Składniki aktywne: Lamiwudyna
Zeffix 100 mg tabletki powlekane
Ulotki informacyjne Zeffix są dostępne dla wielkości opakowań:- Zeffix 100 mg tabletki powlekane
- Zeffix 5 mg/ml roztwór doustny
Dlaczego stosuje się Zeffix? Po co to jest?
Substancją czynną zawartą w Zeffix jest lamiwudyna.
Zeffix stosuje się w leczeniu przewlekłego (długotrwałego) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u dorosłych.
Zeffix to lek przeciwwirusowy, który hamuje wirusa zapalenia wątroby typu B i należy do grupy leków zwanych nukleozydowymi analogowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI).
Wirusowe zapalenie wątroby typu B jest wywoływane przez wirus, który infekuje wątrobę, powoduje przewlekłą (długotrwałą) infekcję i może uszkodzić wątrobę. Zeffix można stosować u osób, których wątroba jest uszkodzona, ale nadal funkcjonuje normalnie (wyrównana choroba wątroby) oraz w skojarzeniu z innymi lekami u osób, których wątroba jest uszkodzona i nie funkcjonuje prawidłowo (niewyrównana choroba wątroby).
Leczenie preparatem Zeffix może zmniejszyć ilość wirusa zapalenia wątroby typu B w organizmie. Powinno to prowadzić do zmniejszenia uszkodzeń wątroby i poprawy jej funkcji. Nie wszyscy ludzie reagują na leczenie preparatem Zeffix w ten sam sposób. Lekarz sprawdzi skuteczność leczenia za pomocą regularnych badań krwi.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Zeffix
Nie należy przyjmować leku Zeffix
- jeśli pacjent ma uczulenie na lamiwudynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku;
- Porozmawiaj z lekarzem, jeśli uważasz, że dotyczy to Ciebie.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed zastosowaniem leku Zeffix
U niektórych osób przyjmujących Zeffix lub inne podobne leki występuje zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Musisz być świadomy tych dodatkowych zagrożeń:
- jeśli kiedykolwiek występowały inne rodzaje chorób wątroby, takie jak wirusowe zapalenie wątroby typu C
- jeśli masz dużą nadwagę (zwłaszcza jeśli jesteś kobietą).
- Należy poinformować lekarza, jeśli którekolwiek z powyższych dotyczy Ciebie. Podczas przyjmowania leku mogą być potrzebne dalsze badania, w tym badania krwi.
Nie należy przerywać stosowania leku Zeffix bez porady lekarza, ponieważ istnieje ryzyko nasilenia zapalenia wątroby.W przypadku przerwania stosowania leku Zeffix lekarz będzie monitorował stan pacjenta przez co najmniej cztery miesiące w celu sprawdzenia, czy nie występują jakiekolwiek problemy. Będzie to obejmować pobieranie próbek krwi w celu sprawdzenia, czy nie doszło do wzrostu poziomu enzymów wątrobowych, co może wskazywać na uszkodzenie wątroby. Więcej informacji na temat stosowania leku Zeffix znajduje się w punkcie 3.
Ochrona innych osób
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B rozprzestrzenia się poprzez stosunek płciowy z osobami, które są zakażone lub poprzez przenoszenie zakażonej krwi (na przykład poprzez wymianę igieł do wstrzykiwań). Zeffix nie zapobiegnie przenoszeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B na inne osoby. Aby chronić inne osoby przed zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B:
- używaj prezerwatywy podczas seksu oralnego lub penetrującego.
- nie ryzykuj kontaktu z krwią - np. nie wymieniaj igieł.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Zeffix
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować inne leki, w tym leki ziołowe lub inne leki kupowane bez recepty. Należy pamiętać, aby poinformować lekarza lub farmaceutę o przyjmowaniu jakichkolwiek nowych leków podczas przyjmowania leku Zeffix. Nie wolno przyjmować tych leków z lekiem Zeffix:
- inne leki zawierające lamiwudynę, stosowane w leczeniu zakażenia HIV (czasami nazywane wirusem AIDS)
- emtrycytabina stosowana w leczeniu zakażenia wirusem HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu B
- kladrybina stosowana w leczeniu białaczki włochatokomórkowej
- Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent jest leczony którymkolwiek z tych leków.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża
Jeśli jesteś w ciąży, podejrzewasz lub planujesz zajść w ciążę:
- omówić z lekarzem ryzyko i korzyści związane ze stosowaniem leku Zeffix w czasie ciąży.Nie należy przerywać stosowania leku Zeffix bez konsultacji z lekarzem.
Czas karmienia
Zeffix może przenikać do mleka matki. Jeśli karmisz piersią lub planujesz karmić piersią:
- przed przyjęciem leku Zeffix należy porozmawiać z lekarzem.
Prowadzenie i używanie maszyn
Zeffix może powodować uczucie zmęczenia, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
- Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli czujesz się zmęczony.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Zeffix: Dawkowanie
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą.
Pozostań w stałym kontakcie z lekarzem
Zeffix pomaga kontrolować zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B. Należy go przyjmować codziennie, aby kontrolować zakażenie i zapobiec pogorszeniu się choroby.
- Pozostań w kontakcie z lekarzem i nie przerywaj stosowania leku Zeffix bez konsultacji z lekarzem.
Ilość do wzięcia
Zazwyczaj stosowana dawka leku Zeffix to jedna tabletka (100 mg lamiwudyny) raz na dobę.
Lekarz może przepisać mniejszą dawkę, jeśli pacjent ma problemy z nerkami. Doustny roztwór Zeffix jest dostępny dla osób, które potrzebują dawki mniejszej niż zalecana lub nie mogą przyjmować tabletek.
- Porozmawiaj z lekarzem, jeśli dotyczy to Ciebie.
Jeśli pacjent przyjmuje już inny lek zawierający lamiwudynę na zakażenie wirusem HIV, lekarz będzie kontynuował leczenie większą dawką (zwykle 150 mg dwa razy na dobę), ponieważ dawka lamiwudyny leku Zeffix (100 mg) nie jest wystarczająca do leczenia Zakażenie wirusem HIV. Jeśli planujesz zmienić leczenie HIV, najpierw porozmawiaj o tej zmianie ze swoim lekarzem.
Tabletkę połknąć w całości, popijając wodą. Zeffix można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
Pominięcie przyjęcia leku Zeffix
Jeśli zapomnisz przyjąć dawkę, zażyj ją tak szybko, jak sobie przypomnisz. Następnie kontynuuj kurację jak poprzednio. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Nie przestawaj brać Zeffix
Nie należy przerywać stosowania leku Zeffix bez konsultacji z lekarzem, ponieważ istnieje ryzyko nasilenia zapalenia wątroby (patrz punkt 2). Po przerwaniu przyjmowania leku Zeffix lekarz będzie monitorował stan pacjenta przez co najmniej cztery miesiące w celu sprawdzenia, czy nie występują jakiekolwiek problemy. Będzie to obejmować pobieranie próbek krwi w celu sprawdzenia, czy nie doszło do wzrostu poziomu enzymów wątrobowych, co może wskazywać na uszkodzenie wątroby.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Zeffix
Przypadkowe przyjęcie zbyt dużej dawki leku Zeffix prawdopodobnie nie spowoduje poważnych problemów.W razie przypadkowego przyjęcia zbyt dużej dawki należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie albo skontaktować się z oddziałem ratunkowym najbliższego szpitala w celu uzyskania porady.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Zeffix
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Działania niepożądane często zgłaszane w badaniach klinicznych preparatu Zeffix to zmęczenie, infekcje dróg oddechowych, ból gardła, ból głowy, rozstrój żołądka i ból, nudności, wymioty i biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i produktów enzymatycznych w mięśniach (patrz poniżej).
Reakcja alergiczna
Występują rzadko (mogą dotyczyć do 1 na 1000 osób). Znaki obejmują:
- obrzęk powiek, twarzy lub ust
- trudności w połykaniu lub oddychaniu.
- W przypadku wystąpienia tych objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Przestań brać Zeffix.
Uważa się, że skutki uboczne są spowodowane przez Zeffix
Bardzo częstym działaniem niepożądanym (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób), które może ujawnić się w badaniach krwi jest:
- zwiększenie poziomu niektórych enzymów wątrobowych (transaminaz), które może być oznaką zapalenia lub uszkodzenia wątroby.
Częstym działaniem niepożądanym (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) jest:
- skurcze i bóle mięśni
- wysypka lub pokrzywka w dowolnym miejscu na ciele
Częstym działaniem niepożądanym, które może ujawnić się w badaniach krwi jest:
- wzrost poziomu enzymu wytwarzanego w mięśniach (fosfokinazy kreatynowej), co może być oznaką uszkodzenia tkanki.
Bardzo rzadkim działaniem niepożądanym (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 osób) są:
- kwasica mleczanowa (nadmiar kwasu mlekowego we krwi).
Inne skutki uboczne
Inne działania niepożądane wystąpiły u bardzo małej liczby osób, ale ich dokładna częstość nie jest znana:
- rozpad tkanki mięśniowej
- pogorszenie choroby wątroby po odstawieniu leku Zeffix lub w trakcie leczenia, jeśli wirus zapalenia wątroby typu B stanie się oporny na Zeffix. U niektórych osób może to być śmiertelne.
Efektem ubocznym, który może ujawnić się w badaniach krwi jest:
- zmniejszenie liczby komórek biorących udział w krzepnięciu krwi (trombocytopenia).
Jeśli wystąpią skutki uboczne
- Należy poinformować lekarza lub farmaceutę. Obejmuje to wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą. Możesz również zgłaszać skutki uboczne bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu raportowania. Zgłaszając działania niepożądane, możesz dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Inne informacje
Co zawiera Zeffix
Substancją czynną jest lamiwudyna. Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lamiwudyny.
Pozostałe składniki to: celuloza mikrokrystaliczna, sól sodowa glikolanu skrobi, stearynian magnezu, hypromeloza, dwutlenek tytanu, makrogol 400, polisorbat 80, syntetyczny żółty i czerwony tlenek żelaza.
Jak wygląda lek Zeffix i co zawiera opakowanie
Tabletki powlekane Zeffix są dostarczane w zapieczętowanych kartonikach zawierających aluminiowe blistry zawierające 28 lub 84 tabletki.
Tabletki są koloru karmelowego, powlekane, w kształcie kapsułki, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem „GX CG5” po jednej stronie.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
ZEFFIX 100 MG TABLETKI POWLEKANE FOLIĄ
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Tabletki powlekane Zeffix zawierają 100 mg lamiwudyny
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
Karmelowa, powlekana, w kształcie kapsułki, dwustronnie wypukła, z wytłoczonym napisem „GX CG5” po jednej stronie.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Zeffix jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dorosłych pacjentów z:
• wyrównana choroba wątroby z dowodami aktywnej replikacji wirusa, utrzymującym się podwyższonym poziomem aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy oraz histologicznymi dowodami aktywnego zapalenia wątroby i/lub zwłóknienia. Rozpoczęcie leczenia lamiwudyną należy rozważać tylko wtedy, gdy zastosowanie alternatywnego leku przeciwwirusowego z wyższą genetyczną barierą oporności nie jest dostępne lub właściwe (patrz punkt 5.1).
• niewyrównana choroba wątroby w skojarzeniu z drugim lekiem bez oporności krzyżowej na lamiwudynę (patrz punkt 4.2).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Leczenie preparatem Zeffix powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.
Dorośli: Zalecana dawka leku Zeffix to 100 mg raz na dobę.
U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lamiwudynę należy zawsze stosować w skojarzeniu z drugim lekiem przeciwwirusowym bez oporności krzyżowej na lamiwudynę w celu zmniejszenia ryzyka oporności i uzyskania szybkiej supresji wirusa.
Czas trwania leczenia: Optymalny czas trwania leczenia nie jest znany.
• u pacjentów z HBeAg-dodatnim przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (CHB) bez marskości, leczenie powinno być prowadzone przez co najmniej 6-12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBeAg (zanik DNA HBeAg i HBV z wykryciem HBeAb) w celu ograniczenia ryzyka nawrót wirusologiczny lub do wystąpienia serokonwersji HBsAg lub utraty skuteczności (patrz punkt 4.4). Po przerwaniu leczenia należy regularnie monitorować aktywność AlAT i DNA HBV w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego.
• u pacjentów z HBeAg ujemnym CHB (mutanty pre-core) bez marskości wątroby, leczenie powinno być prowadzone przynajmniej do czasu serokonwersji HBs lub jeśli istnieją dowody na utratę skuteczności. W przypadku długotrwałego leczenia zaleca się regularne monitorowanie, aby potwierdzić, że kontynuacja wybranej terapii pozostaje odpowiednia dla pacjenta.
• nie zaleca się przerywania leczenia u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lub marskością wątroby oraz u pacjentów poddawanych przeszczepieniu wątroby (patrz punkt 5.1).
Po odstawieniu produktu Zeffix pacjentów należy okresowo monitorować pod kątem nawracającego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Odporność kliniczna: u pacjentów z CHB, zarówno HBeAg dodatnim, jak i HBeAg ujemnym, rozwój mutanta YMDD (tyrozyna-metionina-asparaginian-asparaginian) HBV może prowadzić do zmniejszonej odpowiedzi terapeutycznej na lamiwudynę, czego dowodem jest wzrost HBV DNA i ALT w porównaniu do poprzednich poziomów leczenia. W celu zmniejszenia ryzyka oporności u pacjentów leczonych lamiwudyną w monoterapii należy rozważyć modyfikację leczenia, jeśli DNA HBV pozostaje wykrywalne po 24 tygodniach leczenia lub dłużej.U pacjentów z mutacją YMDD wirusa HBV należy rozważyć dodanie alternatywnego leku bez krzyżowania -oporność na lamiwudynę (patrz punkt 5.1).
Populacje specjalne
Populacja pediatryczna
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Zeffix u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18. Obecnie dostępne dane opisano w punktach 4.4 i 5.1, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.
Niewydolność nerek
U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stężenie lamiwudyny w surowicy (AUC) jest zwiększone z powodu zmniejszonego klirensu nerkowego. Dlatego dawkowanie należy zmniejszyć u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/minutę. Jeśli wymagane są dawki poniżej 100 mg, należy zastosować roztwór doustny Zeffix (patrz Tabela 1 poniżej).
Tabela 1: Dawkowanie produktu Zeffix u pacjentów ze zmniejszonym klirensem nerkowym.
* Zeffix roztwór doustny zawierający 5 mg/ml lamiwudyny.
Dostępne dane dotyczące pacjentów poddawanych przerywanej hemodializie (przez okres krótszy lub równy 4 godzinom dializy 2-3 razy w tygodniu) wskazują, że po zmniejszeniu początkowej dawki lamiwudyny w celu wyrównania klirensu kreatyniny podczas dializy nie ma innych potrzebne zmiany dawkowania.
Niewydolność wątroby
Dane uzyskane u pacjentów z niewydolnością wątroby, w tym u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby oczekujących na przeszczep, wskazują, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają w istotny sposób na farmakokinetykę lamiwudyny. Na podstawie tych danych nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby, chyba że towarzyszy jej niewydolność nerek.
Sposób podawania
Zeffix można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
04.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Lamiwudynę podawano dzieciom (w wieku 2 lat i starszym) i młodzieży z wyrównanym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Jednak ze względu na ograniczenia danych podawanie lamiwudyny w tej populacji pacjentów nie jest obecnie zalecane (patrz punkt 5.1).
Nie ustalono skuteczności lamiwudyny u pacjentów ze współistniejącym zapaleniem wątroby typu Delta lub zapaleniem wątroby typu C i zaleca się ostrożność.
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania lamiwudyny u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (mutacja przed rdzeniem) oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki immunosupresyjne, w tym chemioterapię przeciwnowotworową.U tych pacjentów lamiwudynę należy stosować ostrożnie.
Pacjenci powinni być regularnie monitorowani podczas leczenia produktem Zeffix. Poziom ALT i DNA HBV w surowicy należy monitorować co 3 miesiące, au pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg HBeAg należy oznaczać co 6 miesięcy.
Zaostrzenie zapalenia wątroby
Zaostrzenie podczas leczenia: Spontaniczne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są stosunkowo częste i charakteryzują się przejściowym wzrostem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów aktywność AlAT w surowicy może się zwiększyć, podczas gdy stężenie HBV DNA w surowicy zmniejsza się. U pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby zwiększeniu aktywności AlAT w surowicy na ogół nie towarzyszyło zwiększone stężenie bilirubiny w surowicy ani objawy dekompensacji czynności wątroby.
W przypadku długotrwałego leczenia zidentyfikowano subpopulacje wirusa HBV ze zmniejszoną wrażliwością na lamiwudynę (mutant HBV YMDD). DNA (patrz punkt 4.2). U pacjentów z obecnością mutanta HBV YMDD należy rozważyć dodanie drugiego leku bez oporności krzyżowej na lamiwudynę (patrz punkt 5.1).
Zaostrzenie po przerwaniu leczenia: zaobserwowano ostre zaostrzenie zapalenia wątroby u pacjentów, którzy przerwali terapię z powodu zapalenia wątroby typu B, co na ogół objawiało się wzrostem aktywności AlAT w surowicy i ponownym pojawieniem się HBV-DNA. W kontrolowanych badaniach III fazy bez aktywnego leczenia uzupełniającego częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po leczeniu (ponad trzykrotność wartości początkowej) była wyższa u pacjentów leczonych lamiwudyną (21%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (8%). odsetek pacjentów, u których po leczeniu wystąpiło zwiększenie stężenia bilirubiny związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny, był niższy i podobny w obu leczonych grupach. Więcej informacji na temat częstości występowania zwiększenia aktywności AlAT po leczeniu — patrz Tabela 3 w punkcie 5.1. większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT po leczeniu wystąpiła między 8 a 12 tygodniem po leczeniu Większość zdarzeń ustępowała samoistnie, jednak wystąpiły zaobserwowano zgony W przypadku przerwania leczenia Zeffix pacjenci powinni być okresowo monitorowani, zarówno klinicznie, jak i za pomocą badań czynność wątroby w surowicy (poziom ALT i bilirubiny) przez co najmniej cztery miesiące, a następnie zgodnie z wymaganiami praktyki klinicznej.
Zaostrzenie u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby: U biorców przeszczepów i pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby występuje zwiększone ryzyko aktywnej replikacji wirusa. Ze względu na zaburzenia czynności wątroby u tych pacjentów, reaktywacja zapalenia wątroby spowodowana odstawieniem lamiwudyny lub utratą skuteczności podczas leczenia może spowodować ciężką, a nawet śmiertelną dekompensację.Tych pacjentów należy monitorować pod kątem parametrów klinicznych, wirusologicznych i serologicznych. do czynności nerek i wątroby oraz odpowiedzi przeciwwirusowej podczas leczenia (co najmniej raz w miesiącu) oraz, jeśli leczenie zostanie przerwane z jakiegokolwiek powodu, przez co najmniej 6 miesięcy po leczeniu. Monitorowane parametry laboratoryjne powinny obejmować (jako minimum) AlAT w surowicy, bilirubinę, albuminę, BUN, kreatyninę i stan wirusologiczny: antygeny/przeciwciała HBV oraz, jeśli to możliwe, stężenie DNA w surowicy „HBV. Pacjenci, u których w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu wystąpią objawy niewydolności wątroby, powinni być monitorowani częściej, jeśli uzna to za stosowne.
W przypadku pacjentów, u których po leczeniu występują dowody nawracającego zapalenia wątroby, nie ma wystarczających danych dotyczących korzyści z ponownego rozpoczęcia leczenia lamiwudyną.
koinfekcja HIV
U pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HIV, otrzymujących lub zamierzających otrzymać terapię lamiwudyną lub połączenie lamiwudyny z zydowudyną, należy utrzymać dawkę lamiwudyny przepisaną w przypadku zakażenia HIV (zwykle 150 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi). U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV, którzy nie wymagają leczenia przeciwretrowirusowego, istnieje ryzyko mutacji HIV, gdy lamiwudyna jest stosowana w monoterapii w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.
Przenoszenie wirusowego zapalenia wątroby typu B
Brak informacji na temat przenoszenia wirusa zapalenia wątroby typu B u ciężarnych kobiet leczonych lamiwudyną z matki na płód.
Należy pouczyć pacjentów, że nie wykazano, aby leczenie lamiwudyną zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B. Dlatego należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności.
Kwasica mleczanowa i ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem
Podczas stosowania analogów nukleozydów zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej (bez hipoksemii), czasami prowadzące do zgonu, zwykle związane z ciężkim powiększeniem wątroby i stłuszczeniem wątroby. Analogi nukleozydów należy odstawić w przypadku gwałtownego wzrostu aktywności aminotransferaz, postępującego powiększenia wątroby lub kwasicy metabolicznej/mleczanowej o nieznanej etiologii Niegroźne objawy ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty i bóle brzucha, mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej . Poważne przypadki, czasami zakończone zgonem, były związane z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby/stłuszczeniem wątroby, niewydolnością nerek i podwyższonym poziomem mleczanów w surowicy. Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (zwłaszcza otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych leków i alkoholu). Szczególne ryzyko mogą stanowić pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną. Takich pacjentów należy uważnie obserwować.
Dysfunkcja mitochondriów
Wykazano, że zarówno analogi nukleozydowe, jak i nukleotydowe są in vivo że in vitro powodować różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. U noworodków narażonych na analogi nukleozydów zgłaszano przypadki dysfunkcji mitochondriów w macicy i/lub po urodzeniu. Głównymi zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi są zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia i hiperlipazemia). Zgłaszano zaburzenia neurologiczne o opóźnionym początku (hipertonia, drgawki, zaburzenia behawioralne). Zaburzenia neurologiczne mogą być przemijające lub trwałe. Każde dziecko narażone w macicy do nukleozydów i analogów nukleotydów, należy poddać obserwacji klinicznej i laboratoryjnej oraz dokładnie monitorować pod kątem możliwej dysfunkcji mitochondriów w przypadku pojawienia się powiązanych oznak i objawów.
Leku Zeffix nie wolno przyjmować z innymi lekami zawierającymi lamiwudynę lub lekami zawierającymi emtrycytabinę.
Nie zaleca się łączenia lamiwudyny z kladrybiną (patrz punkt 4.5).
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Badania interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych.
Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych jest niskie ze względu na ograniczony metabolizm, słabe wiązanie z białkami osocza i prawie całkowitą eliminację substancji w niezmienionej postaci przez nerki.
Lamiwudyna jest eliminowana głównie w wyniku aktywnego wydzielania kationów. Należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi, zwłaszcza jeśli ich główną drogą eliminacji jest aktywne wydzielanie nerkowe za pomocą systemu transportu kationów organicznych, np. trimetoprimu. Inne produkty lecznicze (np. ranitydyna, cymetydyna) są tylko częściowo eliminowane przez ten mechanizm i nie wykazano interakcji z lamiwudyną.
Substancje wydalane głównie przez aktywny układ anionów organicznych lub przez filtrację kłębuszkową prawie nie powodują klinicznie istotnych interakcji z lamiwudyną. Podawanie trimetoprimu/sulfametoksazolu 160 mg/800 mg powoduje około 40% wzrost stężenia lamiwudyny w osoczu. Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprimu lub sulfametoksazolu. Jednak nie jest wymagana modyfikacja dawki lamiwudyny, chyba że pacjent ma niewydolność nerek.
Obserwowano nieznaczny wzrost Cmax (28%) zydowudyny po podaniu w skojarzeniu z lamiwudyną; jednak całkowita ekspozycja (AUC) nie zmienia się znacząco Zydowudyna nie ma wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny (patrz punkt 5.2).
Lamiwudyna nie wykazuje żadnych interakcji farmakokinetycznych z interferonem alfa podczas jednoczesnego stosowania tych dwóch produktów leczniczych, jednak nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji.
Kladrybina: in vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co prowadzi do potencjalnego ryzyka utraty skuteczności kladrybiny w połączeniu w warunkach klinicznych.
Niektóre dowody potwierdzają również możliwą interakcję między lamiwudyną i kladrybiną. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania lamiwudyny z kladrybiną (patrz punkt 4.4).
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Duża ilość danych dotyczących kobiet w ciąży (ponad 1000 przypadków narażenia) nie wskazuje na toksyczność związaną z wadami rozwojowymi. Zeffix może być stosowany w ciąży, jeśli jest to klinicznie konieczne.
U pacjentek leczonych lamiwudyną, które następnie zaszły w ciążę, należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po odstawieniu lamiwudyny.
Czas karmienia
Biorąc pod uwagę ponad 130 par matka/dziecko leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy niemowląt karmionych piersią od matek leczonych z powodu HIV są bardzo niskie (około 0,06-4% stężenia w surowicy matki) i stopniowo spadają do poziomów niewykrywalnych podczas karmienia piersią. niemowlęta osiągają 24. tydzień życia. Całkowita ilość lamiwudyny przyjęta przez niemowlę karmione piersią jest bardzo mała i dlatego może prowadzić do ekspozycji wywierającej suboptymalne działanie przeciwwirusowe. Zapalenie wątroby typu B u matki nie stanowi przeciwwskazania do karmienia piersią, jeśli niemowlę jest odpowiednio leczone w celu zapobiegania wirusowemu zapaleniu wątroby typu B po urodzeniu i nie ma dowodów na to, że małe stężenie lamiwudyny w mleku matki prowadzi do działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt. należy rozważyć u matek karmiących piersią leczonych lamiwudyną z powodu HBV, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. W przypadku transmisji HBV od matki, pomimo odpowiedniej profilaktyki, należy rozważyć przerwanie karmienia piersią, aby zmniejszyć ryzyko pojawienia się mutacji opornych na lamiwudynę u noworodka.
Płodność
Brak dostępnych danych.
Dysfunkcja mitochondriów
Wykazano, że zarówno analogi nukleozydowe, jak i nukleotydowe są in vivo że in vitro powodować różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. U noworodków narażonych na analogi nukleozydów zgłaszano przypadki dysfunkcji mitochondriów w macicy i (lub) po urodzeniu (patrz punkt 4.4).
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych i nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (z wyjątkiem zwiększenia aktywności AlAT i CPK, patrz poniżej) była podobna u pacjentów otrzymujących placebo i u pacjentów leczonych lamiwudyną. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były złe samopoczucie i zmęczenie, infekcje dróg oddechowych, ból gardła i dyskomfort w obrębie migdałków, ból głowy, ból lub skurcze brzucha, nudności, wymioty i biegunka.
Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Kategorie częstości są przypisane tylko do tych działań niepożądanych, które uważa się za co najmniej prawdopodobnie związane przyczynowo ze stosowaniem lamiwudyny. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 a
Kategorie częstości przypisywane działaniom niepożądanym opierają się głównie na doświadczeniach z badań klinicznych obejmujących łącznie 1171 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B leczonych lamiwudyną w dawce 100 mg.
*Częstotliwość obserwowana w badaniach klinicznych III fazy w grupie lamiwudyny nie była większa niż obserwowana w grupie placebo.
U pacjentów zakażonych wirusem HIV zgłaszano przypadki zapalenia trzustki i neuropatii obwodowych (lub parestezji). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B nie zaobserwowano różnic w częstości występowania tych zdarzeń między pacjentami leczonymi lamiwudyną i placebo.
Podczas leczenia skojarzonego z analogami nukleozydów u pacjentów z HIV zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, zwykle związane z ciężkim powiększeniem wątroby i stłuszczeniem wątroby.
Rzadko zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej u pacjentów leczonych lamiwudyną z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu B.
04.9 Przedawkowanie
Podawanie lamiwudyny w szczególnie dużych dawkach w badaniach ostrej toksyczności na zwierzętach nie powodowało żadnej toksyczności narządowej. Dostępne są ograniczone dane dotyczące konsekwencji ostrego przedawkowania doustnego u ludzi.Nie odnotowano zgonów, a pacjenci wyzdrowieli.Nie zidentyfikowano żadnych specyficznych oznak lub objawów po przedawkowaniu.
W przypadku przedawkowania pacjenta należy monitorować i zastosować odpowiednie standardowe leczenie wspomagające. Ciągła hemodializa, chociaż nie została zbadana, może być stosowana w leczeniu przedawkowania, ponieważ lamiwudyna jest podatna na dializę.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydy i nukleotydy inhibitory odwrotnej transkryptazy.
Kod ATC: J05AF05.
Lamiwudyna jest środkiem przeciwwirusowym aktywnym przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B we wszystkich testowanych liniach komórkowych oraz u zwierząt zakażonych doświadczalnie.
Zarówno w zdrowych, jak i zakażonych komórkach lamiwudyna jest metabolizowana do swojej pochodnej trifosforanowej (TP), która jest aktywną formą produktu macierzystego. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania trifosforanu w hepatocytach wynosi 17-19 godzin in vitro. Lamiwudyna-TP działa jako substrat dla wirusowej polimerazy HBV.
Tworzenie kolejnych wirusowych DNA jest blokowane przez włączenie TP lamiwudyny do łańcucha i jego późniejsze zakończenie.
TP lamiwudyny nie zakłóca normalnego metabolizmu komórkowego deoksynukleotydów. Jest także jedynie słabym inhibitorem ssaczych polimeraz DNA alfa i beta. Ponadto TP lamiwudyny ma niewielki wpływ na zawartość DNA komórek ssaków.
W testach dotyczących potencjalnego wpływu substancji na strukturę mitochondrialną oraz zawartość i funkcję DNA, stwierdzono, że lamiwudyna nie ma znaczącego działania toksycznego. Ma bardzo niski potencjał zmniejszania zawartości mitochondrialnego DNA, nie jest wbudowywany na stałe do mitochondrialnego DNA i nie działa jako inhibitor mitochondrialnej polimerazy DNA gamma.
Doświadczenie kliniczne
Doświadczenie u pacjentów z CHB dodatnim HBeAg i wyrównaną chorobą wątroby: W kontrolowanych badaniach roczna terapia lamiwudyną znacząco zahamowała replikację DNA HBV [34-57% pacjentów było poniżej granicy wykrywalności testu (test hybrydyzacji roztworu Abbott Genostics, LLOD 2 punkty według wskaźnika aktywności histologicznej Knodella [HAI]) i zmniejszona progresja do zwłóknienia (u 3-17% pacjentów) i progresja do marskości.
Przedłużone leczenie lamiwudyną przez dodatkowe dwa lata u pacjentów, którzy nie byli w stanie osiągnąć serokonwersji HBeAg w początkowych rocznych badaniach kontrolowanych, wykazało dalszą poprawę w włóknieniu mostkowym.U pacjentów z mutantem HBV YMDD, 41/82 (50%) pacjentów miało poprawę parametrów zapalenia wątroby, 40/56 (71%) pacjentów bez mutanta HBV YMDD miało poprawę. Poprawa w włóknieniu mostkowym wystąpiła u 19/30 (63%) pacjentów bez mutanta YMDD oraz u 22/44 (50%) pacjentów z mutantem. Pięć procent (3/56) pacjentów bez mutanta YMDD i 13% (11/82) pacjentów z mutantem YMDD wykazało pogorszenie parametrów zapalenia wątroby w porównaniu z sytuacją przed leczeniem. Progresja do marskości wystąpiła u 4/68 (6%) pacjentów z mutantem YMDD, podczas gdy żaden pacjent bez mutanta nie miał progresji do marskości.
W rozszerzonym badaniu leczenia pacjentów z Azji (NUCB3018) wskaźnik serokonwersji HBeAg i wskaźnik normalizacji AlAT pod koniec 5-letniego okresu leczenia wynosił 48% (28/58) i 47% (15/32). Serokonwersja HBeAg była zwiększona u pacjentów z podwyższonym poziomem ALT; 77% (20/26) pacjentów z wartościami AlAT > 2 GGN przed leczeniem miało serokonwersję. Pod koniec 5 lat wszyscy pacjenci mieli poziomy DNA HBV, które były niewykrywalne lub poniżej poziomu sprzed leczenia.
Dalsze wyniki badania rozłożone na podstawie obecności mutanta YMDD podsumowano w:
Tabela 2.
Tabela 2: 5-letnia skuteczność – wyniki oparte na obecności/braku mutanta YMDD (badanie azjatyckie) NUCB3018
1 Pacjenci oznaczeni jako mutanty YMDD to pacjenci z ≥ 5% mutantem HBV YMDD w co najmniej jednym corocznym badaniu w okresie 5 lat. testy podczas 5-letniego okresu studiów.
2 górne granice normy
3 testy hybrydyzacji roztworu Abbott Genostics Solution (LLOD pg/ml)
4 Test Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml)
Dane porównawcze oparte na obecności mutanta YMDD były również dostępne do analizy histologicznej, ale tylko przez okres do trzech lat.U pacjentów z mutantem HBV YMDD, 18/39 (46%) miało poprawę aktywności martwiczo-zapalnej i 9/39 (23). Wśród pacjentów bez mutanta u 20 z 27 (74%) stwierdzono poprawę aktywności martwiczo-zapalnej, a u 2/27 (7%) pogorszenie.
Po serokonwersji HBeAg odpowiedź serologiczna i remisja kliniczna zazwyczaj utrzymują się po odstawieniu lamiwudyny, jednak po serokonwersji może wystąpić nawrót. 39% badanych. Dlatego po serokonwersji HBeAg pacjentów należy okresowo monitorować w celu oceny, czy odpowiedź serologiczna i kliniczna się utrzymują. Utrzymuje się przedłużona odpowiedź serologiczna. Należy rozważyć ponowne leczenie lamiwudyną lub alternatywnym lekiem przeciwwirusowym w celu przywrócenia kontroli klinicznej HBV .
U pacjentów obserwowanych przez okres do 16 tygodni po zakończeniu leczenia po roku, zwiększenie aktywności AlAT po leczeniu obserwowano częściej u osób leczonych lamiwudyną niż u osób otrzymujących placebo. W Tabeli 3 przedstawiono porównanie zwiększenia aktywności AlAT po leczeniu pomiędzy 52. i 68. tygodniem u pacjentów, którzy przerwali leczenie lamiwudyną w 52. tygodniu i u pacjentów, którzy otrzymywali placebo w trakcie leczenia w tych samych badaniach. zwiększenie aktywności AlAT wraz ze zwiększonym stężeniem bilirubiny było niskie i podobne u pacjentów otrzymujących zarówno lamiwudynę, jak i placebo.
Tabela 3: Zwiększenie aktywności AlAT po leczeniu w 2 badaniach kontrolowanych placebo u dorosłych
* Każdy pacjent może być reprezentowany w jednej lub kilku kategoriach
†Porównywalna z toksycznością stopnia 3 zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami WHO
GGN = górna granica normy
Doświadczenie u pacjentów z CHB HBeAg ujemnym: Wstępne dane wskazują, że skuteczność lamiwudyny u pacjentów HBeAg-ujemnych z CHB jest podobna do tej u pacjentów HBeAg-dodatnich z CHB, przy czym 71% pacjentów ma supresję DNA HBV poniżej granicy wykrywalności testu, 67% normalizację AlAT i 38% poprawę HAI po roku leczenia. Po odstawieniu lamiwudyny u większości pacjentów (70%) nastąpiło wznowienie replikacji wirusa. Dane pochodzą z badania przedłużonego leczenia (NUCAB3017) u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczonych lamiwudyną. Po dwóch latach leczenia w tym badaniu normalizacja ALT i niewykrywalny DNA HBV wystąpiły odpowiednio u 30/69 (43%) i 32/68 (47%) pacjentów, podczas gdy poprawę w punktacji martwiczo-zapalnej stwierdzono u 18/49 (37%) ) pacjentów. U pacjentów bez mutanta HBV YMDD 14/22 (64%) pacjentów wykazało poprawę wskaźnika martwiczo-zapalnego, a 1/22 (5%) pacjentów pogorszenie w porównaniu z sytuacją przed leczeniem. U pacjentów z mutantem 4/26 (15%) pacjentów wykazało poprawę wskaźnika martwiczo-zapalnego, a 8/26 (31%) pogorszenie w porównaniu z sytuacją przed leczeniem.
Częstość występowania mutanta HBV YMDD w nagłych wypadkach i wpływ na odpowiedź na leczenie: Monoterapia lamiwudyną prowadzi do wyłonienia mutanta HBV YMDD u około 24% pacjentów po roku terapii, która wzrasta do 69% po 5 latach leczenia Rozwój mutanta HBV YMDD wiąże się ze zmniejszoną odpowiedzią na leczenie u niektórych pacjentów o czym świadczy podwyższony poziom DNA HBV i podwyższenie aktywności AlAT w porównaniu z poprzednimi wartościami podczas leczenia, progresja objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia wątroby i (lub) pogorszenie wskaźników martwiczego zapalenia wątroby. Optymalne postępowanie terapeutyczne u pacjentów z mutantem HBV YMDD nie zostało jeszcze ustalone ( patrz punkt 4.4).
W badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z CHB z mutacją HBV YMDD i wyrównaną chorobą wątroby (NUC20904), ze zmniejszoną odpowiedzią wirusologiczną i biochemiczną na lamiwudynę (n = 95), dodanie adefowiru dipiwoksylu w dawce 10 mg raz na dobę Stosowanie lamiwudyny w dawce 100 mg przez 52 tygodnie skutkowało medianą redukcji DNA HBV o 4,6 log10 kopii/ml w porównaniu z medianą wzrostu o 0,3 log10 kopii/ml u pacjentów leczonych samą lamiwudyną. Normalizacja poziomów ALT wystąpiła u 31% (14/45) pacjentów leczonych terapią skojarzoną w porównaniu z 6% (3/47) pacjentów leczonych samą lamiwudyną. Supresja wirusa została utrzymana (badanie kontynuacyjne NUC20917) podczas leczenia skojarzonego podczas drugiego roku leczenia w 104. tygodniu, a u pacjentów nadal poprawiała się odpowiedź wirusologiczna i biochemiczna.
W retrospektywnym badaniu mającym na celu określenie czynników związanych z podwyższeniem DNA HBV, 159 pacjentów pochodzenia azjatyckiego z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg było leczonych lamiwudyną i obserwowanych przez średnio co najmniej 30 miesięcy. Pacjenci z poziomem DNA HBV większym niż 200 kopii/ml po 6 miesiącach (24 tygodnie) leczenia lamiwudyną mieli 60% szans na rozwój mutanta YMDD w porównaniu z 8% pacjentów z niższymi poziomami DNA HBV przy 200 kopiach/ml w 24 tygodnie terapii lamiwudyną Ryzyko rozwoju mutanta YMDD wyniosło 63% w porównaniu do 13% przy limicie 1000 kopii/ml (NUCB3009 i NUCB3018).
Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby: badań kontrolowanych placebo nie przeprowadzono u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby, ponieważ uznano je za nieodpowiednie. W niekontrolowanych badaniach, w których lamiwudynę podawano przed i podczas przeszczepu, wykazano „skuteczne tłumienie" DNA HBV i normalizację aktywności AlAT. Gdy terapia lamiwudyną była kontynuowana po przeszczepie, nastąpiło zmniejszenie wskaźnika reinfekcji przeszczepu przez HBV, wzrost Utrata HBsAg i roczny wskaźnik przeżycia 76-100%.
Zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na współistniejącą immunosupresję, częstość występowania mutantów HBV YMDD po 52 tygodniach leczenia była wyższa (36% - 64%) w populacji po przeszczepieniu wątroby niż u pacjentów z CHB z prawidłową odpornością (14% - 32%).
Czterdziestu pacjentów (z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg lub z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg) z niewyrównaną chorobą wątroby lub nawrotem wirusa HBV po przeszczepieniu wątroby i mutantem YMDD zostało włączonych do otwartego ramienia badania NUC20904. Dodanie 10 mg adefowiru dipiwoksylu raz na dobę w obecnym schemacie leczenia lamiwudyną 100 mg przez 52 tygodnie wykazało medianę spadku DNA HBV o 4,6 log10 kopii/ml Po roku leczenia wystąpiła również poprawa czynności wątroby Supresja wirusa została utrzymana (badanie kontynuacyjne NUC20917) podczas leczenia skojarzonego drugi rok leczenia w 104. tygodniu i większość pacjentów wykazała poprawę wskaźników czynności wątroby i nadal odnosiła korzyści kliniczne.
Doświadczenie u pacjentów z CHB z zaawansowanym zwłóknieniem lub marskością wątroby: w kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 651 pacjentów z klinicznie wyrównanym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i histologicznie potwierdzonym zwłóknieniem lub marskością wątroby, leczenie lamiwudyną (mediana czasu trwania 32 miesiące) znacząco zmniejszyło poziom ogólnej progresji choroby (34/436, 7,8% dla lamiwudyny w porównaniu z 38/ 215, 17,7% dla placebo, p = 0,001), wykazanym przez znaczne zmniejszenie odsetka pacjentów, którzy mieli podwyższone wartości Child-Pugh (15/436, 3, 4% w porównaniu z 19/215, 8,8%, p = 0,023) lub u których rozwinął się rak wątrobowokomórkowy (17/436, 3,9% vs 16/215, 7,4%, p = 0,047). Ogólny wskaźnik progresji choroby w grupie lamiwudyny był wyższy u osób z obecnością mutanta HBV YMDD (23/209, 11%) w porównaniu z osobami bez obecności mutanta HBV YMDD (11/221, 5%). Jednak progresja choroby u pacjentów z mutacją YMDD w grupie lamiwudyny była mniejsza niż progresja choroby w grupie placebo (odpowiednio 23/209, 11% w porównaniu do 38/214, 18%). Potwierdzona serokonwersja HBeAg wystąpiła u 47% (118/252) osób leczonych lamiwudyną i 93% (320/345) osób przyjmujących lamiwudynę uzyskała wynik ujemny HBV DNA (VERSANT [wersja 1], test bDNA, LLOD
Doświadczenie u dzieci i młodzieży: Lamiwudynę podawano dzieciom i młodzieży z wyrównaną CHB w badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 286 pacjentów w wieku 2-17 lat. Ta populacja składała się głównie z dzieci z minimalnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Dawka 3 mg/kg raz na dobę (maksymalnie 100 mg na dobę) była stosowana u dzieci w wieku od 2 do 11 lat, a dawka 100 mg raz na dobę u młodzieży w wieku 12 lat lub starszych. Ten test wymaga dalszej walidacji. Różnica we wskaźnikach serokonwersji HBeAg (zanik DNA HBeAg i HBV z wykryciem HBeAb) między grupami placebo i lamiwudyny nie była statystycznie istotna w tej populacji (wskaźniki po roku wynosiły 13% (12 / 95) dla grupy placebo w porównaniu 22% (42/191) w grupie lamiwudyny; p = 0,057).Częstość występowania mutanta HBV YMDD była podobna do obserwowanej u dorosłych i wahała się od 19% w 52. tygodniu do 45% u pacjentów leczonych w sposób ciągły przez 24 miesiące.
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie: Lamiwudyna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, a biodostępność doustnej lamiwudyny u dorosłych wynosi zwykle od 80 do 85%. Po podaniu doustnym średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) wynosi około 1 godziny. Przy dawkach terapeutycznych tj. 100 mg/dobę Cmax jest rzędu 1,1-1,5 mcg/ml, a wartości minimalne to 0,015-0,020 mcg/ml.
Jednoczesne podawanie lamiwudyny z pokarmem powoduje opóźnienie Tmax i zmniejszenie Cmax (spadek nawet o 47%). Jednakże, ponieważ nie ma to wpływu na szybkość wchłaniania lamiwudyny (obliczoną na podstawie AUC), lamiwudynę można podawać z posiłkiem lub bez posiłku.
Dystrybucja: Badania po podaniu dożylnym wykazują, że średnia objętość dystrybucji wynosi 1,3 l/kg. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i wykazuje niski procent wiązania osocza z albuminą.
Ograniczone dane wskazują, że lamiwudyna przenika do ośrodkowego układu nerwowego i dociera do płynu mózgowo-rdzeniowego. Średni stosunek stężenia lamiwudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do surowicy po 2-4 godzinach po podaniu doustnym wynosi około 0,12.
Metabolizm: Lamiwudyna jest wydalana w niezmienionej postaci, głównie przez nerki. Ze względu na ograniczony metabolizm wątrobowy (5-10%) i zmniejszone wiązanie z białkami osocza prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych innych substancji z lamiwudyną jest niskie.
Eliminacja: Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,3 l/h/kg. Obserwowany średni czas eliminacji wynosi od 5 do 7 godzin. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem na drodze filtracji kłębuszkowej i aktywnego wydzielania (układ transportu kationów organicznych). Klirens nerkowy odpowiada za 70% eliminacji lamiwudyny.
Specjalne kategorie pacjentów:
Badania u pacjentów z niewydolnością nerek wykazują, że zaburzenia czynności nerek mają wpływ na wydalanie lamiwudyny.U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min konieczne jest zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę lamiwudyny. Ograniczone dane dotyczące pacjentów po przeszczepieniu wątroby wskazują, że dekompensacja czynności wątroby nie wpływa znacząco na farmakokinetykę lamiwudyny, chyba że towarzyszy jej dysfunkcja nerek.
Na podstawie profilu farmakokinetycznego lamiwudyny można sobie wyobrazić, że u pacjentów w podeszłym wieku normalne starzenie się z towarzyszącym pogorszeniem czynności nerek nie ma istotnego wpływu klinicznego na ekspozycję na lamiwudynę, jeśli wykluczymy pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min (patrz punkt 4.2).
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności na zwierzętach podawanie lamiwudyny w dużych dawkach nie było związane z jakąkolwiek istotną toksycznością narządową. Przy wyższych dawkach zaobserwowano niewielki wpływ na wskaźniki czynności wątroby i nerek, a także sporadyczne zmniejszenie masy wątroby.
Jako prawdopodobnie najistotniejsze klinicznie działanie uznano zmniejszenie liczby erytrocytów i neutrofili.Zdarzenia te rzadko zgłaszano w badaniach klinicznych.
Lamiwudyna nie wykazywała działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale, podobnie jak wiele analogów nukleozydów, wykazywała aktywność w teście cytogenetycznym in vitro oraz w teście chłoniaka myszy. Lamiwudyna nie jest genotoksyczna in vivo w dawkach, które indukują stężenia w osoczu około 60-70 razy wyższe niż stężenia w osoczu oczekiwane w warunkach klinicznych. Jako działanie mutagenne in vitro lamiwudyny nie zostało potwierdzone badaniami in vivo, wynika z tego, że nie przewiduje się, aby lamiwudyna stanowiła ryzyko genotoksyczne dla leczonych pacjentów.
Badania na zwierzętach dotyczące reprodukcji nie wykazały działania teratogennego ani wpływu na płodność samców i samic.Podawana ciężarnym samicom królików, przy poziomach ekspozycji porównywalnych do osiąganych u ludzi, lamiwudyna indukuje wczesną śmiertelność zarodków.Nie występuje to u szczurów nawet przy bardzo dużej ekspozycji ogólnoustrojowej .
Wyniki długoterminowych badań rakotwórczości lamiwudyny na szczurach i myszach nie wykazały żadnego potencjału rakotwórczego.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Rdzeń tabletu:
Celuloza mikrokrystaliczna
Glikolan sodu skrobi
Stearynian magnezu
Powłoka tabletu:
Hypromeloza
Dwutlenek tytanu
Makrogol 400
Polisorbat 80
Syntetyczne żółte i czerwone tlenki żelaza
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
3 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 30°C.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Opakowanie zawierające 28 lub 84 tabletki powlekane w blistrach Al/PVC.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Niewykorzystany lek należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/99/114/001
034506016
UE / 1/99/114/002
034506028
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 29 lipca 1999 r.
Data ostatniego przedłużenia: 27 sierpnia 2009 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
Styczeń 2014
