
Mniejszy odsetek pacjentów leczonych produktem ZYTIGA miał progresję bólu niż pacjenci, którzy przyjmowali placebo w 6 (22% vs 28%), 12 (30% vs 38%) i 18 miesiącach (35% vs 46%). Progresję bólu zdefiniowano jako ≥ 30% wzrost w stosunku do wartości wyjściowej w wyniku najgorszego bólu w skali BPI SF w ciągu ostatnich 24 godzin, bez spadku wyniku stosowania leków przeciwbólowych obserwowanego w dwóch kolejnych wizytach lub zwiększenie wyniku stosowania leków przeciwbólowych o ≥ 30% obserwowane podczas dwie kolejne wizyty Czas do progresji bólu do 25 percentyla wyniósł 7,4 miesiąca w grupie ZYTIGA w porównaniu z 4,7 miesiąca w grupie placebo.
Zdarzenia wpływające na układ kostny
Mniejszy odsetek pacjentów w grupie ZYTIGA doświadczył zdarzeń dotyczących układu kostnego w porównaniu z pacjentami w grupie placebo po 6 miesiącach (18% vs 28%), 12 miesiącach (30% vs 40%) i 18 miesiącach (35% vs 40%) . W grupie leczonej produktem ZYTIGA czas do pierwszego zdarzenia kostnego w 25. percentylu był dwukrotnie dłuższy niż w grupie kontrolnej (9,9 miesiąca) w porównaniu z 4,9 miesiąca. Zdarzenie układu kostnego zdefiniowano jako złamanie patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego, paliatywne napromienianie kości lub operację kości.
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu ZYTIGA we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z zaawansowanym rakiem prostaty (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
05.2 "Właściwości farmakokinetyczne -
Po podaniu octanu abirateronu profil farmakokinetyczny abirateronu i octanu abirateronu badano u zdrowych osób, u pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz u osób bez raka z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Octan abirateronu jest szybko przekształcany in vivo w abirateron, inhibitor biosyntezy androgenów (patrz punkt 5.1).
Wchłanianie
Po podaniu doustnym octanu abirateronu na czczo, czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia abirateronu w osoczu wynosi około 2 godzin.
Podawanie octanu abirateronu z jedzeniem, w porównaniu do podawania na czczo, powoduje zwiększenie średniej ogólnoustrojowej ekspozycji na abirateron do 10 razy [AUC] i do 17 razy [Cmax] większe, w oparciu o tłuszcz zawarty w posiłku Biorąc pod uwagę normalne różnice w zawartości i składzie posiłków, przyjmowanie preparatu ZYTIGA z posiłkami może skutkować bardzo zmienną ekspozycją. Dlatego preparatu ZYTIGA nie należy przyjmować z jedzeniem. Tabletkę należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą (patrz punkt 4.2).
Dystrybucja
Wiązanie abirateronu znakowanego 14C z białkami osocza wynosi 99,8%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 5630 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję abirateronu w tkankach obwodowych.
Biotransformacja
Po podaniu octanu abirateronu znakowanego izotopem radioaktywnym 14C w kapsułkach, octan abirateronu jest hydrolizowany do abirateronu, który jest następnie poddawany metabolizmowi, w tym siarczanowaniu, hydroksylacji i utlenianiu, głównie w wątrobie. Większość radioaktywności obecnej w krążeniu (około 92%) stwierdzono w postaci metabolitów abirateronu. Dwa główne metabolity 15 wykrywalnych, siarczan abirateronu i N-tlenek siarczanu abirateronu, każdy stanowią około 43% całkowitej radioaktywności.
Eliminacja
Średni okres półtrwania abirateronu w osoczu wynosi około 15 h. Po podaniu doustnym dawki 1000 mg octanu abirateronu znakowanego izotopem radioaktywnym 14C, około 88% dawki radioaktywnej odzyskano w kale i 5% circanell „mocz. Głównymi związkami obecnymi w kale są niezmieniony octan abirateronu i abirateron (odpowiednio około 55% i 22% podanej dawki).
Zaburzenia czynności wątroby
Farmakokinetykę octanu abirateronu zbadano u osób z istniejącymi wcześniej łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A i B w skali Child-Pugh) oraz u zdrowych osób z grupy kontrolnej. Ekspozycja ogólnoustrojowa na abirateron po podaniu pojedynczej dawki doustnej 1000 mg zwiększyła się odpowiednio o około 11% i 260% u osób z istniejącymi wcześniej łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Średni okres półtrwania abirateronu został wydłużony do około 18 godzin u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i do około 19 godzin u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
W innym badaniu klinicznym farmakokinetykę abirateronu badano u osób z istniejącą wcześniej ciężką niewydolnością wątroby (n = 8) (klasa C w skali Child-Pugh) oraz u 8 zdrowych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. AUC abirateronu było zwiększone o około 600%, a wolna frakcja leku o 80% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z istniejącymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.
Stosowanie octanu abirateronu należy rozważyć z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści muszą wyraźnie przewyższać możliwe ryzyko (patrz punkty 4.2 i 4.4) Octan abirateronu nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2). , 4.3 i 4.4).
W przypadku pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpi hepatotoksyczność, może być konieczne przerwanie leczenia i dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4)..
Zaburzenia czynności nerek
Farmakokinetykę octanu abirateronu porównano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie według stabilnego schematu z dopasowaną grupą kontrolną z prawidłową czynnością nerek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na abirateron po podaniu pojedynczej dawki doustnej 1000 mg nie była zwiększona u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie.Podawanie pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, w tym ciężkimi, nie wymaga zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2 Jednak brak doświadczenia klinicznego u pacjentów z rakiem prostaty i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się ostrożność u tych pacjentów.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie -
We wszystkich badaniach toksyczności na zwierzętach zaobserwowano znaczne obniżenie poziomu krążącego testosteronu. W efekcie stwierdzono zmniejszenie masy narządów oraz zmiany morfologiczne i/lub histopatologiczne w narządach rodnych oraz nadnerczach, przysadce i sutkach. Wszystkie zmiany wykazały całkowitą lub częściową odwracalność. Zmiany w narządach rodnych i wrażliwych na hormony androgenowe są zgodne z farmakologią abirateronu. Wszystkie zmiany hormonalne związane z lekiem odwróciły się lub ustąpiły po 4-tygodniowym okresie rekonwalescencji.
W badaniach płodności u samców i samic szczurów octan abirateronu zmniejszał płodność, co jest w pełni odwracalne 4 do 16 tygodni po odstawieniu octanu abirateronu.
W badaniu toksyczności rozwojowej na szczurach octan abirateronu wpływał na ciążę, w tym na zmniejszenie masy płodu i przeżycie. Zaobserwowano wpływ na zewnętrzne narządy płciowe, chociaż octan abirateronu nie był teratogenny.
W tych badaniach toksycznego wpływu na płodność i rozwój szczurów wszystkie działania były skorelowane z działaniem farmakologicznym octanu abirateronu.
Oprócz różnic stwierdzonych w narządach rozrodczych we wszystkich badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na zwierzętach, dane niekliniczne nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi na podstawie konwencjonalnych badań farmakologia bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność i potencjał rakotwórczy. Octan abirateronu nie wykazywał(a) działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych (Tg.rasH2). W 24-miesięcznym badaniu rakotwórczości u szczurów octan abirateronu zwiększał częstość występowania nowotworów komórek śródmiąższowych w jądrach.Uważa się, że odkrycie to ma związek z działaniem farmakologicznym abirateronu i jest swoiste dla szczurów. Octan abirateronu nie wykazywał działania rakotwórczego u samic szczurów.
Substancja czynna abirateron stanowi zagrożenie dla środowiska wodnego, zwłaszcza dla ryb.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE -
06.1 Substancje pomocnicze -
Celuloza mikrokrystaliczna
Kroskarmeloza sodowa
Monohydrat laktozy
Stearynian magnezu
Powidon (K29 / K32)
Bezwodna krzemionka koloidalna
Laurylosiarczan sodu
06.2 Niezgodność "-
Nieistotne.
06.3 Okres ważności "-
2 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu -
Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania -
Okrągłe, białe butelki z polietylenu o wysokiej gęstości z zamknięciem z polipropylenu zabezpieczającego przed dostępem dzieci, zawierające 120 tabletek. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi -
Ze względu na mechanizm działania, lek ten może uszkadzać rozwijający się płód, dlatego kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym nie powinny używać go bez ochrony, takiej jak rękawiczki.
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego (patrz punkt 5.3).
07.0 POSIADACZ „POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU” -
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Piwo
Belgia
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU -
UE / 1/11/714/001
041427016
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA -
Data pierwszej autoryzacji: 05 września 2011 r.
Data ostatniego odnowienia: 26 maja 2016
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU -
11/2016
---livello-avanzato.jpg)
