Składniki aktywne: Rytuksymab
MabThera 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Ulotki informacyjne produktu Mabthera są dostępne dla wielkości opakowań:- MabThera 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
- MabThera 500 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
- MabThera 1400 mg roztwór do wstrzykiwań podskórnych
Wskazania Dlaczego stosuje się produkt Mabthera? Po co to jest?
Co to jest MabThera
MabThera zawiera substancję czynną „rytuksymab”, rodzaj białka zwanego „przeciwciałem monoklonalnym”, które wiąże się z powierzchnią określonych krwinek białych, zwanych limfocytami B. Kiedy rytuksymab wiąże się z powierzchnią tych komórek, zabija je.
W jakim celu stosuje się MabThera
MabThera może być stosowany w leczeniu wielu różnych schorzeń u osób dorosłych. Lekarz może przepisać lek MabThera w celu leczenia:
a) chłoniak nieziarniczy
Chłoniak nieziarniczy to choroba tkanki limfatycznej (część układu odpornościowego), która obejmuje limfocyty B, specjalny rodzaj białych krwinek.
Lek MabThera można podawać w monoterapii (sam) lub z innymi lekami zwanymi łącznie „chemioterapią”.
U pacjentów, u których leczenie okaże się skuteczne, MabThera może być stosowana jako terapia podtrzymująca przez 2 lata po zakończeniu leczenia wstępnego.
b) Przewlekła białaczka limfatyczna
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) jest najczęstszą postacią białaczki dorosłych. CLL obejmuje określony limfocyt, komórkę B, która pochodzi ze szpiku kostnego i dojrzewa w węzłach chłonnych. Pacjenci z CLL mają zbyt wiele nieprawidłowych limfocytów, które stają się gromadzą się głównie w szpiku kostnym i we krwi.Proliferacja tych nieprawidłowych limfocytów B jest przyczyną objawów, które mogą wystąpić. MabThera w połączeniu z chemioterapią niszczy te komórki, które są stopniowo usuwane z organizmu w wyniku procesów biologicznych.
c) Reumatoidalne zapalenie stawów
MabThera stosuje się w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów.Reumatoidalne zapalenie stawów to choroba, która atakuje stawy. Limfocyty B są odpowiedzialne za niektóre objawy, które masz. MabThera stosuje się w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u osób, które wypróbowały inne leki, ale przestały działać, nie działały wystarczająco dobrze lub powodowały działania niepożądane. MabThera jest zwykle przyjmowany z innym lekiem zwanym metotreksatem. MabThera spowalnia uszkodzenie stawów spowodowane reumatoidalnym zapaleniem stawów i zwiększa zdolność do wykonywania normalnych codziennych czynności.
Najlepszą odpowiedź na MabThera zaobserwowano u osób, które mają dodatni wynik we krwi na obecność czynnika reumatoidalnego (RF) i/lub antycyklicznego cytrulinowanego peptydu (anty-CCP). Oba testy są zwykle pozytywne w reumatoidalnym zapaleniu stawów i pomagają potwierdzić diagnozę.
d) Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń
MabThera stosuje się w celu wywołania remisji ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (formalnie nazywanego chorobą Wegenera) lub mikroskopowego zapalenia naczyń w połączeniu z glikokortykosteroidami.Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń to dwie formy zapalenia naczyń krwionośnych, które dotyczą głównie płuc i nerek, ale może również wpływać na inne narządy. Limfocyty B są zaangażowane w przyczynę tych stanów.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować preparatu Mabthera
Nie należy przyjmować leku MabThera:
- jeśli pacjent ma uczulenie na rytuksymab, inne białka podobne do rytuksymabu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6);
- jeśli masz obecnie „ciężką aktywną infekcję;
- jeśli twój układ odpornościowy jest słaby;
- jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność serca lub ciężka niekontrolowana choroba serca oraz reumatoidalne zapalenie stawów, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń lub mikroskopowe zapalenie naczyń.
Nie należy przyjmować leku MabThera, jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta. W razie wątpliwości należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką przed podaniem leku MabThera.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Mabthera
Przed zastosowaniem leku MabThera należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką:
- jeśli pacjent miał lub może mieć zapalenie wątroby w przeszłości, ponieważ w niewielkiej liczbie przypadków MabThera może spowodować reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B, która w bardzo rzadkich przypadkach może być śmiertelna. Pacjenci z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B będą ściśle monitorowani przez lekarza pod kątem jakichkolwiek oznak tej infekcji;
- jeśli pacjent miał kiedykolwiek problemy z sercem (takie jak dusznica bolesna, kołatanie serca lub niewydolność serca) lub miał problemy z oddychaniem.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub nie ma pewności), należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką przed podaniem leku MabThera Lekarz może zwrócić szczególną uwagę na pacjenta podczas przyjmowania leku MabThera.
Jeśli masz reumatoidalne zapalenie stawów, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń lub mikroskopowe zapalenie naczyń, porozmawiaj z lekarzem
- jeśli uważasz, że masz infekcję, nawet łagodną, taką jak przeziębienie.Komórki, na które wpływa MabThera, są wykorzystywane do zwalczania infekcji i przed przyjęciem leku MabThera musisz poczekać, aż infekcja ustąpi. Należy również poinformować lekarza, jeśli w przeszłości występowały liczne infekcje lub jeśli cierpią Państwo na ciężkie infekcje;
- jeśli uważasz, że będziesz potrzebować jakichkolwiek szczepień w najbliższej przyszłości, w tym szczepień niezbędnych do podróży do innych krajów.Niektórych szczepionek nie należy podawać jednocześnie z preparatem MabThera lub w ciągu kilku miesięcy po zażyciu leku MabThera. Lekarz rozważy, czy możesz otrzymać jakiekolwiek szczepionki przed przyjęciem leku MabThera.
Dzieci i młodzież
Przed podaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki, jeśli pacjent ma mniej niż 18 lat, ponieważ obecnie nie ma zbyt wielu informacji dotyczących stosowania leku MabThera u dzieci i młodzieży.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie leku Mabthera?
Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować inne leki, w tym leki wydawane bez recepty i leki ziołowe, ponieważ MabThera może wpływać na sposób działania niektórych leków i odwrotnie.
W szczególności powiedz swojemu lekarzowi:
- jeśli pacjent przyjmuje leki stosowane w leczeniu nadciśnienia, pacjent może zostać poproszony o przerwanie przyjmowania tych leków na 12 godzin przed przyjęciem leku MabThera, ponieważ u niektórych osób podczas przyjmowania leku MabThera występuje spadek ciśnienia krwi;
- jeśli pacjent przyjmował w przeszłości leki wpływające na układ odpornościowy – takie jak chemioterapia lub leki immunosupresyjne.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub nie ma pewności), należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką przed podaniem leku MabThera.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża, karmienie piersią i płodność
Należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę o ciąży, podejrzeniu lub planowaniu ciąży, ponieważ MabThera może przenikać przez łożysko i wpływać na dziecko.
Jeśli istnieje prawdopodobieństwo, że możesz zajść w ciążę, Ty i Twój partner będziecie musieli stosować skuteczną antykoncepcję podczas terapii MabThera oraz w ciągu 12 miesięcy od otrzymania ostatniego leczenia MabThera.
MabThera może przenikać do mleka matki, dlatego nie należy karmić piersią podczas leczenia tym lekiem ani przez 12 miesięcy po ostatnim leczeniu lekiem MabThera.
Prowadzenie i używanie maszyn
Nie wiadomo, czy MabThera wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania narzędzi lub maszyn.
Dawkowanie i sposób użycia Jak stosować lek Mabthera: Dawkowanie
Administracja
Lek MabThera zostanie podany pacjentowi przez lekarza lub pielęgniarkę mającą doświadczenie w stosowaniu tego leku, które będą ściśle monitorować pacjenta podczas podawania tego leku w celu wykrycia wszelkich działań niepożądanych.
Produkt MabThera zawsze będzie podawany we wlewie kroplowym (kropla po kropli) do żyły (infuzja dożylna).
Leki podawane przed każdym wlewem produktu MabThera
Pacjent otrzyma inne leki (premedykację) przed infuzją leku MabThera w celu uniknięcia lub zmniejszenia występowania możliwych działań niepożądanych.
Ile i jak często będziesz otrzymywać terapię
a) Jeśli jesteś leczony z powodu chłoniaka nieziarniczego
- Jeśli otrzymujesz tylko MabThera
MabThera będzie podawana raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Możliwe są wielokrotne cykle leczenia preparatem MabThera.
- Jeśli pacjent otrzymuje MabThera w skojarzeniu z chemioterapią
Otrzymasz lek MabThera tego samego dnia, w którym otrzymasz chemioterapię; ich podawanie odbywa się zazwyczaj co 3 tygodnie maksymalnie 8 razy
- Jeśli pacjent dobrze zareaguje na leczenie, MabThera może być podawany jako terapia podtrzymująca co 2 do 3 miesięcy przez dwa lata. Na podstawie odpowiedzi pacjenta na lek lekarz może zmienić ten schemat podawania.
b) Jeśli jesteś leczony z powodu przewlekłej białaczki limfocytowej
Jeśli pacjent jest leczony lekiem MabThera w skojarzeniu z chemioterapią, będzie otrzymywać wlewy leku MabThera w dniu 0 pierwszego cyklu, a następnie w dniu 1 każdego cyklu, łącznie 6 cykli. Każdy cykl trwa 28 dni. Chemioterapia powinna być podana po wlewie leku MabThera.Twój lekarz zadecyduje, czy należy jednocześnie zastosować leczenie wspomagające.
c) Jeśli jesteś leczony z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów
Każdy cykl leczenia składa się z dwóch oddzielnych wlewów, podawanych w odstępie 2 tygodni między sobą. Możliwe są wielokrotne cykle leczenia preparatem MabThera. Na podstawie oznak i objawów choroby lekarz zdecyduje, kiedy przeprowadzić dalsze kursy. Może to nastąpić za kilka miesięcy.
d) Jeśli jesteś leczony z powodu ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń lub mikroskopowego zapalenia naczyń
Leczenie preparatem MabThera obejmuje cztery oddzielne wlewy podawane w odstępach tygodniowych. Kortykosteroidy będą podawane we wstrzyknięciach przed rozpoczęciem leczenia lekiem MabThera.Podawanie doustne kortykosteroidów może być rozpoczęte przez lekarza w dowolnym momencie w celu leczenia choroby.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne leku Mabthera
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Większość działań niepożądanych jest łagodna lub umiarkowana, ale w niektórych przypadkach mogą być ciężkie i wymagać leczenia. Rzadko niektóre z tych reakcji były śmiertelne.
Reakcje na wlew
Podczas lub w ciągu pierwszych 2 godzin po pierwszym wlewie może wystąpić gorączka, dreszcze i drżenie.Rzadziej niektórzy pacjenci mogą odczuwać ból w miejscu infuzji, pęcherze, swędzenie skóry, złe samopoczucie, zmęczenie, ból głowy, trudności w oddychaniu, obrzęk języka lub gardła, podrażnienie lub katar, wymioty, uczucie ciepła lub ciepła. liczba płytek krwi. Jeśli masz chorobę serca lub dusznicę bolesną, reakcje te mogą się nasilić. Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast poinformować o tym osobę podającą wlew, ponieważ może być konieczne zmniejszenie lub zatrzymanie szybkości wlewu Może być konieczne dodatkowe leczenie, na przykład lekiem przeciwhistaminowym lub paracetamolem. ustąpiła lub uległa poprawie, infuzję można wznowić. Te reakcje są mniej prawdopodobne po drugiej infuzji. Lekarz może podjąć decyzję o przerwaniu leczenia lekiem MabThera, jeśli reakcje te są ciężkie.
Infekcje
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy zakażenia, w tym:
- gorączka, kaszel, ból gardła, pieczenie podczas oddawania moczu, osłabienie lub ogólne złe samopoczucie;
- utrata pamięci, kłopoty z myśleniem, trudności w chodzeniu lub utrata wzroku – mogą być spowodowane bardzo rzadkim „ciężkim zakażeniem, które zakończyło się zgonem (postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia lub PWL). Podczas leczenia lekiem MabThera mogą wystąpić łatwiejsze zakażenia.
- Często są to przeziębienia, ale zdarzały się przypadki zapalenia płuc lub infekcji dróg moczowych. Te stany są wymienione w "Wykazie pod" Inne działania niepożądane "poniżej.
Jeśli jesteś leczony z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów, informacje te znajdziesz również w Karcie Ostrzegawczej dla Pacjenta, którą otrzymasz od lekarza.Ważne jest, aby mieć przy sobie tę kartę ostrzegawczą i pokazać ją członkowi rodziny lub komukolwiek innemu. inaczej zaopiekuj się nią.
Reakcje skórne
Bardzo rzadko mogą wystąpić ciężkie reakcje skórne z powstawaniem pęcherzy, które mogą zagrażać życiu. Zaczerwienienie, często związane z pęcherzami, może pojawić się na skórze lub błonach śluzowych, takich jak jama ustna, narządy płciowe lub powieki, a także może wystąpić gorączka. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów.
Inne skutki uboczne
a) Jeśli jesteś leczony z powodu chłoniaka nieziarniczego lub przewlekłej białaczki limfocytowej
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- infekcje bakteryjne lub wirusowe, zapalenie oskrzeli
- mała liczba białych krwinek, z gorączką lub bez, lub płytek krwi (komórek krwi)
- mdłości
- obszary łysienia na skórze głowy, dreszcze, ból głowy
- osłabienie układu odpornościowego – z powodu zmniejszenia ilości we krwi pewnych przeciwciał zwanych „immunoglobulinami” (IgG), które pomagają organizmowi chronić się przed infekcjami.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 osób):
- infekcje krwi (posocznica), zapalenie płuc, półpasiec, przeziębienie, infekcja oskrzeli, infekcje grzybicze, infekcje niewiadomego pochodzenia, zapalenie zatok, zapalenie wątroby typu B
- mała liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość), mała liczba wszystkich krwinek
- reakcje alergiczne (nadwrażliwość)
- duże stężenie cukru we krwi, utrata masy ciała, obrzęk twarzy i ciała, duże stężenie „enzymu” LDH” we krwi, małe stężenie wapnia we krwi
- nieprawidłowe odczucia skórne – takie jak drętwienie, mrowienie, mrowienie, pieczenie, uczucie rozciągnięcia skóry, osłabienie czucia dotyku
- uczucie niepokoju, trudności z zasypianiem
- wyraźne zaczerwienienie twarzy i innych obszarów skóry w wyniku rozszerzenia naczyń krwionośnych
- zawroty głowy lub niepokój
- zwiększone łzawienie, problemy z przewodami łzowymi, zapalenie oka (zapalenie spojówek)
- ciągłe dzwonienie w uszach, ból w uchu
- problemy z sercem – takie jak zawał serca, nieregularne lub szybkie tętno;
- wysokie lub niskie ciśnienie krwi (spadek ciśnienia krwi, szczególnie podczas stania)
- skurcz mięśni dróg oddechowych powodujący świszczący oddech (skurcz oskrzeli), stan zapalny, podrażnienie płuc, gardła i zatok, duszność, katar
- wymioty, biegunka, ból brzucha, podrażnienie lub owrzodzenie gardła i jamy ustnej, problemy z połykaniem, zaparcia, niestrawność
- zaburzenia odżywiania: niewystarczające spożycie pokarmu skutkujące utratą wagi
- pokrzywka, wzmożone pocenie się, nocne poty
- problemy z mięśniami – takie jak sztywność mięśni, ból stawów lub mięśni, ból pleców i szyi
- ogólne złe samopoczucie, niepokój lub zmęczenie, drżenie, objawy grypy
- niewydolność wielonarządowa.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 osób):
- problemy z krwawieniem, zmniejszona produkcja czerwonych krwinek i zwiększone niszczenie czerwonych krwinek (niedokrwistość hemolityczna i aplastyczna), obrzęk lub powiększenie węzłów chłonnych
- obniżony nastrój i utrata zainteresowania lub przyjemności z wykonywania czynności, nerwowość
- problemy związane ze smakiem – np. zmiany w poczuciu smaku
- problemy z sercem – takie jak wolne tętno lub ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa)
- astma, niedostateczna ilość tlenu docierająca do narządów organizmu
- wzdęcie żołądka.
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 000 osób):
- krótkotrwały wzrost ilości niektórych rodzajów przeciwciał (immunoglobulin – IgM) we krwi, zmiana chemiczna we krwi na skutek rozpadu umierających komórek nowotworowych
- uszkodzenie nerwów rąk i nóg, paraliż twarzy
- niewydolność serca
- stany zapalne naczyń krwionośnych, w tym wywołujących objawy skórne
- niewydolność oddechowa
- uszkodzenie ściany jelita (perforacja)
- poważne problemy skórne z pęcherzami, potencjalnie śmiertelne. Zaczerwienienie, często związane z pęcherzami, może pojawić się na skórze lub błonach śluzowych, takich jak jama ustna, narządy płciowe lub powieki, a także może wystąpić gorączka.
- niewydolność nerek
- ciężka utrata wzroku.
Nieznana (częstość występowania tych działań niepożądanych nie jest znana):
- nienatychmiastowa redukcja białych krwinek
- zmniejszenie liczby płytek krwi wkrótce po infuzji - stan odwracalny, ale w rzadkich przypadkach potencjalnie śmiertelny
- utrata słuchu, utrata innych zmysłów.
b) Jeśli jesteś leczony z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- infekcje, takie jak zapalenie płuc (bakteryjne)
- ból podczas oddawania moczu (zakażenie dróg moczowych)
- reakcje alergiczne, które mogą wystąpić podczas infuzji, ale mogą wystąpić do 24 godzin po infuzji
- zmiany ciśnienia krwi, nudności, wysypka, gorączka, uczucie swędzenia, katar lub zatkany nos, kichanie, drżenie, szybkie bicie serca i zmęczenie
- bół głowy
- zmiany w badaniach laboratoryjnych wymaganych przez lekarza. Obejmują one zmniejszenie ilości pewnych specyficznych białek we krwi (immunoglobulin), które pomagają chronić przed infekcją.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 osób):
- infekcje, takie jak zapalenie oskrzeli (zapalenie oskrzeli)
- uczucie bólu i pełności za nosem, policzkami i oczami (zapalenie zatok), ból brzucha, wymioty i biegunka, trudności w oddychaniu
- grzybica stóp (stopa sportowca)
- wysoki poziom cholesterolu we krwi
- nieprawidłowe odczucia na skórze, takie jak drętwienie, mrowienie, mrowienie lub pieczenie, rwa kulszowa, migrena, zawroty głowy
- wypadanie włosów
- lęk, depresja
- niestrawność, biegunka, refluks, podrażnienie i/lub owrzodzenie gardła i jamy ustnej
- ból brzucha, pleców, mięśni i/lub stawów.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 osób):
- nadmierne zatrzymanie płynów w twarzy i ciele
- stan zapalny, podrażnienie i/lub napięcie w płucach, gardle, kaszel
- reakcje skórne, w tym pokrzywka, swędzenie, wysypka
- reakcje alergiczne, w tym świszczący oddech lub duszność, obrzęk twarzy i języka, zapaść.
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 000 osób):
- zespół objawów występujących w ciągu kilku tygodni od wlewu produktu MabThera, w tym reakcje typu alergicznego, takie jak wysypka, świąd, bóle stawów, obrzęk węzłów chłonnych i gorączka
- ciężkie reakcje skórne z pęcherzami, które mogą zagrażać życiu. Zaczerwienienie, często związane z pęcherzami, może pojawić się na skórze lub błonach śluzowych, takich jak jama ustna, narządy płciowe lub powieki, a także może wystąpić gorączka.
Inne rzadko zgłaszane działania niepożądane leczenia preparatem MabThera obejmują zmniejszenie liczby białych krwinek (neutrofili) wykorzystywanych do zwalczania infekcji. Niektóre infekcje mogą być poważne (patrz informacje o infekcjach w tej sekcji).
c) Jeśli jesteś leczony z powodu ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń lub mikroskopowego zapalenia naczyń
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- infekcje, takie jak infekcje płuc, infekcje dróg moczowych (bolesne oddawanie moczu), przeziębienia i infekcje opryszczki
- reakcje alergiczne, które mogą wystąpić podczas infuzji, ale mogą wystąpić do 24 godzin po infuzji
- biegunka
- kaszel lub duszność
- krwotok z nosa
- podwyższone ciśnienie krwi
- ból stawów lub pleców
- drganie lub drżenie mięśni
- zawroty głowy
- drżenie (drżenie, często w rękach)
- zaburzenia snu (bezsenność)
- obrzęk dłoni i kostek.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 osób):
- niestrawność
- zaparcie
- wysypki skórne, w tym trądzik lub wypryski
- zaczerwienienie lub zaczerwienienie skóry
- zatkany nos
- sztywność mięśni lub bóle mięśni
- ból mięśni lub dłoni lub stóp
- mała liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość)
- mała liczba płytek krwi wzrost ilości potasu we krwi
- zmiany rytmu serca lub częstości akcji serca szybsze niż normalnie.
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 000 osób):
- ciężkie reakcje skórne z pęcherzami, które mogą zagrażać życiu. Zaczerwienienie, często związane z pęcherzami, może pojawić się na skórze lub błonach śluzowych, takich jak jama ustna, narządy płciowe lub powieki, a także może wystąpić gorączka.
- nawrót wcześniejszego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.
MabThera może również powodować zmiany w badaniach laboratoryjnych wymaganych przez lekarza.
Jeśli pacjent przyjmuje lek MabThera w skojarzeniu z innymi lekami, niektóre z działań niepożądanych mogą być spowodowane innymi lekami.
Zgłaszanie skutków ubocznych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.Można również zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. działania niepożądane, którym możesz pomóc dostarczyć więcej informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień miesiąca.
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Co zawiera MabThera
- Substancją czynną leku MabThera jest rytuksymab. Fiolka zawiera 100 mg rytuksymabu (10 mg/ml).
- Pozostałe składniki to cytrynian sodu, polisorbat 80, chlorek sodu, wodorotlenek sodu, kwas solny i woda do wstrzykiwań.
Jak wygląda lek MabThera i co zawiera opakowanie
MabThera to przezroczysty i bezbarwny roztwór dostarczany w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Fiolki 10 ml są dostępne w opakowaniach po 2 fiolki.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
MABTHERA 100 MG KONCENTRAT DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU DO INFUZJI
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każdy ml zawiera 10 mg rytuksymabu.
Każda fiolka zawiera 100 mg rytuksymabu.
Rytuksymab jest genetycznie modyfikowanym chimerycznym mysim/ludzkim przeciwciałem monoklonalnym składającym się z glikozylowanej immunoglobuliny z ludzkimi regionami stałymi IgG1 i mysimi sekwencjami regionów zmiennych łańcucha lekkiego.
Przeciwciało jest wytwarzane przy użyciu zawiesinowej hodowli komórek ssaków (jajnik chomika chińskiego) i oczyszczane przez chromatografię afiniczną i wymianę jonową, w tym specyficzne procedury inaktywacji i usuwania wirusów.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
Klarowny i bezbarwny płyn.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
MabThera jest wskazany u dorosłych w następujących wskazaniach:
Chłoniak nieziarniczy (NHL)
MabThera jest wskazana w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem grudkowym w stadium III-IV w skojarzeniu z chemioterapią.
Terapia podtrzymująca MabThera jest wskazana w leczeniu pacjentów z chłoniakiem grudkowym reagujących na leczenie indukcyjne.
Monoterapia preparatem MabThera jest wskazana w leczeniu pacjentów z chłoniakiem grudkowym w stadium III-IV, którzy są chemooporni lub mają drugi lub kolejny nawrót po chemioterapii.
MabThera jest wskazana w leczeniu pacjentów z CD20-dodatnim rozlanym chłoniakiem nieziarniczym z dużych komórek B w skojarzeniu z chemioterapią CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon).
Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL)
MabThera w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany w leczeniu pacjentów z wcześniej nieleczoną i nawracającą/oporną na leczenie przewlekłą białaczką limfocytową. Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa dla pacjentów wcześniej leczonych przeciwciałami monoklonalnymi, w tym MabThera, lub dla pacjentów opornych na wcześniejsze leczenie MabThera w skojarzeniu z chemioterapią.
Więcej informacji znajduje się w sekcji 5.1.
Reumatoidalne zapalenie stawów
MabThera w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu ciężkiego czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła „nieodpowiednia odpowiedź lub” nietolerancja na inne leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD), w tym jeden lub więcej inhibitorów czynnika martwicy nowotworu (TNF).
Wykazano, że MabThera zmniejsza tempo progresji uszkodzenia stawów w ocenie rentgenowskiej i poprawia sprawność fizyczną, gdy jest podawany w skojarzeniu z metotreksatem.
Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń
MabThera w skojarzeniu z glikokortykosteroidami jest wskazany do indukcji remisji u dorosłych pacjentów z ziarniniakowatością z (Wegenera) zapaleniem naczyń (GPA) i ciężkim czynnym mikroskopowym zapaleniem naczyń (MPA).
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Produkt MabThera należy podawać pod ścisłym nadzorem doświadczonego pracownika służby zdrowia oraz w środowisku, w którym sprzęt do resuscytacji jest natychmiast dostępny (patrz punkt 4.4).
Premedykację lekiem przeciwgorączkowym i lekiem przeciwhistaminowym, na przykład paracetamolem i difenhydraminą, należy zawsze stosować przed każdym podaniem leku MabThera.
U pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym i przewlekłą białaczką limfocytową (PBL) należy rozważyć premedykację glikokortykosteroidami, jeśli produkt MabThera nie jest podawany w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroidy.
U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów premedykację dożylną 100 mg metyloprednizolonu należy zakończyć 30 minut przed infuzją produktu MabThera w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia reakcji związanych z infuzją (IRR).
U pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (choroba Wegenera) lub mikroskopowym zapaleniem naczyń zaleca się dożylne podawanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg/dobę przez 1 do 3 dni przed pierwszą infuzją produktu MabThera (ostatnią dawkę metyloprednizolonu można podać tego samego dnia, co pierwszego wlewu produktu MabThera) Następnie należy podać doustnie prednizon w dawce 1 mg/kg/dobę (nie należy przekraczać 80 mg/dobę, a stopniowe zmniejszanie dawki należy wykonywać tak szybko, jak to możliwe, w zależności od stanu klinicznego) podczas i po leczeniu preparatem MabThera.
Dawkowanie
& WYGRAJ; Ważne jest, aby sprawdzić etykietę leku, aby upewnić się, że odpowiednia postać (dożylna lub podskórna) jest podawana pacjentowi zgodnie z zaleceniami.
Chłoniak nieziarniczy
grudkowy chłoniak nieziarniczy
Terapia stowarzyszeniowa
Zalecana dawka produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym wcześniej nieleczonych lub nawrotowych/opornych na leczenie pacjentów z chłoniakiem grudkowym wynosi 375 mg/m2 powierzchni ciała na cykl, do 8 cykli.
Produkt MabThera należy podawać w 1. dniu każdego cyklu chemioterapii, po podaniu dożylnym. glukokortykoidowy składnik chemioterapii, jeśli dotyczy.
Terapia podtrzymująca
• Wcześniej nieleczony chłoniak grudkowy
Zalecana dawka preparatu MabThera stosowanego jako leczenie podtrzymujące u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem grudkowym, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie indukcyjne, wynosi: 375 mg/m2 powierzchni ciała raz na dwa miesiące (począwszy 2 miesiące po ostatniej dawce terapii). progresję lub na maksymalny okres dwóch lat.
• Nawrotowy/oporny na leczenie chłoniak grudkowy
Zalecana dawka preparatu MabThera stosowana w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z nawrotowym/opornym chłoniakiem grudkowym, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie indukcyjne, wynosi 375 mg/m2 powierzchni ciała raz na 3 miesiące (począwszy 3 miesiące po ostatniej dawce leczenia). progresji choroby lub na maksymalny okres dwóch lat.
Monoterapia
• Nawrotowy/oporny na leczenie chłoniak grudkowy
Zalecana dawka produktu MabThera w monoterapii stosowanej jako leczenie indukcyjne u dorosłych pacjentów z chłoniakiem grudkowym w stadium III-IV, u których chemiooporność jest oporna na chemioterapię lub u których występuje drugi lub kolejny nawrót po chemioterapii wynosi 375 mg/m2 powierzchni ciała, podawana we wlewie dożylnym. raz w tygodniu przez cztery tygodnie.
W przypadku ponownego leczenia produktem MabThera w monoterapii pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poprzednie leczenie produktem MabThera w monoterapii w przypadku nawrotowego/opornego na leczenie chłoniaka grudkowego, zalecana dawka wynosi 375 mg/m2 powierzchni ciała, podawana we wlewie dożylnym raz w tygodniu przez cztery tygodnie (patrz punkt 5.1). ).
Rozlany chłoniak nieziarniczy z dużych limfocytów B
MabThera musi być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią CHOP. Zalecana dawka wynosi 375 mg/m2 powierzchni ciała, podawana pierwszego dnia każdego cyklu chemioterapii przez 8 cykli po dożylnym wlewie glukokortykoidowego składnika CHOP. Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu MabThera w skojarzeniu z innymi chemioterapiami w rozlanym chłoniaku nieziarniczym z dużych komórek B nie zostały jeszcze ustalone.
Dostosowanie dawkowania podczas leczenia
Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu MabThera. Gdy produkt MabThera jest podawany w skojarzeniu z chemioterapią, należy zastosować standardowe zmniejszenie dawki produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii.
Przewlekła białaczka limfocytowa
U pacjentów z PBL zaleca się profilaktykę z odpowiednim nawodnieniem i podawaniem urykostatyków na 48 godzin przed rozpoczęciem leczenia w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu rozpadu guza. prednizon / prednizolon 100 mg dożylnie bezpośrednio przed infuzją produktu MabThera w celu zmniejszenia szybkości i nasilenia ostrych reakcji związanych z infuzją i (lub) zespołu uwalniania cytokin.
Zalecana dawka produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów wcześniej nieleczonych i pacjentów z nawrotem/opornością na leczenie wynosi 375 mg/m2 powierzchni ciała podane w dniu 0 pierwszego cyklu leczenia, a następnie 500 mg/m2 powierzchni ciała podane w dniu 1 każdego kolejnego cykl na 6 cykli. Chemioterapia powinna być podana po infuzji produktu MabThera.
Reumatoidalne zapalenie stawów
Pacjenci otrzymujący produkt MabThera powinni otrzymywać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta przy każdym wlewie.
Kurs MabThera składa się z dwóch wlewów dożylnych po 1000 mg każda. Zalecana dawka produktu MabThera wynosi 1000 mg we wlewie dożylnym, a drugi wlew dożylny 1000 mg dwa tygodnie później.
Konieczność dalszego leczenia należy ocenić 24 tygodnie po poprzednim cyklu. Ponowne leczenie należy przeprowadzić w tym czasie, jeśli aktywność choroby resztkowej utrzymuje się, w przeciwnym razie ponowne leczenie należy opóźnić do czasu ponownego pojawienia się aktywności choroby resztkowej.
Dostępne dane sugerują, że odpowiedź kliniczną uzyskuje się zwykle w ciągu 16 do 24 tygodni początkowego cyklu leczenia. U pacjentów, którzy nie widzą korzyści terapeutycznych w tym okresie, należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować terapię.
Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń
Pacjenci leczeni produktem MabThera powinni otrzymywać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta przy każdej infuzji.
Zalecana dawka produktu MabThera do leczenia indukcyjnego remisji ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowego zapalenia naczyń wynosi 375 mg/m2 powierzchni ciała, podawane we wlewie dożylnym raz w tygodniu przez 4 tygodnie (łącznie 4 wlewy).
U pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń, w trakcie i po leczeniu produktem MabThera, zaleca się profilaktykę zapalenia płuc. Pneumocystis jiroveci, (PCP), w stosownych przypadkach.
Populacje specjalne
Populacja pediatryczna
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu MabThera u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały jeszcze ustalone.Brak dostępnych danych.
Starsi pacjenci
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat).
Sposób podawania
Przygotowany roztwór produktu MabThera należy podawać we wlewie dożylnym przez dedykowany przewód. Nie należy go podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (patrz punkt 4.4).U pacjentów, u których wystąpią ciężkie reakcje, zwłaszcza ciężka duszność, skurcz oskrzeli lub niedotlenienie, należy natychmiast przerwać infuzję. Pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym należy następnie zbadać pod kątem zespołu rozpadu guza, wykonując odpowiednie badania laboratoryjne oraz pod kątem nacieku płucnego w badaniu RTG klatki piersiowej. objawy i normalizacja wartości laboratoryjnych i RTG klatki piersiowej. Dopiero wtedy można wznowić infuzję z początkową szybkością zmniejszoną o połowę w stosunku do poprzednio stosowanej.Jeśli te same poważne działania niepożądane wystąpią ponownie, decyzję o przerwaniu leczenia należy dokładnie rozważyć w każdym przypadku z osobna.
Łagodne lub umiarkowane reakcje związane z infuzją (IRR) (patrz punkt 4.8) zwykle odpowiadają na zmniejszenie szybkości wlewu.W miarę ustępowania objawów szybkość wlewu może być zwiększona.
Pierwsza infuzja
Zalecana początkowa szybkość infuzji wynosi 50 mg/h; po pierwszych 30 minutach można ją zwiększać o 50 mg/h co 30 minut, maksymalnie do 400 mg/h.
Kolejne infuzje
Dla wszystkich wskazań
Kolejne dawki produktu MabThera można podawać z początkową szybkością infuzji wynoszącą 100 mg/h i zwiększaną o 100 mg/hw odstępach 30-minutowych, maksymalnie do 400 mg/h.
Tylko w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów
Alternatywny schemat szybszego podawania kolejnych wlewów
Jeśli podczas pierwszej lub kolejnych infuzji podawanych w dawce 1000 mg produktu MabThera zgodnie ze standardowym schematem infuzji u pacjentów nie wystąpiła ciężka reakcja związana z infuzją, drugą i kolejne infuzje można podawać z większą szybkością, z tą samą szybkością. Stężenie poprzednich infuzji (4 mg/ml dla objętości 250 ml).
Rozpocznij infuzję z szybkością 250 mg / h przez pierwsze 30 minut, a następnie z prędkością 600 mg / h przez kolejne 90 minut. Jeśli szybszy wlew jest dobrze tolerowany, ten sam schemat infuzji można zastosować do podawania kolejnych wlewów .
Szybszego wlewu nie należy podawać pacjentom z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową, w tym zaburzeniami rytmu serca, lub u których w przeszłości wystąpiły ciężkie reakcje na wlew rytuksymabu lub jakiekolwiek wcześniejsze leczenie biologiczne.
04.3 Przeciwwskazania
Przeciwwskazania do stosowania w chłoniaku nieziarniczym i przewlekłej białaczce limfocytowej
Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z ciężkim upośledzeniem odporności.
Przeciwwskazania do stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniu naczyń
Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z ciężkim upośledzeniem odporności.
Ciężka niewydolność serca (klasa IV według New York Heart Association) lub ciężka, niekontrolowana choroba serca (inne zaburzenia serca, patrz punkt 4.4).
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Aby poprawić identyfikowalność biologicznych produktów leczniczych, nazwa produktu MabThera powinna być wyraźnie odnotowana w dokumentacji pacjenta.
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
Wszyscy pacjenci leczeni produktem MabThera z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów, ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowego zapalenia naczyń muszą otrzymywać kartę ostrzeżeń dla pacjenta przy każdym wlewie.Karta ostrzegawcza zawiera ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa dla pacjentów dotyczące ryzyka potencjalnie poważnych zakażeń, w tym postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML).
Po zastosowaniu produktu MabThera zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śmiertelne PML. Pacjentów należy regularnie monitorować pod kątem jakichkolwiek nowych lub nasilających się objawów neurologicznych lub objawów sugerujących PML. W przypadku podejrzenia PML należy kontynuować podawanie. wykluczono rozpoznanie PML. Lekarz powinien ocenić pacjenta w celu ustalenia, czy objawy wskazują na dysfunkcję neurologiczną, a jeśli tak, czy objawy te mogą sugerować PML. W przypadku wskazań klinicznych należy zasięgnąć porady neurologicznej.
W razie wątpliwości należy rozważyć dalszą ocenę, w tym badania takie jak MRI, najlepiej z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) w celu oceny DNA wirusa JC oraz powtórne badania neurologiczne.
Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy sugerujące PML, których pacjent może nie zauważyć (na przykład objawy poznawcze, neurologiczne lub psychiatryczne). Należy również doradzić pacjentowi, aby poinformował partnera lub opiekuna o leczeniu, ponieważ może zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy.
Jeśli u pacjenta rozwinie się PML, podawanie produktu MabThera należy na stałe przerwać.
Po rekonstytucji układu odpornościowego u pacjentów z obniżoną odpornością z PWL zaobserwowano stabilizację lub poprawę. Nie wiadomo, czy wczesne wykrycie PML i przerwanie terapii MabThera doprowadzą do podobnej stabilizacji lub poprawy.
Chłoniak nieziarniczy i przewlekła białaczka limfocytowa
Reakcje związane z infuzją
MabThera wiąże się z reakcjami związanymi z infuzją, które są potencjalnie związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych.Zespół uwalniania cytokin może być klinicznie nie do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości.
Ten zestaw reakcji, który obejmuje zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza oraz reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwości, opisano poniżej. Reakcje te nie są konkretnie związane z drogą podania produktu MabThera i można je zaobserwować w przypadku obu preparatów.
Po wprowadzeniu produktu MabThera do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich i śmiertelnych reakcji związanych z infuzją, które występowały w ciągu 30 minut do 2 godzin po rozpoczęciu pierwszego wlewu dożylnego produktu MabThera.Reakcje te charakteryzowały się zdarzeniami płucnymi, a w niektórych przypadkach przypadki obejmowały szybki rozpad guza i objawy zespołu rozpadu guza, a także gorączkę, dreszcze, dreszcze, niedociśnienie, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i inne objawy (patrz punkt 4.8).
Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasiloną dusznością, której często towarzyszy skurcz oskrzeli i niedotlenienie, a także gorączka, dreszcze, dreszcze, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy. Zespół ten może być związany z niektórymi cechami zespołu rozpadu guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i może być związany z ostrą niewydolnością oddechową i zgonem. Ostrej niewydolności oddechowej mogą towarzyszyć zdarzenia, takie jak naciek śródmiąższowy płuc lub obrzęk płuc widoczny na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej.Zespół występuje często w ciągu jednej do dwóch godzin od rozpoczęcia pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością płuc lub naciekiem guza płuca w wywiadzie mogą być narażeni na zwiększone ryzyko złych wyników i powinni być leczeni z większą ostrożnością. U pacjentów, u których rozwinie się ciężki zespół uwalniania cytokin, należy natychmiast przerwać wlew (patrz punkt 4.2) i zastosować agresywne leczenie objawowe.Ponieważ po początkowej poprawie objawów klinicznych może nastąpić pogorszenie, należy uważnie monitorować tych pacjentów aż do wystąpienia zespołu rozpadu guza i naciek płucny jest rozwiązany lub wykluczony.
Dalsze leczenie pacjentów po całkowitym ustąpieniu objawów i oznak rzadko prowadziło do nawrotu ciężkiego zespołu uwalniania cytokin.
Pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (≥ 25 x 109 / l) krążących komórek nowotworowych, tacy jak pacjenci z PBL, którzy mogą być narażeni na zwiększone ryzyko szczególnie ciężkiego zespołu uwalniania cytokin, powinni być leczeni ze szczególną ostrożnością. Pacjenci ci powinni być bardzo dokładnie monitorowani w trakcie pierwszej infuzji. U takich pacjentów należy rozważyć zastosowanie zmniejszonej szybkości wlewu podczas pierwszego wlewu lub dawki podzielonej na dwa dni podczas pierwszego cyklu i każdego kolejnego cyklu, jeśli liczba limfocytów nadal wynosi > 25 x 109 / l.
Wszelkiego rodzaju działania niepożądane związane z infuzją (w tym zespół uwalniania cytokin z towarzyszącym niedociśnieniem i skurczem oskrzeli u 10% pacjentów) obserwowano u 77% pacjentów leczonych produktem MabThera (patrz punkt 4.8). Objawy te są na ogół przemijające. wlewu produktu MabThera oraz z podaniem leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych i, okazjonalnie, tlenu, dożylnego roztworu soli fizjologicznej lub leków rozszerzających oskrzela, a także glikokortykosteroidów, jeśli to konieczne.
U pacjentów po dożylnym podaniu białek zgłaszano reakcje anafilaktyczne i inne reakcje nadwrażliwości. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, reakcje nadwrażliwości zwykle występują w ciągu kilku minut od rozpoczęcia infuzji. W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania preparatu MabThera, produkty lecznicze stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykosteroidy powinny być dostępne do natychmiastowego użycia Objawy kliniczne anafilaksji mogą być podobne do objawów klinicznych zespołu uwalniania cytokin (opisanych powyżej). Reakcje przypisywane nadwrażliwości zgłaszano rzadziej niż reakcje przypisywane uwalnianiu cytokin.
Dodatkowe reakcje zgłaszane w niektórych przypadkach to zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna małopłytkowość.Podczas podawania produktu MabThera może wystąpić niedociśnienie, dlatego należy rozważyć odstawienie przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych na 12 godzin przed infuzją produktu MabThera.
Zaburzenia serca
U pacjentów leczonych produktem MabThera występowały przypadki dusznicy bolesnej, zaburzeń rytmu serca, takich jak trzepotanie i migotanie przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego. Dlatego pacjenci z historią chorób serca i (lub) chemioterapią kardiotoksyczną powinni być dokładnie monitorowani.
Toksyczność hematologiczna
Chociaż sam preparat MabThera nie ma działania mielosupresyjnego, należy zachować szczególną ostrożność rozważając leczenie pacjentów z autologicznymi neutrofilami płytek krwi w szpiku kostnym i innymi grupami ryzyka z przypuszczalnie zaburzoną czynnością szpiku kostnego bez wywoływania mielotoksyczności.
Podczas leczenia preparatem MabThera należy regularnie wykonywać pełną morfologię krwi, w tym liczbę neutrofili i płytek krwi.
Infekcje
Podczas leczenia produktem MabThera mogą wystąpić poważne infekcje, w tym śmiertelne (patrz punkt 4.8).
Produktu MabThera nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi czynnymi zakażeniami (np. gruźlica, posocznica i zakażenia oportunistyczne, patrz punkt 4.3).
Lekarze powinni zachować ostrożność rozważając zastosowanie produktu MabThera u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami podstawowymi, które mogą dodatkowo predysponować pacjentów do ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.8).
U pacjentów otrzymujących produkt MabThera zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym doniesienia o piorunującym zapaleniu wątroby zakończonym zgonem. Większość z tych osób otrzymała również chemioterapię cytotoksyczną. Ograniczone informacje z badania z udziałem pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie CLL sugerują, że leczenie produktem MabThera może również pogorszyć wynik pierwotnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). najmniej dawkowanie HBsAg i HBcAb.Testy te można następnie uzupełnić o inne odpowiednie markery zgodnie z lokalnymi wytycznymi.Nie należy leczyć pacjentów z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Pacjenci z dodatnim wynikiem serologicznym wirusa zapalenia wątroby typu B (zarówno HBsAg, jak i HBcAb) powinni być oceniani przez lekarza hepatologa przed rozpoczęciem leczenia i powinien być monitorowany i kontrolowany zgodnie z lokalnymi standardami klinicznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B.
Bardzo rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) zgłaszano po wprowadzeniu produktu MabThera do obrotu w leczeniu NHL i PBL (patrz punkt 4.8).Większość pacjentów otrzymywała produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub jako część programu przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych.
Immunizacja
Bezpieczeństwo immunizacji żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem MabThera nie było badane u pacjentów z NHL i CLL i nie zaleca się szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy.Pacjenci leczeni produktem MabThera mogą otrzymywać szczepionki niezawierające wirusa.Jednak wskaźniki odpowiedzi na nieżywe wirusy W badaniu nierandomizowanym pacjenci z nawracającym NHL o niskim stopniu złośliwości, którzy otrzymywali preparat MabThera w monoterapii, w porównaniu z nieleczonymi zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej, mieli niższy wskaźnik odpowiedzi na szczepienie antygenami przypominającymi tężca (16% w porównaniu z 81%) i Neoantygeny hemocyjaniny Keyhole Limpet (KLH) (4% w porównaniu z 76% w przypadku oceny > 2-krotnego wzrostu miana przeciwciał) Oczekuje się, że CLL będzie mieć podobne wyniki, biorąc pod uwagę podobieństwa między tymi dwiema chorobami, jednak nie zostało to ocenione w badaniach klinicznych . przeciwciała przedterapeutyczne przeciwko panelowi antygenowemu (Streptococcus pneumoniae, grypa A, świnka, różyczka, ospa wietrzna) utrzymywano przez co najmniej 6 miesięcy po leczeniu preparatem MabThera.
Reakcje skórne
Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella) i zespół Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich zdarzeń, jeśli podejrzewa się związek z produktem MabThera, leczenie należy na stałe przerwać. Reumatoidalne zapalenie stawów, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń.
Populacje z reumatoidalnym zapaleniem stawów, które nie leczyły metotreksatu (MTX)
Stosowanie produktu MabThera nie jest zalecane u pacjentów nieleczonych wcześniej MTX, ponieważ nie ustalono korzystnego stosunku korzyści do ryzyka.
Reakcje związane z infuzją
MabThera wiąże się z reakcjami związanymi z infuzją (IRR), które mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych.Premedykacja lekami przeciwbólowymi/przeciwgorączkowymi i lekami przeciwhistaminowymi powinna być zawsze podana przed każdą infuzją produktu MabThera. reumatoidalne zapalenie stawów, premedykacja glikokortykosteroidami powinna być zawsze podana przed każdą infuzją produktu MabThera w celu zmniejszenia częstości i nasilenia IRR (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie przypadki IRR zakończone zgonem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów większość reakcji związanych z infuzją w badaniach klinicznych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęstszymi objawami były reakcje alergiczne, takie jak ból głowy, swędzenie, podrażnienie gardła, zaczerwienienie, wysypka, pokrzywka, nadciśnienie i gorączka. Ogólnie, odsetek pacjentów, u których wystąpiła reakcja na wlew był wyższy po pierwszym wlewie niż po drugim w dowolnym cyklu leczenia.Częstość występowania IRR zmniejszyła się w kolejnych kursach (patrz punkt 4.8). Zgłaszane reakcje były na ogół odwracalne po zmniejszeniu szybkości wlewu lub przerwaniu podawania produktu MabThera i przyjmowaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych i czasami tlenu, dożylnego roztworu soli fizjologicznej lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykosteroidów, jeśli to konieczne. W zależności od nasilenia IRR i wymaganej interwencji należy czasowo lub na stałe przerwać podawanie produktu MabThera. W większości przypadków wlew można wznowić, zmniejszając szybkość do 50% (np. ze 100 mg/h do 50 mg/h), gdy objawy ustąpią całkowicie.
Leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, m.in. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykosteroidy powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w przypadku wystąpienia reakcji alergicznych podczas podawania produktu MabThera.
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania preparatu MabThera u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) lub ciężką, niekontrolowaną chorobą serca. U pacjentów leczonych preparatem MabThera zaobserwowano, że wcześniejsze stany niedokrwienia serca, takie jak dławica piersiowa, stały się objawami, podobnie jak migotanie i trzepotanie przedsionków. wcześniejsze reakcje zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, przed rozpoczęciem leczenia produktem MabThera należy rozważyć ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych wynikających z reakcji związanych z infuzją, a pacjentów należy ściśle monitorować podczas podawania produktu MabThera. Napar MabThera.
IRR u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia serca
U pacjentów leczonych produktem MabThera występowały przypadki dusznicy bolesnej, zaburzeń rytmu serca, takich jak trzepotanie i migotanie przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego. Dlatego pacjenci z chorobą serca w wywiadzie powinni być ściśle monitorowani (patrz „Reakcje związane z infuzją” powyżej).
Infekcje
W oparciu o mechanizm działania produktu MabThera oraz wiedzę, że limfocyty B odgrywają ważną rolę w utrzymaniu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, u pacjentów występuje zwiększone ryzyko zakażeń po leczeniu produktem MabThera (patrz punkt 5.1). terapii produktem MabThera (patrz punkt 4.8) Produktu MabThera nie wolno podawać pacjentom z ciężkim czynnym zakażeniem (np. gruźlica, posocznica i zakażenia oportunistyczne, patrz punkt 4.3) ani pacjentom z ciężkim upośledzeniem odporności.
(np. gdy wartości CD4 lub CD8 są bardzo niskie). Lekarze powinni zachować ostrożność rozważając zastosowanie produktu MabThera u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami współistniejącymi, które mogą dodatkowo predysponować pacjentów do ciężkich zakażeń, np. hipogammaglobulinemii (patrz punkt 4.8). Immunoglobuliny są oznaczane przed rozpoczęciem leczenia produktem MabThera.
Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażenia po leczeniu produktem MabThera, powinni zostać niezwłocznie zbadani i odpowiednio leczeni. Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia produktem MabThera należy ponownie ocenić pacjentów pod kątem potencjalnego ryzyka zakażeń.
Po zastosowaniu produktu MabThera w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i chorób autoimmunologicznych, w tym tocznia rumieniowatego układowego (SLE) i zapalenia naczyń, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śmiertelnej postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B
U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń, którzy otrzymywali preparat MabThera, zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym te zakończone zgonem.
U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia preparatem MabThera należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), obejmujące co najmniej testy HBsAg i HBcAb. Testy te można następnie uzupełnić innymi odpowiednimi markerami zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby Zakażenia typu B nie należy leczyć preparatem MabThera. Pacjenci z dodatnim wynikiem serologicznym wirusa zapalenia wątroby typu B (zarówno HBsAg, jak i HBcAb) powinni być oceniani przez lekarza hepatologa i powinni być monitorowani i obserwowani zgodnie z lokalnymi standardami klinicznymi, aby zapobiec reaktywacji zapalenia wątroby typu B.
Neutropenia o późnym początku
Należy mierzyć liczbę granulocytów obojętnochłonnych przed każdym cyklem leczenia produktem MabThera oraz w regularnych odstępach czasu do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia oraz w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych zakażenia (patrz punkt 4.8).
Reakcje skórne
Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella) i zespół Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich zdarzeń, jeśli podejrzewa się związek z produktem MabThera, leczenie należy na stałe przerwać.
Immunizacja
Przed rozpoczęciem leczenia preparatem MabThera lekarze powinni sprawdzić stan szczepień pacjenta i postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień Szczepienie należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem preparatu MabThera.
Nie badano bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami zawierającymi żywe wirusy po leczeniu produktem MabThera, dlatego nie zaleca się szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy podczas leczenia produktem MabThera ani w okresie deplecji obwodowych komórek B.
Pacjenci leczeni produktem MabThera mogą otrzymać szczepienia z zabitymi wirusami. Jednak wskaźniki odpowiedzi na szczepionki z nieżywymi wirusami mogą być zmniejszone. W randomizowanym badaniu pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczeni preparatem MabThera i metotreksatem mieli podobne wskaźniki odpowiedzi jak pacjenci, którzy otrzymywali tylko metotreksat na antygeny przypominające tężca (39% w porównaniu z 42%), zmniejszony odsetek odpowiedzi na szczepionkę polisacharydową. 82% do co najmniej 2 serotypów przeciwciał przeciw pneumokokom) i neoantygenów KLH (47% w porównaniu z 93%) przy podawaniu 6 miesięcy po podaniu preparatu MabThera. Jeśli w trakcie leczenia produktem MabThera wymagane są szczepienia z zabitymi wirusami, należy je wykonać co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem kolejnego kursu MabThera.
W „globalnym doświadczeniu wielokrotnego leczenia produktem MabThera w ciągu jednego roku w przypadku” reumatoidalnego zapalenia stawów odsetek pacjentów z dodatnimi mianami przeciwciał przeciwko S. pneumoniae, grypa, świnka, różyczka, ospa wietrzna i toksyna tężcowa były ogólnie podobne do wskaźników początkowych.
Jednoczesne/sekwencyjne stosowanie innych LMPCh w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu MabThera i innych terapii przeciwreumatycznych niż określone we wskazaniu i dawkowaniu w reumatoidalnym zapaleniu stawów.
Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych, aby w pełni ocenić bezpieczeństwo sekwencyjnego stosowania innych DMARDs (w tym inhibitorów TNF i innych leków biologicznych) po zastosowaniu preparatu MabThera (patrz punkt 4.5).Dostępne dane wskazują, że częstość występowania klinicznie istotnych zakażeń nie zmienia się, gdy takie terapie są stosowane stosowany u pacjentów wcześniej leczonych preparatem MabThera, jednak pacjenci powinni być ściśle obserwowani pod kątem objawów zakażenia, jeśli po terapii lekiem MabThera stosowane są leki biologiczne i/lub DMARDs.
Nowotwory
Leki immunomodulujące mogą zwiększać ryzyko raka. Na podstawie ograniczonego doświadczenia ze stosowaniem preparatu MabThera u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (patrz punkt 4.8) aktualne dane nie wydają się sugerować zwiększonego ryzyka wystąpienia nowotworu złośliwego, jednak obecnie nie można wykluczyć możliwego ryzyka rozwoju guzów litych.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące możliwych interakcji leków z produktem MabThera.
U pacjentów z CLL jednoczesne podawanie z produktem MabThera nie wydaje się mieć wpływu na farmakokinetykę fludarabiny lub cyklofosfamidu. Ponadto nie ma widocznego wpływu fludarabiny i cyklofosfamidu na farmakokinetykę produktu MabThera.
Jednoczesne podawanie z metotreksatem nie miało wpływu na farmakokinetykę produktu MabThera u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Pacjenci, u których wykształciły się przeciwciała antymysie lub antychimeryczne (HAMA/HACA), mogą mieć reakcje alergiczne lub nadwrażliwości, gdy są leczeni innymi diagnostycznymi lub terapeutycznymi przeciwciałami monoklonalnymi.
U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów 283 pacjentów otrzymało następnie biologiczną terapię DMARD po zastosowaniu preparatu MabThera. U tych pacjentów częstość występowania klinicznie istotnych zakażeń podczas leczenia produktem MabThera wynosiła 6,01 na 100 pacjento-lat w porównaniu do 4,97 na 100 pacjento-lat po leczeniu biologicznymi DMARD.
04.6 Ciąża i laktacja
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Ponieważ rytuksymab ma długi czas retencji u pacjentek z niedoborem limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez okres do 12 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem MabThera.
Ciąża
Wiadomo, że immunoglobuliny IgG przenikają przez barierę łożyskową.
Poziomy limfocytów B u niemowląt po ekspozycji matki na produkt MabThera nie były oceniane w badaniach klinicznych. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych danych z badań u kobiet w ciąży, jednak u niemowląt urodzonych przez matki narażone na lek MabThera w czasie ciąży zgłaszano przemijające zmniejszenie liczby komórek B i limfocytopenię. Podobne efekty zaobserwowano w badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3). Z tego powodu produktu MabThera nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy rytuksymab przenika do mleka ludzkiego. Jednakże, ponieważ matczyne IgG przenika do mleka ludzkiego, a rytuksymab wykryto w mleku małp w okresie laktacji, kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem MabThera i przez 12 miesięcy po leczeniu produktem MabThera.
Płodność
Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu rytuksymabu na narządy rozrodcze.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem preparatu MabThera na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, chociaż dotychczasowe działania farmakologiczne i działania niepożądane sugerują, że MabThera nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Doświadczenie w leczeniu chłoniaka nieziarniczego i przewlekłej białaczki limfocytowej
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ogólny profil bezpieczeństwa produktu MabThera w chłoniaku nieziarniczym i przewlekłej białaczce limfocytowej opiera się na danych uzyskanych od pacjentów z badań klinicznych i nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. Pacjenci ci byli leczeni produktem MabThera w monoterapii (jako leczenie indukcyjne lub jako leczenie podtrzymujące po indukcji) lub w skojarzeniu z chemioterapią.
Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (ADR) u pacjentów otrzymujących produkt MabThera były IRR, które wystąpiły u większości pacjentów podczas pierwszej infuzji. Częstość występowania objawów związanych z infuzją zmniejsza się znacząco po kolejnych infuzjach i wynosi mniej niż 1% po ośmiu dawkach produktu MabThera.
Zdarzenia infekcyjne (głównie bakteryjne i wirusowe) wystąpiły u około 30-55% pacjentów z NHL leczonych w badaniach klinicznych i około 30-50% pacjentów z PBL leczonych w badaniach klinicznych. Najczęściej zgłaszanymi lub obserwowanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi leku były:
• IRR (w tym zespół uwalniania cytokin i zespół rozpadu guza), patrz punkt 4.4.
• Zakażenia, patrz punkt 4.4.
• Zdarzenia sercowo-naczyniowe, patrz punkt 4.4.
Inne zgłaszane ciężkie działania niepożądane obejmują reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B i PML (patrz punkt 4.4).
Lista działań niepożądanych w formie tabeli
Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania samego preparatu MabThera lub w skojarzeniu z chemioterapią podsumowano w Tabeli 1. W każdej klasie częstości działania niepożądane wymieniono według malejącego nasilenia. ≥ 1/100 do
Działania niepożądane zidentyfikowane tylko podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, dla których nie można oszacować częstości, wymieniono w rubryce „nieznane”.
Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych lub podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z NHL i PBL leczonych produktem MabThera w monoterapii/podtrzymującej lub w skojarzeniu z chemioterapią
Następujące terminy zostały zgłoszone jako zdarzenia niepożądane podczas badań klinicznych; jednakże toksyczność hematologiczną, zakażenie z neutropenią, zakażenie dróg moczowych, zaburzenia czucia, gorączkę zgłaszano z podobną lub mniejszą częstością w grupach MabThera w porównaniu z grupami kontrolnymi.
Charakterystyczne oznaki i objawy reakcji związanej z infuzją były zgłaszane u ponad 50% pacjentów w badaniach klinicznych i były obserwowane głównie podczas pierwszej infuzji, zwykle w ciągu pierwszych dwóch godzin.Objawy te obejmują głównie gorączkę, dreszcze i sztywność. Inne objawy to zaczerwienienie, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywka/wysypka, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie gardła, nieżyt nosa, świąd, ból, tachykardia, nadciśnienie, niedociśnienie, duszność, niestrawność, osłabienie i objawy zespołu rozpadu guza. reakcje pokrewne (takie jak skurcz oskrzeli, niedociśnienie) wystąpiły w maksymalnie 12% przypadków. Dodatkowe reakcje zgłaszane w niektórych przypadkach to zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna małopłytkowość. Zaostrzenie wcześniej istniejących chorób serca, takich jak dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność serca lub ciężka choroba serca (niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół rozpadu guza, zespół uwalniania cytokin, niewydolność nerek i układu oddechowego awarię zgłaszano z mniejszą lub nieznaną częstością. Częstość występowania objawów związanych z infuzją zmniejszyła się znacznie po kolejnych infuzjach i wynosi
Opis wybranych działań niepożądanych
Infekcje
MabThera indukuje deplecję limfocytów B u około 70-80% pacjentów, ale zdarzenie to jest związane ze spadkiem poziomu immunoglobulin w surowicy tylko u niewielkiej liczby pacjentów.
Miejscowe zakażenia drożdżakami, takie jak półpasiec, były zgłaszane z większą częstością w ramieniu MabThera w randomizowanych badaniach klinicznych. Poważne zakażenia zgłoszono u około 4% pacjentów leczonych preparatem MabThera w monoterapii. Podczas dwuletniego leczenia podtrzymującego preparatem MabThera obserwowano wyższy wskaźnik wszystkich zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. lub 4. W ciągu dwuletniego okresu leczenia nie stwierdzono skumulowanej toksyczności pod względem zakażeń. Podczas leczenia produktem MabThera zgłaszano przypadki innych ciężkich zakażeń wirusowych, nowych, reaktywowanych lub zaostrzonych, z których niektóre były śmiertelne.Większość pacjentów otrzymywała produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub jako część przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych.Przykłady tych ciężkich zakażeń wirusowych są zakażeniami wywołanymi przez wirusy herpetic (Cytomegalovirus, Varicella Zoster i Herpes Simplex), wirus JC (postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)) i wirusowe zapalenie wątroby typu C. W trakcie badań klinicznych zgłaszano również przypadki śmiertelnego PML ti po progresji choroby i ponownym leczeniu. Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, z których większość wystąpiła u pacjentów otrzymujących produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią cytotoksyczną. U pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie CLL częstość występowania zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B stopnia 3/4 (reaktywacja i zakażenie pierwotne) wynosiła 2% w R-FC vs 0% w FC. Obserwowano progresję mięsaka Kaposiego. wcześniej istniejący mięsak Kaposiego Przypadki te wystąpiły z niezatwierdzonych wskazań, a większość pacjentów była nosicielem wirusa HIV.
Hematologiczne działania niepożądane
W badaniach klinicznych z zastosowaniem preparatu MabThera w monoterapii przez 4 tygodnie, nieprawidłowości hematologiczne wystąpiły u mniejszości pacjentów i były na ogół łagodne i odwracalne. Ciężką (stopień 3/4) neutropenię zgłoszono u 4,2% pacjentów, niedokrwistość u 1,1%, a małopłytkowość u 1,7% pacjentów. Podczas dwuletniego leczenia podtrzymującego preparatem MabThera leukopenia (5% vs 2%, stopień 3/4) i neutropenia (10% vs 4%, stopień 3/4) odnotowano z większą częstością w porównaniu z obserwacją. Częstość występowania małopłytkowości była niska (vs CHOP 79%, R-FC 23% vsHR 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs HR 19% we wcześniej nieleczonej CLL), pancytopenia (R-FC 3% vs CF 1% we wcześniej nieleczonej PBL) były na ogół zgłaszane z większą częstością w porównaniu z samą chemioterapią. Jednak większa częstość występowania neutropenii u pacjentów leczonych preparatem MabThera i chemioterapią nie była związana z większą częstością występowania zakażeń i zarażenia pasożytniczych w porównaniu z pacjentami leczonymi samą chemioterapią. z R-FC, neutropenia była przedłużona (definiowana jako liczba granulocytów neutrofili mniejsza niż 1x109/l między dniem 24 a dniem 42 po podaniu ostatniej dawki) lub wystąpiła późno (zdefiniowana jako liczba granulocytów neutrofili mniejsza niż 1x109/l powyżej dnia 42. po ostatniej dawce u pacjentów, u których wcześniej nie występowała przedłużająca się neutropenia lub którzy wyzdrowieli przed 42. dniem) po leczeniu produktem MabThera i CF.
Nie odnotowano różnic w częstości występowania niedokrwistości.Zgłoszono kilka przypadków późnej neutropenii, które wystąpiły ponad cztery tygodnie po ostatniej infuzji produktu MabThera. W badaniu pierwszego rzutu CLL pacjenci w stadium C Bineta doświadczyli większej liczby zdarzeń niepożądanych w ramieniu R-FC niż w ramieniu FC (R-FC 83% vs HR 71%). W badaniu nawrotowej/opornej na leczenie CLL małopłytkowość 3/4 stopnia zgłoszono u 11% pacjentów w grupie RFC w porównaniu do 9% pacjentów w grupie CF.
W badaniach produktu MabThera u pacjentów z makroglobulinemią Waldestroma po rozpoczęciu leczenia obserwowano przemijające zwiększenie stężenia IgM w surowicy, co może być związane z nadmierną lepkością i powiązanymi objawami. miesiące.
Działania niepożądane dotyczące układu krążenia
W badaniach klinicznych dotyczących samego produktu MabThera reakcje sercowo-naczyniowe zgłaszano u 18,8% pacjentów z niedociśnieniem i nadciśnieniem tętniczym jako najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami. Podczas infuzji zgłaszano przypadki arytmii stopnia 3. lub 4. (w tym częstoskurczu komorowego i nadkomorowego) oraz dusznicy bolesnej. Podczas leczenia podtrzymującego częstość występowania zaburzeń serca 3. lub 4. stopnia była porównywalna wśród pacjentów leczonych produktem MabThera i obserwacją. zgłaszane jako poważne zdarzenia niepożądane (w tym migotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, niewydolność lewej komory, niedokrwienie mięśnia sercowego) u 3% pacjentów leczonych produktem MabThera w porównaniu z zaburzeniami rytmu serca stopnia 3 i 4, zwłaszcza nadkomorowymi, takimi jak częstoskurcz i trzepotanie/migotanie przedsionków, wyższe w grupie RCHOP (14 pacjentów, 6,9%) w porównaniu z grupą CHOP (3 pacjentów, 1,5%). Wszystkie te zaburzenia rytmu wystąpiły w kontekście wlewu produktu MabThera lub były związane z predysponującymi stanami, takimi jak gorączka, infekcja, ostry zawał mięśnia sercowego lub istniejąca wcześniej choroba układu oddechowego i sercowo-naczyniowego. częstości występowania innych zdarzeń sercowych stopnia 3 i 4, w tym niewydolności serca, choroby mięśnia sercowego i objawów choroby wieńcowej. W CLL ogólna częstość występowania zaburzeń serca stopnia 3 lub 4 była niska zarówno w badaniu pierwszego rzutu (4% R-FC, 3% FC), jak i badaniu nawrotów/oporności na leczenie (4% R-FC, 4% FC) .
Układ oddechowy
Zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, niektóre zakończone zgonem.
Patologie neurologiczne
W okresie leczenia (faza terapii indukcyjnej składającej się z R-CHOP przez maksymalnie osiem cykli) czterech pacjentów (2%) leczonych R-CHOP, wszyscy z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, doświadczyło udarów zakrzepowo-zatorowych naczyń mózgowych podczas pierwszego cyklu leczenia. Nie było różnic między grupami leczenia pod względem częstości występowania innych incydentów zakrzepowo-zatorowych, natomiast u trzech pacjentów (1,5%) w grupie CHOP wystąpiły incydenty naczyniowo-mózgowe, z których wszystkie wystąpiły w okresie obserwacji. CLL, ogólna częstość występowania zaburzeń układu nerwowego stopnia 3 lub 4 była niska zarówno w badaniu pierwszego rzutu (4% R-FC, 4% FC), jak i w badaniu nawrotów/oporności na leczenie (3% R-FC, 3% FC) .
Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) / zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Oznaki i objawy obejmowały zaburzenia widzenia, bóle głowy, drgawki i zmiany stanu psychicznego, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Diagnoza PRES / RPLS, wymaga potwierdzenia obrazowanie mózgowy. W zgłoszonych przypadkach rozpoznano czynniki ryzyka PRES/RPLS, w tym współistniejący stan chorobowy pacjenta, nadciśnienie, terapię immunosupresyjną i/lub chemioterapię.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Zaobserwowano perforację przewodu pokarmowego prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu u pacjentów otrzymujących preparat MabThera w leczeniu chłoniaka nieziarniczego. W większości tych przypadków MabThera podawano z chemioterapią.
Poziomy IgG
W badaniu klinicznym oceniającym produkt MabThera w leczeniu podtrzymującym nawrotowego/opornego na leczenie chłoniaka grudkowego, mediana stężenia IgG była poniżej dolnej granicy normy (LLN) (
U dzieci i młodzieży leczonych preparatem MabThera zaobserwowano niewielką liczbę spontanicznych i literaturowych przypadków związanych z hipogammaglobulinemią, w niektórych przypadkach ciężką i wymagającą długotrwałej terapii zastępczej immunoglobulinami. Konsekwencje długotrwałej deplecji limfocytów B u pacjentów pediatrycznych nie są znane.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (zespół Lyella) i zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre zakończone zgonem.
Subpopulacje pacjentów – monoterapia MabThera
Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat):
Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni i 3/4 stopnia była podobna u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych pacjentów (
Choroba wielkogabarytowa
Wystąpiła „większa częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3/4 u pacjentów z masywną chorobą niż u pacjentów bez masywnej choroby (25,6%). vs 15,4%). Częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich stopniach była podobna w tych dwóch grupach.
Ponowne leczenie
Odsetek pacjentów zgłaszających działania niepożądane podczas ponownego leczenia kolejnymi kursami produktu MabThera był podobny do odsetka pacjentów zgłaszających działania niepożądane podczas początkowej ekspozycji (działania niepożądane wszystkich stopni i 3/4 stopnia).
Subpopulacje pacjentów - Terapia skojarzona z MabThera
Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)
Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3/4 we krwi i układzie limfatycznym była wyższa u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami (
Doświadczenie w reumatoidalnym zapaleniu stawów
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ogólny profil bezpieczeństwa produktu MabThera w reumatoidalnym zapaleniu stawów opiera się na danych pochodzących od pacjentów leczonych w badaniach klinicznych oraz z nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.
Profil bezpieczeństwa produktu MabThera u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego podsumowano w poniższych punktach. W badaniach klinicznych ponad 3100 pacjentów otrzymało co najmniej jeden cykl leczenia i było obserwowanych przez okres od 6 miesięcy do ponad 5 lat; około 2400 pacjentów otrzymało dwa lub więcej kursów leczenia, przy czym ponad 1000 pacjentów przeszło 5 lub więcej kursów. Informacje dotyczące bezpieczeństwa zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu odzwierciedlają oczekiwany profil działań niepożądanych obserwowanych już w badaniach klinicznych produktu MabThera (patrz punkt 4.4).
Pacjenci otrzymywali 2 dawki 1000 mg produktu MabThera w odstępie dwutygodniowym, w skojarzeniu z metotreksatem (10-25 mg/tydzień). Wlewy produktu MabThera podawano po wlewie dożylnym 100 mg metyloprednizolonu; pacjenci otrzymywali również doustne leczenie prednizonem przez 15 dni.
Lista działań niepożądanych w formie tabeli
Działania niepożądane wymieniono w tabeli 2. Częstość jest zdefiniowana jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do
Uważa się, że najczęstszymi działaniami niepożądanymi spowodowanymi przyjmowaniem preparatu MabThera były IRR.Całkowita częstość IRR w badaniach klinicznych wynosiła 23% po pierwszym wlewie i zmniejszała się po kolejnych wlewach. Poważne IRR występowały niezbyt często (0,5% pacjentów) i występowały głównie w początkowym cyklu. Poza działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych reumatoidalnego zapalenia stawów przeprowadzonych z produktem MabThera, po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML) i reakcje przypominające chorobę posurowiczą.
Tabela 2 Podsumowanie działań niepożądanych leku zgłoszonych w badaniach klinicznych lub podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, które wystąpiły u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali produkt MabThera.
Powtarzające się cykle
Powtarzające się cykle leczenia wiążą się z podobnym profilem działań niepożądanych do obserwowanego po pierwszej ekspozycji. Częstość występowania wszystkich działań niepożądanych po pierwszej ekspozycji na produkt MabThera była największa w ciągu pierwszych 6 miesięcy, a następnie zmniejszyła się. Dotyczyło to głównie IRR (najczęściej podczas pierwszego leczenia), zaostrzenia reumatoidalnego zapalenia stawów i infekcji; wszystkie z nich występowały częściej w pierwszych 6 miesiącach leczenia.
Reakcje związane z infuzją
W badaniach klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ADR) po leczeniu produktem MabThera były IRR (patrz Tabela 2). Spośród 3189 pacjentów leczonych produktem MabThera, 1135 (36%) miało co najmniej jedną IRR, a 733/3189 (23%) pacjentów doświadczało IRR po pierwszej infuzji pierwszego leczenia MabThera. Częstość występowania IRR zmniejsza się wraz z kolejnymi infuzjami.W badaniach klinicznych ciężka IRR wystąpiła u mniej niż 1% (17/3189) pacjentów. W badaniach klinicznych nie wystąpiły IRR stopnia 4 wg Common Toxicity Criteria (CTC) ani zgonów z powodu IRR. Odsetek zdarzeń stopnia 3. wg CTC i IRR prowadzących do przerwania leczenia zmniejszał się w trakcie leczenia i występował rzadko od 3. cyklu. Dożylna premedykacja glikokortykosteroidami znacznie zmniejszyła częstość występowania i nasilenie IRR (patrz punkty 4.2 i 4.4) Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie przypadki IRR zakończone zgonem.
W badaniu zaprojektowanym w celu oceny bezpieczeństwa „szybszego wlewu preparatu MabThera u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, pacjenci z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których nie wystąpiła ciężka IRR podczas lub w ciągu 24 godzin po pierwszym badanym wlewie, mogli poddaje się 2-godzinnej infuzji dożylnej produktu MabThera. Do badania nie zostali przyjęci pacjenci z ciężką reakcją na infuzję w wywiadzie na biologiczną terapię reumatoidalnego zapalenia stawów. Częstość występowania, rodzaje i nasilenie IRR były zgodne z danymi historycznymi.Nie zaobserwowano poważnych IRR.
Opis wybranych działań niepożądanych
Infekcje
Ogólna częstość występowania zakażeń wynosiła około 94 na 100 pacjento-lat w grupie MabThera. Zakażenia były w większości łagodne do umiarkowanych i obejmowały głównie zakażenia górnych dróg oddechowych i dróg moczowych. Wymagały one dożylnego podawania antybiotyków było to około 4 na 100 pacjentolat. Częstość występowania ciężkich zakażeń nie wykazała znaczącego wzrostu po wielokrotnych kursach z zastosowaniem preparatu MabThera.Infekcje dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenie płuc) zgłaszano w badaniach klinicznych, z podobną częstością w grupach MabThera w porównaniu z grupami MabThera Kontrola Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii ze zgonem zgłoszono wyniki leczenia po zastosowaniu produktu MabThera w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Obejmują one reumatoidalne zapalenie stawów i inne choroby autoimmunologiczne, takie jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i zapalenie naczyń.U pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym, którzy otrzymywali preparat MabThera w skojarzeniu z chemioterapią cytotoksyczną, zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B. (Patrz chłoniaki nieziarnicze). .) Reaktywacje zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B były również zgłaszane bardzo rzadko u pacjentów z RZS, którzy otrzymywali produkt MabThera (patrz punkt 4.4).
Działania niepożądane dotyczące układu krążenia
Ciężkie reakcje sercowe obserwowano „z częstością 1,3 na 100 pacjento-lat wśród leczonych produktem MabThera i 1,3 na 100 pacjento-lat u pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów z reakcjami sercowymi (wszystkimi lub ciężkimi) nie zwiększył się różne cykle.
Zdarzenia neurologiczne
Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)/zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Oznaki i objawy obejmowały zaburzenia widzenia, bóle głowy, drgawki i zmiany stanu psychicznego, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Rozpoznanie PRES / RPLS wymaga potwierdzenia poprzez obrazowanie mózgu. Opisane przypadki miały znane czynniki ryzyka PRES / RPLS, w tym chorobę podstawową pacjentów, nadciśnienie, terapię immunosupresyjną i / lub chemioterapię.
Neutropenia
Po leczeniu produktem MabThera obserwowano przypadki neutropenii, z których większość była przemijająca i miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. Neutropenia może wystąpić kilka miesięcy po podaniu produktu MabThera (patrz punkt 4.4).
W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u 0,94% (13/382) pacjentów leczonych produktem MabThera i 0,27% (2/731) pacjentów otrzymujących placebo rozwinęła się ciężka neutropenia.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko zgłaszano przypadki neutropenii, w tym ciężką i uporczywą neutropenię o późnym początku, z których niektóre były związane z zakażeniami prowadzącymi do zgonu.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (zespół Lyella) i zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre zakończone zgonem.
Anomalie laboratoryjne
U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem MabThera obserwowano hipogammaglobulinemię (IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy). Nie stwierdzono wzrostu częstości występowania ogólnych lub ciężkich zakażeń po niskim poziomie IgG lub IgM (patrz punkt 4.4).
U dzieci i młodzieży leczonych preparatem MabThera zaobserwowano niewielką liczbę spontanicznych i literaturowych przypadków związanych z hipogammaglobulinemią, w niektórych przypadkach ciężką i wymagającą długotrwałej terapii zastępczej immunoglobulinami. Konsekwencje długotrwałej deplecji limfocytów B u pacjentów pediatrycznych nie są znane.
Doświadczenie w ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń
W badaniu klinicznym ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowego zapalenia naczyń 99 pacjentów leczono preparatem MabThera (375 mg/m2 raz w tygodniu przez 4 tygodnie) i glikokortykosteroidami (patrz punkt 5.1).
Lista działań niepożądanych w formie tabeli
Działania niepożądane wymienione w Tabeli 3 reprezentują wszystkie zdarzenia niepożądane, które wystąpiły z częstością ≥ 5% w grupie MabThera.
Tabela 3. Działania niepożądane leku występujące w ≥ 5% pacjentów, którzy otrzymywali produkt MabThera i częściej niż grupa porównawcza w 6-miesięcznym podstawowym badaniu klinicznym.
Wybór działań niepożądanych leku
Reakcje związane z infuzją
IRR w badaniach klinicznych odnoszących się do ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowego zapalenia naczyń zdefiniowano jako każde zdarzenie niepożądane występujące w ciągu 24 godzin od wlewu i uznano za związane z wlewem przez badacza w populacji oceniającej bezpieczeństwo. 99 pacjentów było leczonych produktem MabThera, a 12% doświadczyło przynajmniej jednej IRR. Wszystkie IRR miały stopień 1 lub 2 według CTC. Najczęstsze IRR obejmowały zespół uwalniania cytokin, uderzenia gorąca, podrażnienie gardła i drżenie.MabThera podawano w skojarzeniu z dożylnymi glikokortykosteroidami, co może zmniejszyć częstość i nasilenie tych zdarzeń.
Infekcje
U 99 pacjentów leczonych produktem MabThera ogólny wskaźnik zakażeń wynosił około 237 na 100 pacjento-lat (95% CI 197-285) w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 6 miesiącach. zakażenia dróg moczowych, półpaśca i dróg moczowych.Odsetek poważnych zakażeń wynosił około 25 na 100 pacjentolat. Najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem w grupie MabThera było zapalenie płuc z częstością 4%.
Nowotwory
Częstość występowania nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych produktem MabThera w badaniach klinicznych dotyczących ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowego zapalenia naczyń wynosiła 2,00 na 100 pacjentolat w dniu zakończenia wspólnego badania (kiedy ostatni pacjent zakończył okres obserwacji). Na podstawie standaryzowanego współczynnika zapadalności, częstość występowania nowotworów wydaje się być podobna do wcześniej zgłaszanej u pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z ANCA.
Działania niepożądane dotyczące układu krążenia
Zdarzenia sercowe występowały z częstością około 273 na 100 pacjentolat (95% CI 149-470) w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 6 miesiącach.Częstotliwość poważnych zdarzeń sercowych wynosiła 2,2 na 100 pacjentolat (95% CI 3-15). Najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym był tachykardia (4%) i migotanie przedsionków (3%) (patrz punkt 4.4).
Zdarzenia neurologiczne
Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)/zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Oznaki i objawy obejmowały zaburzenia widzenia, bóle głowy, drgawki i zmiany stanu psychicznego, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Rozpoznanie PRES / RPLS wymaga potwierdzenia poprzez obrazowanie mózgu. Opisane przypadki miały znane czynniki ryzyka PRES / RPLS, w tym chorobę podstawową pacjentów, nadciśnienie, terapię immunosupresyjną i / lub chemioterapię.
Reaktywacja zapalenia wątroby typu B
U pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń leczonych produktem MabThera po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono niewielką liczbę przypadków reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, niektóre ze skutkiem śmiertelnym.
Hipogammaglobulinemia
U pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń leczonych produktem MabThera obserwowano hipogammaglobulinemię (IgA, IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy). W 6-miesięcznym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu non-inferiority w grupie MabThera, 27%, 58% i 51% pacjentów z prawidłowym wyjściowym stężeniem immunoglobulin miało niski poziom IgA, IgG i IgM odpowiednio w porównaniu z 25%, 50% i 46% grupy cyklofosfamidowej. U pacjentów z niskimi poziomami IgA, IgG lub IgM nie zaobserwowano zwiększonego odsetka zakażeń ogólnych ani ciężkich zakażeń.
Neutropenia
W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu non-inferiority MabThera w ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń, 24% pacjentów w grupie MabThera (pojedynczy cykl) i 23% pacjentów w grupie cyklofosfamidu rozwinęła się neutropenia stopnia 3. lub wyższego wg CTC. Neutropenia nie była związana z obserwowanym wzrostem liczby ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych produktem MabThera. W badaniach klinicznych nie badano wpływu wielokrotnych kursów produktu MabThera na rozwój neutropenii u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo rzadko zgłaszano epizody toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella) i zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre zakończone zgonem.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych występujących po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest ważne, ponieważ umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.
04.9 Przedawkowanie
Doświadczenie z badań klinicznych z udziałem ludzi z dawkami wyższymi niż zatwierdzone dla postaci dożylnej preparatu MabThera jest ograniczone.Najwyższa dawka dożylna preparatu MabThera przebadana do tej pory u ludzi wynosiła 5000 mg (2250 mg/m2). pacjenci z przewlekłą białaczką limfocytową. Nie zidentyfikowano dalszych znaków bezpieczeństwa.
Pacjenci, u których wystąpiło przedawkowanie, powinni natychmiast przerwać infuzję i być ściśle monitorowani.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono pięć przypadków przedawkowania produktu MabThera. W trzech z tych przypadków nie odnotowano zdarzeń niepożądanych. Dwa zdarzenia niepożądane, które zostały zgłoszone, to objawy grypopodobne po podaniu dawki 1,8 g rytuksymabu i śmiertelna niewydolność oddechowa po podaniu dawki 2 g rytuksymabu.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01X C02.
Rytuksymab wiąże się swoiście z antygenem transbłonowym CD20, nieglikozylowaną fosfoproteiną, występującą na limfocytach pre-B i dojrzałych limfocytach B. Antygen ulega ekspresji na ponad 95% wszystkich chłoniaków nieziarniczych B (NHL).
CD20 znajduje się w normalnych i nowotworowych komórkach B, ale nie na hematopoetycznych komórkach macierzystych, komórkach pro-B, normalnych komórkach plazmatycznych lub innych normalnych tkankach. Antygen nie ulega internalizacji po związaniu przeciwciała i nie rozprzestrzenia się z powierzchni komórki CD20 nie krąży we krwi jako wolny antygen i dlatego nie konkuruje z wiązaniem przeciwciał Domena Fab rytuksymabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B a domena Fc może aktywować funkcje efektorowe układu odpornościowego w celu spowodowania lizy komórek B.Możliwe mechanizmy lizy komórkowej za pośrednictwem efektorów obejmują cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC) poprzez wiązanie C1q i cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC), w której pośredniczy jeden lub więcej receptorów Fcγ na powierzchni granulocytów, makrofagów i komórek NK. wykazano również, że antygen CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórki przez apoptozę.
Liczba obwodowych komórek B spadła poniżej normy po podaniu pierwszej dawki produktu MabThera. U pacjentów leczonych z powodu nowotworów hematologicznych regeneracja limfocytów B rozpoczyna się w ciągu 6 miesięcy leczenia i zazwyczaj powraca do normalnego poziomu w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu leczenia, chociaż u niektórych pacjentów powrót do zdrowia może być dłuższy (mediana regeneracji wynosi 23 miesiące po indukcji terapia). U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano natychmiastowe zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej po dwóch infuzjach produktu MabThera po 1000 mg każda w odstępie 14 dni. Liczba obwodowych limfocytów B zaczyna wzrastać od 24. tygodnia, a oznaki poprawy są widoczne u większości pacjentów od 40. tygodnia, zarówno gdy MabThera jest podawany w monoterapii, jak i w skojarzeniu z metotreksatem. Niewielki odsetek pacjentów doświadczył przedłużonej deplecji obwodowych komórek B przez 2 lata lub dłużej po ostatniej dawce produktu MabThera. U pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń lub mikroskopowym zapaleniem naczyń liczba komórek B we krwi obwodowej zmniejszyła się do 2 i pozostała na tym większość pacjentów do punkt czasowy 6 miesięcy. Większość pacjentów (81%) wykazała oznaki rekonstytucji limfocytów B z liczbą komórek > 10 komórek/μl w ciągu 12 miesięcy, osiągając 87% pacjentów do 18. miesiąca.
Doświadczenie kliniczne w chłoniaku nieziarniczym i przewlekłej białaczce limfocytowej
chłoniak grudkowy
Monoterapia
Leczenie wstępne, co tydzień 4 dawki
W głównym badaniu 166 pacjentów z nawrotowym lub opornym na chemioterapię NHL o niskim stopniu złośliwości lub grudkowym z komórek B otrzymywało 375 mg/m2 produktu MabThera we wlewie dożylnym raz w tygodniu przez cztery tygodnie. Odsetek odpowiedzi całkowitych (ORR) w populacji ocenianej zgodnie z „zamiar leczenia analizy (ITT) wynosił 48% (95% CI 41% - 56%) z 6% odpowiedziami całkowitymi (CR) i 42% odpowiedziami częściowymi (PR). Mediana projekcji czasu do progresji (TTP) dla pacjentów z odpowiedzią wyniosła 13,0 miesięcy. W analizie podgrup ORR był wyższy u pacjentów z podtypem histologicznym B, C i D IWF w porównaniu z podtypem A (58% vs 12%), u pacjentów z większą średnicą zmiany 7 cm (53% vs 38%). ) oraz u pacjentów z nawrotem wrażliwym na chemioterapię w porównaniu z pacjentami z nawrotem opornym na chemioterapię (definiowanym jako czas trwania odpowiedzi
ORR u pacjentów wcześniej leczonych autologicznym przeszczepem szpiku kostnego (ABMT) wyniósł 78% w porównaniu z 43% u pacjentów wcześniej nieleczonych ABMT Wiek, płeć, stopień chłoniaka, wstępne rozpoznanie, obecność lub brak masywnej choroby, prawidłowe lub podwyższone stężenie LDH , obecność choroby pozawęzłowej nie miała statystycznie istotnego wpływu (dokładny test Fishera) na odpowiedź na MabThera. Stwierdzono statystycznie istotną korelację między odsetkiem odpowiedzi a zajęciem szpiku kostnego. 40% pacjentów z zajęciem szpiku odpowiedziało na odpowiedź w porównaniu z 59% pacjentów bez zajęcia szpiku kostnego (p = 0,0186).Wniosku tego nie poparła analiza tak zwanej „krokowej regresji logistycznej”, w której jako czynniki prognostyczne zidentyfikowano następujące czynniki: typ histologiczny, dodatni wynik badania bcl-2, oporność na ostatnią chemioterapię i masywna choroba.
Leczenie wstępne, co tydzień po 8 dawek
W wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu 37 pacjentów z nawrotowym lub opornym na chemioterapię NHL o niskim stopniu złośliwości lub grudkowym z komórek B otrzymywało MabThera 375 mg/m2 w postaci cotygodniowego wlewu dożylnego w ośmiu dawkach. ORR wyniósł 57% (95% przedział ufności (CI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) z medianą projekcji TTP dla odpowiedzi 19,4 miesiąca (zakres od 5,3 do 38,9 miesiąca).
Leczenie początkowe, choroba o dużej objętości, co tydzień 4 dawki
W puli danych z 3 badań, 39 pacjentów z nawrotowym lub opornym na chemioterapię NHL, masywnym przebiegiem choroby (pojedyncza zmiana o średnicy ≥ 10 cm), chorobą limfocytów B o niskim stopniu złośliwości lub pęcherzykową, otrzymywało produkt MabThera w dawce 375 mg/m2 w postaci cotygodniowego wlewu dożylnego przez cztery osoby. dawki. ORR wyniósł 36% (95% CI 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) z medianą TTP dla reagujących pacjentów 9,6 miesiąca (zakres 4,5 - 26,8 miesiąca).
Ponowne leczenie, co tydzień po 4 dawki
W wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu 58 pacjentów z nawrotowym lub opornym na chemioterapię NHL o niskim stopniu złośliwości lub grudkowym z komórek B, u których uzyskano obiektywną odpowiedź kliniczną na poprzedni kurs leczenia produktem MabThera, wznowiono leczenie produktem MabThera w dawce 375 mg/m2 pc. cotygodniowy wlew dożylny w czterech dawkach. Trzech z tych pacjentów otrzymało dwa kursy leku MabThera przed włączeniem do badania, a zatem otrzymało trzeci kurs w badaniu. Dwóch pacjentów zostało dwukrotnie wznowionych w badaniu. W przypadku 60 powtórzeń w badaniu ORR wyniósł 38% (95% CI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) z medianą projekcji TTP dla pacjentów reagujących na leczenie wynoszącą 17,8 miesiąca (zakres 5, 4-26,6) . Dane te są lepsze niż TTP uzyskane po pierwszym kursie MabThery (12,4 miesiąca).
Leczenie wstępne w połączeniu z chemioterapią
W randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym ogółem 322 wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem grudkowym zostało losowo przydzielonych do chemioterapii CVP (cyklofosfamid 750 mg/m2, winkrystyna 1,4 mg/m2 do maksymalnie 2 mg w dniu 1. oraz prednizolon). 40 mg/m2/dobę w dniach 1-5) co 3 tygodnie przez 8 cykli lub MabThera 375 mg/m2 w połączeniu z CVP (R-CVP). Produkt MabThera podawano w pierwszym dniu każdego cyklu leczenia. Łącznie 321 pacjentów (162 R-CVP, 159 CVP) otrzymało terapię i zostało przeanalizowanych pod kątem skuteczności. Mediana obserwacji pacjentów wyniosła 53 miesiące. R-CVP przyniósł istotną korzyść w porównaniu z CVP w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. czasu do niepowodzenia leczenia (27 miesięcy w porównaniu z 6,6 miesiąca, p
Różnica między leczonymi grupami w zakresie przeżycia całkowitego wykazała istotną różnicę kliniczną (p = 0,029, test log-rank stratyfikowany przez ośrodek): 53-miesięczny wskaźnik przeżycia wyniósł 80,9% dla pacjentów z grupy R. CVP w porównaniu z 71,1% dla pacjentów w grupie CVP.
Wyniki z trzech innych randomizowanych badań z zastosowaniem preparatu MabThera w połączeniu ze schematami chemioterapii bez CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) również wykazały znaczną poprawę odsetka odpowiedzi, parametrów zależnych od czasu i całkowitego przeżycia. Najważniejsze wyniki ze wszystkich czterech badań podsumowano w tabeli 4.
Tabela 4 Podsumowanie kluczowych wniosków z czterech randomizowanych badań III fazy oceniających korzyści ze stosowania preparatu MabThera z różnymi schematami chemioterapii w chłoniaku grudkowym.
EFS - Przeżycie bez zdarzeń
TTP - Czas do progresji lub śmierci
PFS – Przeżycie bez progresji
TTF - Czas do niepowodzenia leczenia
Odsetki OS - wskaźniki przeżycia w momencie analizy
Terapia podtrzymująca
Wcześniej nieleczony chłoniak grudkowy
W prospektywnym, otwartym, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy 1193 pacjentów z wcześniej nieleczonym zaawansowanym chłoniakiem grudkowym otrzymywało leczenie indukcyjne R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) lub R-FCM (n = 44), na podstawie wyboru badacza. Łącznie 1078 pacjentów odpowiedziało na leczenie indukcyjne, z których 1018 zostało losowo przydzielonych do leczenia podtrzymującego MabThera (n = 505) lub obserwacji (n = 513). Dwie grupy leczenia były dobrze zrównoważone pod względem wyjściowych cech charakterystycznych i stanu choroby. Leczenie podtrzymujące produktem MabThera polegało na pojedynczym wlewie produktu MabThera w dawce 375 mg/m2 powierzchni ciała co 2 miesiące do progresji choroby lub przez okres do 2 lat.
Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 25 miesięcy od randomizacji leczenie podtrzymujące produktem MabThera spowodowało klinicznie istotną i statystycznie istotną poprawę ocenianego przez badacza pierwszorzędowego punktu końcowego przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w porównaniu z obserwacją u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem grudkowym. (tabela 5).
Istotną korzyść z leczenia podtrzymującego MabThera zaobserwowano również w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych przeżycia bez zdarzeń (EFS), czasu do następnego leczenia przeciwchłoniakowego (TNLT), czasu do następnej chemioterapii (TNCT) i ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ORR) (tabela 5). . Wyniki analizy pierwotnej potwierdzono dłuższym okresem obserwacji (mediana czasu obserwacji: 48 miesięcy i 73 miesiące), a zaktualizowane wyniki dodano do Tabeli 5 w celu zilustrowania porównania między okresami obserwacji 25, 48 i 73 miesiące.
Tabela 5 Faza podtrzymywania: Podsumowanie wyników skuteczności MabThera w porównaniu z obserwacja po 73 miesiącach mediany czasu obserwacji (w porównaniu z wynikami pierwotnej analizy opartej na medianie czasu obserwacji wynoszącej 25 miesięcy oraz zaktualizowanej analizie opartej na medianie czasu obserwacji wynoszącej 48 miesięcy)
* Po zakończeniu konserwacji/obserwacji; # wartości p z testu chi-kwadrat.
Główne wartości odpowiadają medianie czasu obserwacji 73 miesiące, wartości kursywą w nawiasach odpowiadają 48 miesiącom mediany czasu obserwacji, a wartości w nawiasach odpowiadają medianie czasu obserwacji 25 miesięcy (pierwotne analiza).
PFS: przeżycie bez progresji; EFS: przeżycie bez zdarzeń; OS: przeżycie całkowite; TNLT: czas do następnego leczenia przeciw chłoniakowi; TNCT: czas do następnej chemioterapii; ORR: ogólny wskaźnik odpowiedzi: NR: nieosiągalny w czasie odciąć kliniczny; LUB: iloraz szans.
Terapia podtrzymująca produktem MabThera zapewniała stałe korzyści we wszystkich badanych podgrupach: płeć (mężczyźni, kobiety), wiek (= 60 lat), wynik FLIPI (= 3), terapia indukcyjna (R-CHOP, R-CVP lub R-FCM) i niezależnie jakości odpowiedzi na terapię indukcyjną (CR, CRu lub PR). Analizy eksploracyjne korzyści z leczenia podtrzymującego wykazały mniej wyraźny efekt u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat), jednak wielkość próby była niewielka.
Nawrotowy/oporny na leczenie chłoniak grudkowy
W prospektywnym, otwartym, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy 465 pacjentów z nawrotowym/opornym chłoniakiem grudkowym zostało losowo przydzielonych w pierwszej fazie do leczenia indukcyjnego CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizolon; n = 231) o MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234). Dwie grupy leczenia były dobrze zrównoważone pod względem wyjściowych cech charakterystycznych i stanu choroby. Łącznie 334 pacjentów, którzy osiągnęli całkowitą lub częściową remisję po leczeniu indukcyjnym, zostało losowo przydzielonych do drugiej fazy leczenia podtrzymującego MabThera (n = 167) lub obserwacji (n = 167). Leczenie podtrzymujące produktem MabThera polegało na pojedynczym wlewie produktu MabThera w dawce 375 mg/m2 powierzchni ciała, podawanym co 3 miesiące do progresji choroby lub przez okres do dwóch lat.
Ostateczna analiza skuteczności obejmowała wszystkich pacjentów zrandomizowanych do obu części badania.Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 31 miesięcy dla pacjentów randomizowanych do fazy indukcji, R-CHOP znacząco poprawił rokowanie pacjentów z chłoniakiem. DZIELENIE (patrz tabela 6).
Tabela 6 Faza indukcji: wykaz wyników skuteczności CHOP w porównaniu z R-CHOP (mediana czasu obserwacji 31 miesięcy).
1) Szacunek został obliczony z ryzykiem względnym.
2) Ostatnia odpowiedź guza według oceny badacza. „Pierwotny” test statystyczny dla „odpowiedzi” był testem trendu CR w porównaniu z PR w porównaniu z brakiem odpowiedzi (p
Skróty: NA, niedostępne; ORR: odsetek odpowiedzi globalnych; CR: pełna odpowiedź; PR: odpowiedź częściowa.
W przypadku pacjentów przydzielonych losowo do fazy podtrzymującej badania mediana czasu obserwacji wyniosła 28 miesięcy od randomizacji do podtrzymania. Leczenie podtrzymujące produktem MabThera spowodowało klinicznie istotną i statystycznie istotną poprawę w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, PFS (czas od randomizacji do podtrzymania choroby do nawrotu, progresji choroby lub zgonu), w porównaniu z samą obserwacją ( p
Tabela 7 Faza podtrzymująca: wykaz wyników skuteczności produktu MabThera w odniesieniu do obserwacji (28 miesięcy mediany czasu obserwacji).
NR: nie osiągnięto; a: Dotyczy tylko pacjentów, którzy osiągnęli CR.
Korzyści z leczenia podtrzymującego MabThera potwierdzono we wszystkich analizowanych podgrupach, niezależnie od schematu leczenia indukcyjnego (CHOP lub R-CHOP) lub jakości odpowiedzi na leczenie indukcyjne (CR lub PR) (tabela 7). Leczenie podtrzymujące produktem MabThera znacząco wydłużyło medianę PFS u pacjentów, którzy zareagowali na leczenie indukcyjne CHOP (mediana PFS 37,5 miesiąca w porównaniu z 11,6 miesiąca, p
Rozlany chłoniak nieziarniczy z dużych limfocytów B
W randomizowanym, otwartym badaniu ogółem 399 wcześniej nieleczonych starszych pacjentów (w wieku od 60 do 80 lat) z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B otrzymało standardowe kursy chemioterapii CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicyna 50 mg/m2, winkrystyna 1,4 mg/m2 do maksymalnie 2 mg podawane w dniu 1. i prednizolon 40 mg/m2 na dobę podawane w dniach 1-5) co 3 tygodnie przez osiem cykli lub MabThera 375 mg/m2 w połączeniu z CHOP (R -SIEKAĆ).
MabThera podawano w pierwszym dniu cyklu leczenia.
Końcowa analiza danych dotyczących skuteczności obejmowała wszystkich zrandomizowanych pacjentów (197 CHOP, 202 R-CHOP) i przedstawiała medianę czasu obserwacji wynoszącą około 31. Obie grupy leczenia były dobrze zrównoważone pod względem charakterystyki choroby i stanu wyjściowego. Końcowa analiza potwierdziła, że leczenie R-CHOP było związane z klinicznie istotną i statystycznie istotną poprawą czasu przeżycia bez zdarzeń (główny parametr skuteczności; zdarzeniami były zgon, nawrót lub progresja chłoniaka lub zmiana na nowy leczenie chłoniaka) (p = 0,0001). Estymator Kaplana-Meiera mediany czasu przeżycia bez zdarzeń wyniósł 35 miesięcy w ramieniu R-CHOP w porównaniu do 13 miesięcy w ramieniu CHOP, co stanowi zmniejszenie ryzyka o 41%. Po 24 miesiącach szacunkowe przeżycie całkowite wyniosło 68,2% w ramieniu R-CHOP w porównaniu z 57,4% w ramieniu CHOP. Późniejsza analiza całkowitego czasu przeżycia, przeprowadzona przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 60 miesięcy, potwierdziła przewagę leczenia R-CHOP nad CHOP (p = 0,0071), co stanowi 32% redukcję ryzyka.
Analiza wszystkich parametrów drugorzędowych (odsetek odpowiedzi, przeżycie wolne od progresji, przeżycie wolne od choroby, czas trwania odpowiedzi) zweryfikowała skuteczność leczenia R-CHOP w porównaniu z CHOP. Odsetek odpowiedzi całkowitej po 8 cyklach wyniósł 76,2% w grupie R-CHOP i 62,4% w grupie CHOP (p = 0,0028). Ryzyko progresji choroby zmniejszyło się o 46%, a ryzyko nawrotu choroby o 51%.
We wszystkich podgrupach pacjentów (płeć, wiek, IPI dostosowane do wieku, stadium Ann Arbor, ECOG, β2-mikroglobulina, LDH, albumina, objawy B, duża masa ciała, miejsca pozawęzłowe, zajęcie szpiku kostnego) współczynniki ryzyka przeżycia bez zdarzeń i przeżycie całkowite (RCHOP w porównaniu z CHOP) było mniejsze niż odpowiednio 0,83 i 0,95. R-CHOP wiązał się z poprawą rokowania zarówno u pacjentów wysokiego, jak i niskiego ryzyka, zgodnie z IPI dostosowanym do wieku.
Kliniczne dane laboratoryjne
Nie zaobserwowano odpowiedzi od 67 pacjentów, którzy przeszli test przeciwciał ludzkich przeciwko myszom (HAMA).Spośród 356 pacjentów, którzy przeszli test HACA, 1,1% (4 pacjentów) miało wynik pozytywny.
Przewlekła białaczka limfocytowa
W dwóch randomizowanych, otwartych badaniach, w sumie 817 pacjentów z wcześniej nieleczoną CLL i 552 pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie CLL zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej chemioterapię CF (fludarabina 25 mg/m2, cyklofosfamid 250 mg/m2, dni 1–3) co 4 tygodnie na 6 cykli lub MabThera w połączeniu z FC (R-FC). Produkt MabThera podawano w dawce 375 mg/m2 podczas pierwszego cyklu, dzień przed chemioterapią oraz w dawce 500 mg/m2 w 1. dniu każdego kolejnego cyklu leczenia. Z badania nawrotowej/opornej na leczenie CLL wykluczono pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni przeciwciałami monoklonalnymi lub byli oporni (definiowani jako nieosiągnięcie częściowej remisji przez co najmniej 6 miesięcy) na fludarabinę lub jakikolwiek analog nukleozydowy. Łącznie 810 pacjentów (403 R-FC, 407 FC) w badaniu pierwszego rzutu (Tabela 8a i Tabela 8b) i 552 pacjentów (276 R-FC, 276 FC) w badaniu nawrotowym / opornym na leczenie (Tabela 9), zostały przeanalizowane pod kątem skuteczności.
W badaniu pierwszego rzutu, po medianie czasu obserwacji 48,1 miesiąca, mediana PFS wyniosła 55 miesięcy w grupie R-FC i 33 miesiące w grupie FC (p
Analiza całkowitego czasu przeżycia wykazała istotną korzyść z leczenia RFC w porównaniu z samą chemioterapią CF (p = 0,0319, test log-rank) (tabela 8a) Korzyść z PFS była konsekwentnie obserwowana w większości analizowanych podgrup pacjentów w zależności od wyjściowego ryzyka choroby (szczególnie stadia Bineta AC ) (tabela 8b).
Tabela 8a Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej Opis wyników skuteczności preparatu MabThera plus CF vs. Tylko HR – mediana czasu obserwacji 48,1 miesiąca.
Procent odpowiedzi i procent CR analizowanych zgodnie z testem chi-kwadrat. NR: nie osiągnięto; n.d.: nie
odpowiedni.
*: Dotyczy tylko pacjentów, którzy uzyskali CR, nPR, PR.
**: Dotyczy tylko pacjentów, którzy osiągnęli CR.
Tabela 8b Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej Współczynnik ryzyka przeżycia bez progresji choroby według stadium Bineta (ITT) – mediana czasu obserwacji 48,1 miesiąca
CI: Przedział ufności.
W badaniu nawrotu/oporności mediana przeżycia wolnego od progresji (pierwszorzędowy punkt końcowy) wyniosła 30,6 miesiąca w grupie R-FC i 20,6 miesiąca w grupie FC (p = 0,0002, test log-rank).
Korzyść z PFS zaobserwowano w prawie wszystkich podgrupach pacjentów analizowanych pod kątem wyjściowego ryzyka choroby. W ramieniu R-FC w porównaniu z ramieniem FC odnotowano niewielką, ale nie znamienną poprawę przeżycia całkowitego.
Tabela 9 Leczenie nawrotowej/opornej na leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej – opis wyników skuteczności preparatu MabThera plus HR w porównaniu z samym HR (mediana 25,3 miesiąca czasu obserwacji).
Procent odpowiedzi i procent CR analizowanych zgodnie z testem chi-kwadrat.
*: dotyczy tylko pacjentów, którzy uzyskali CR, nPR, PR; NR = nie osiągnięto; nie dotyczy = nie dotyczy.
**: Dotyczy tylko pacjentów, którzy osiągnęli CR.
Również wyniki innych badań pomocniczych z zastosowaniem preparatu MabThera w połączeniu z innymi schematami chemioterapii (w tym CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustyną i kladrybiną) w leczeniu wcześniej nieleczonych i/lub nawrotowych pacjentów z CLL / opornymi na leczenie, wykazały „wysoki odsetek odpowiedzi ogółem z korzyściami w ujęciu procentowym PFS, chociaż z nieco wyższą toksycznością (zwłaszcza mielotoksycznością). Badania te potwierdzają zastosowanie preparatu MabThera w dowolnej chemioterapii.
Dane pochodzące od około 180 pacjentów wstępnie leczonych preparatem MabThera wykazały korzyści kliniczne (w tym CR) i potwierdzają ponowne leczenie preparatem MabThera.
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu MabThera we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w chłoniaku grudkowym i przewlekłej białaczce limfocytowej (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2).
Doświadczenie kliniczne w reumatoidalnym zapaleniu stawów
Skuteczność i bezpieczeństwo produktu MabThera w łagodzeniu objawów i oznak reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitory TNF wykazano w głównym, randomizowanym, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą (Badanie 1).
W badaniu 1 oceniono 517 pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub nietolerancją na jeden lub więcej leków będących inhibitorami TNF. Kwalifikujący się pacjenci mieli „aktywne reumatoidalne zapalenie stawów, zdiagnozowane zgodnie z kryteriami American College of Rheumatology (ACR)”. Produkt MabThera podawano w postaci 2 wlewów dożylnych. oddzielone odstępem 15 dni. Pacjenci otrzymywali 2 x 1000 mg dożylne wlewy produktu MabThera lub placebo w połączeniu z MTX. Wszyscy pacjenci otrzymywali jednocześnie 60 mg prednizolonu doustnie w dniach 2-7 i 30 mg w dniach 8-14 po pierwszej infuzji. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR20 w 24. tygodniu. Pacjenci byli obserwowani po upływie 24 tygodni w celu uzyskania celów długoterminowych, które obejmowały ocenę radiograficzną po 56 tygodniach i 104 tygodniach. W tym okresie „81% pacjentów z pierwotnej grupy placebo otrzymywał MabThera między 24 a 56 tygodniem w ramach „otwartego badania przedłużenia protokołu”.
Badania z zastosowaniem leku MabThera u pacjentów ze stadium zapalenia stawów wczesny (pacjenci nieleczeni wcześniej metotreksatem i pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat, ale nieleczeni jeszcze inhibitorami TNF-alfa) spełnili swoje pierwszorzędowe punkty końcowe. MabThera nie jest wskazany dla tych pacjentów, ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego leczenia produktem MabThera są niewystarczające, szczególnie w odniesieniu do ryzyka rozwoju raka lub PML.
Skutki aktywności choroby
MabThera w skojarzeniu z metotreksatem znacząco zwiększył odsetek pacjentów osiągających co najmniej 20% poprawę odpowiedzi ACR w porównaniu z pacjentami leczonymi samym metotreksatem (tabela 10). We wszystkich głównych badaniach korzyści z leczenia były podobne u pacjentów bez względu na wiek, płeć, powierzchnię ciała, rasę, liczbę wcześniejszych terapii lub stan chorobowy.
Klinicznie i statystycznie istotną poprawę zaobserwowano również we wszystkich poszczególnych składnikach odpowiedzi ACR (liczba bolesnych i opuchniętych stawów, ogólna ocena pacjenta i lekarza, wskaźnik niepełnosprawności (HAQ), ból i białko C-reaktywne (mg/dl)).
Tabela 10 Wyniki odpowiedzi klinicznej w pierwszorzędowym punkcie końcowym badania 1 (populacja ITT).
† Wynik po 24 tygodniach.
Istotna różnica w porównaniu z placebo + MTX al punkt czasowy pierwotne: *** p ≤ 0,0001.
Pacjenci leczeni preparatem MabThera w skojarzeniu z metotreksatem mieli znacznie większą redukcję DAS28 (Ocena aktywności choroby) w porównaniu z pacjentami leczonymi samym metotreksatem (tabela 9). Podobnie we wszystkich badaniach odpowiedź EULAR (Europejska Liga Przeciw Reumatyzmowi) dobry do umiarkowanego osiągnęło znacznie więcej pacjentów leczonych preparatem MabThera i metotreksatem niż pacjenci leczeni samym metotreksatem (Tabela 10).
Odpowiedź radiologiczna
Uszkodzenie strukturalne stawów zostało stwierdzone radiologicznie i wyrażone jako zmiana w zmodyfikowanej całkowitej ostrej skali (mTSS) i jej składowych, ocena erozji i ocena zwężenia szpary stawowej.
W badaniu 1, przeprowadzonym u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub nietolerancją na terapie z jednym lub większą liczbą antagonistów TNF, którzy otrzymywali MabThera w skojarzeniu z metotreksatem, u pacjentów w 56. tygodniu progresja radiologiczna była znacznie mniejsza niż u pacjentów, którzy początkowo otrzymywali sam metotreksat. Spośród pacjentów początkowo leczonych samym metotreksatem, 81% otrzymywało MabThera jako terapię ratunkową między 16. a 24. tygodniem lub jako rozszerzenie badania przed 56. tygodniem. Ponadto wyższy odsetek pacjentów, którzy otrzymywali „pierwotne leczenie produktem MabThera / MTX nie wykazała progresji zmian erozyjnych w ciągu 56 tygodni (tabela 11).
Tabela 11 Wyniki radiologiczne po 1 roku (populacja mITT)
150 pacjentów pierwotnie przydzielonych losowo w Badaniu 1 do grupy placebo + MTX otrzymało co najmniej jeden cykl RTX + MTX
za rok.
* P
Zahamowanie tempa progresji uszkodzenia stawów obserwowano również w długim okresie. 2-letnia analiza radiograficzna w badaniu 1 wykazała istotne zmniejszenie progresji uszkodzenia strukturalnego stawów u pacjentów, którzy otrzymywali MabThera w skojarzeniu z metotreksatem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi metotreksat. samodzielnie i znacznie wyższy odsetek pacjentów bez progresji uszkodzenia stawów powyżej 2 lat.
Wyniki dotyczące sprawności fizycznej i jakości życia
U pacjentów leczonych produktem MabThera zaobserwowano istotne zmniejszenie wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI) i osłabienia (FACIT-Fatigue) w porównaniu z pacjentami leczonymi samym metotreksatem. Odsetek pacjentów leczonych produktem MabThera, którzy wykazali klinicznie istotną minimalną różnicę (MCID) w HAQ-DI (definiowaną jako zmniejszenie indywidualnego całkowitego wyniku > 0,22), był również większy niż u pacjentów, którzy otrzymywali sam metotreksat (tabela 12). .
Wykazano znaczną poprawę stanu zdrowia pod względem jakości życia ze znaczną poprawą zarówno w skali zdrowia fizycznego (PHS), jak i psychicznego (MHS) SF-36.Ponadto znacznie wyższy odsetek pacjentów osiągnęli MCID dla tych wyników (Tabela 12).
Tabela 12 Wyniki dotyczące sprawności fizycznej i jakości życia w 24. tygodniu w badaniu 1.
† Wyniki w 24. tygodniu.
Istotna różnica między placebo a punkt czasowy podstawowy: * p
MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS> 5,42, MCID SF-36 MHS> 6,33.
Skuteczność u pacjentów seropozytywnych z autoprzeciwciałami (RF i/lub anty-CCP)
Pacjenci seropozytywni stosujący czynnik reumatoidalny (RF) i/lub cykliczny cytrulinian peptydowy (anty-CCP), którzy byli leczeni MabThera w połączeniu z metotreksatem wykazywali lepszą odpowiedź niż pacjenci z obydwoma negatywnymi wynikami.
Wyniki skuteczności u pacjentów leczonych preparatem MabThera analizowano na podstawie statusu autoprzeciwciał przed rozpoczęciem leczenia.W 24. tygodniu pacjenci seropozytywni wobec RF i/lub anty-CCP na początku leczenia mieli znacznie większą liczbę odpowiedzi ACR20 i 50 niż u pacjentów seronegatywnych pacjentów (p = 0,0312 i p = 0,0096) (tabela 13). Wyniki te powtórzono w 48. tygodniu, kiedy seropozytywność autoprzeciwciał znacząco zwiększyła prawdopodobieństwo osiągnięcia ACR70. W 48. tygodniu pacjenci seropozytywni mają 2-3 razy większe prawdopodobieństwo osiągnięcia odpowiedzi ACR niż pacjenci seronegatywni. Seropozytywni mieli również znacznie większe zmniejszenie DAS28 -ESR niż pacjenci seronegatywni.
Tabela 13 Podsumowanie skuteczności na podstawie stanu autoprzeciwciał na początku badania.
Istotne poziomy zostały zdefiniowane jako * P
Długotrwała skuteczność przy powtarzanych cyklach terapii
Leczenie preparatem MabThera w skojarzeniu z metotreksatem przez wiele cykli spowodowało znaczną poprawę objawów klinicznych reumatoidalnego zapalenia stawów, na co wskazują odpowiedzi ACR, DAS28-VES i EULAR, które były widoczne we wszystkich badanych populacjach. sprawność fizyczna wskazana przez wynik HAQ-DI i odsetek pacjentów, którzy osiągnęli MCID dla HAQ-DI.
Wyniki z laboratorium klinicznego
W badaniach klinicznych łącznie 392 z 3095 (12,7%) pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów uzyskało pozytywny wynik testu na obecność HACA po leczeniu produktem MabThera. U większości pacjentów wystąpienie HACA nie wiązało się z pogorszeniem stanu klinicznego lub zwiększonym ryzykiem reakcji na kolejne wlewy.Obecność HACA może wiązać się z pogorszeniem reakcji na wlew lub reakcji alergicznych po drugim wlewie kolejnych kursów.
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu MabThera we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z autoimmunologicznym zapaleniem stawów.Informacje na temat stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2.
Doświadczenie kliniczne w leczeniu ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (choroba Wegenera) i mikroskopowego zapalenia naczyń Do badania włączono i leczono 197 pacjentów w wieku 15 lat i starszych z czynnym i ciężkim zapaleniem naczyń z zapaleniem naczyń (75%) i mikroskopowym zapaleniem naczyń (24%). , podwójnie ślepe, aktywne badanie równoważności porównawczej.
Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do otrzymywania doustnego cyklofosfamidu codziennie (2 mg/kg/dzień) przez 3-6 miesięcy lub MabThera (375 mg/m2) raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Wszyscy pacjenci w ramieniu cyklofosfamidu otrzymywali podczas obserwacji podtrzymującą terapię azatiopryną. Pacjenci w obu ramionach otrzymywali dożylnie 1000 mg metyloprednizolonu w bolusie (lub innej równoważnej dawce glikokortykoidu) na dobę przez 1 do 3 dni, a następnie doustnie prednizon (1 mg/kg/dobę, nie przekraczając 80 mg/dobę). Redukcja prednizonu została zakończona w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.Głównym punktem końcowym było osiągnięcie całkowitej remisji po 6 miesiącach, zdefiniowanej jako Aktywność zapalenia naczyń w Birmingham dla ziarniniakowatości Wegenera (BVAS/WG) 0 i brak terapii glikokortykosteroidami. Domyślny margines non-inferiority dla różnicy między leczeniami wynosił 20%. Badanie wykazało non-inferiority MabThera do cyklofosfamidu dla całkowitej remisji (CR) po 6 miesiącach (tabela 14). Skuteczność zaobserwowano zarówno u nowo zdiagnozowanych pacjentów, jak i pacjentów z chorobą nawrotową (tabela 15).
Tabela 14 Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli całkowitą remisję po 6 miesiącach (populacja ITT*).
Tabela 15 Całkowita remisja po 6 miesiącach według stanu choroby.
Najgorszy przypadek dotyczy pacjentów z brakującymi danymi.
Całkowita remisja w wieku 12 i 18 miesięcy
W grupie MabThera 48% pacjentów osiągnęło CR po 12 miesiącach, a 39% pacjentów osiągnęło CR po 18 miesiącach. U pacjentów leczonych cyklofosfamidem (a następnie azatiopryną w celu utrzymania całkowitej remisji) 39% pacjentów osiągnęło CR po 12 miesiącach, a 33% pacjentów osiągnęło CR po 18 miesiącach. Od 12. miesiąca do 18. miesiąca zaobserwowano 8 nawrotów w grupie MabThera w porównaniu z 4 w grupie cyklofosfamidu.
Ponowne leczenie MabThera
Na podstawie oceny badacza, 15 pacjentów otrzymało drugi cykl terapii MabThera w celu leczenia nawrotu aktywności choroby, który wystąpił między 6 a 18 miesiącem po pierwszym kursie MabThera.Ograniczone dane z obecnego badania wykluczają jakiekolwiek wnioski dotyczące skuteczności kolejne kursy MabThera u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń.
Ciągła terapia immunosupresyjna może być szczególnie odpowiednia u pacjentów z ryzykiem nawrotu (np. z historią nawrotów i ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń lub pacjentów z rekonstytucją limfocytów B oprócz PR3-ANCA podczas monitorowania). Po osiągnięciu remisji po zastosowaniu leku MabThera można rozważyć kontynuację leczenia immunosupresyjnego, aby zapobiec nawrotom. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa produktu MabThera w leczeniu podtrzymującym.
Testy laboratoryjne
Łącznie 23/99 (23%) pacjentów leczonych preparatem MabThera w badaniu wykazało pozytywny wynik HACA w ciągu 18 miesięcy. Żaden z 99 pacjentów leczonych preparatem MabThera nie miał pozytywnego wyniku HACA podczas badania przesiewowego. Znaczenie kliniczne rozwoju HACA u pacjentów leczonych preparatem MabThera jest niejasne.
05.2 „Właściwości farmakokinetyczne
Chłoniak nieziarniczy
Na podstawie „analizy farmakokinetyki populacyjnej 298 pacjentów z NHL, którzy otrzymali” pojedyncze lub wielokrotne wlewy produktu MabThera w monoterapii lub w skojarzeniu z terapią CHOP (stosowane dawki leku MabThera wahały się od 100 do 500 mg/m2), szacunki typowej populacji dla klirens nieswoisty (CL1), klirens swoisty (CL2) z prawdopodobnym udziałem komórek B lub masy guza oraz objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym (V1) wynosiły odpowiednio 0,14 l/dobę, 0,59 l/dobę i 2,7 l. Mediana szacowanego okresu półtrwania produktu MabThera w końcowej fazie eliminacji wynosiła 22 dni (zakres: 6,1 - 52 dni).Wyjściowa liczba komórek CD19-dodatnich i średnica mierzalnych zmian nowotworowych częściowo przyczyniły się do zmienności CL2 produktu MabThera, jak wynika z danych z badania 161 pacjenci, którzy przyjmowali 375 mg/m2 we wlewie dożylnym przez 4 dawki tygodniowe Pacjenci z wyższą liczbą komórek CD19-dodatnich lub większymi zmianami nowotworowymi mieli wyższy CL2.Jednak duża część zmienności międzyosobniczej pozostała dla CL2 po korekcji CD19 -dodatnia liczba komórek i średnica zmiany nowotworowej V1 różniły się w zależności od powierzchni ciała (Powierzchnia ciała, BSA) i CHOP. Ta zmienność w V1 (27,1% i 19,0%), określona odpowiednio przez zakres BSA (1,53 do 2,32 m2) i jednoczesne leczenie CHOP, była stosunkowo niewielka.Wiek, płeć i sprawność WHO nie miały wpływu na farmakokinetykę produktu MabThera. Analiza sugeruje, że jest mało prawdopodobne, aby dostosowanie dawki produktu MabThera z którąkolwiek z ocenianych współzmiennych skutkowało istotnym zmniejszeniem jego zmienności farmakokinetycznej.
Produkt MabThera podawany we wlewie dożylnym w dawce 375 mg/m2 w odstępach tygodniowych w 4 dawkach 203 pacjentom z NHL nieleczonych wcześniej preparatem MabThera, skutkował średnim Cmax po czwartym wlewie wynoszącym 486 mcg/ml (zakres: 77,5 - 996, 6 mikrogramów/ml). Rytuksymab był wykrywalny w surowicy pacjenta po 3-6 miesiącach od zakończenia ostatniego leczenia.
Po podaniu produktu MabThera w dawce 375 mg/m2 dożylnie w odstępach tygodniowych dla 8 dawek dla 37 pacjentów z NHL, średnie Cmax wzrastało z każdym kolejnym wlewem, w zakresie od średnio 243 mcg/ml (zakres: 16 – 582 mcg/ml) po pierwszym wlewie do 550 mcg/ml (zakres: 171 - 1177 mcg / ml) po ósmej infuzji.
Profil farmakokinetyczny produktu MabThera podawanego w postaci 6 wlewów w dawce 375 mg/m2 w połączeniu z 6 cyklami chemioterapii CHOP był podobny do obserwowanego w przypadku samego produktu MabThera.
Przewlekła białaczka limfocytowa
Preparat MabThera podawano we wlewie dożylnym z dawką pierwszego cyklu 375 mg/m2 podwyższoną do 500 mg/m2 na każdy kolejny cykl, w 5 dawkach, w skojarzeniu z fludarabiną i cyklofosfamidem pacjentom z PBL. Średnie Cmax (N = 15) po piątej infuzji 500 mg/m2 wynosiło 408 µg/ml (zakres 97-764 µg/ml), a średni końcowy okres półtrwania wynosił 32 dni (zakres 14-62 dni).
Reumatoidalne zapalenie stawów
Po dwóch wlewach dożylnych produktu MabThera w dawce 1000 mg w odstępie dwóch tygodni średni końcowy okres półtrwania wynosił 20,8 dnia (zakres od 8,58 do 35,9 dni), średni klirens ogólnoustrojowy wynosił 0,23 l/dobę (zakres 0,091 do 0,67 l/dobę). dzień), a średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 4,6 l (zakres od 1,7 do 7,51 l). Populacja tych samych danych wykazała podobne średnie wartości klirensu układowego i okresu półtrwania wynoszące 0,26 l/dobę i 20,4 dnia, odpowiednio. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że BSA i płeć były najważniejszymi współwariantami wyjaśniającymi międzyosobniczą zmienność parametrów farmakokinetycznych. Po uwzględnieniu BSA mężczyźni mieli większą objętość dystrybucji i szybszy klirens niż kobiety. Różnic farmakokinetycznych związanych z płcią nie uznano za klinicznie istotne i nie było konieczne dostosowanie dawki. Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.
Farmakokinetykę rytuksymabu oceniano po dwóch dożylnych (i.v.) dawkach 500 mg i 1000 mg w dniach 1. i 15. w czterech badaniach. We wszystkich tych badaniach farmakokinetyka rytuksymabu była proporcjonalna do dawki w ograniczonym badanym zakresie dawkowania.Średnie Cmax rytuksymabu w surowicy po pierwszej infuzji wahało się od 157 do 171 µg/ml dla dawki 2 x 500 mg oraz pomiędzy 298 a 341 mcg/ml dla dawki 2 x 1000 mg Po drugiej infuzji średnia wartość Cmax wynosiła między 183 a 198 mcg/ml dla dawki 2 × 500 mg i między 355 a 404 mcg/ml dla dawki drugiej 1000 mg. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił od 15 do 16 dni dla dawki 2 x 500 mg i od 17 do 21 dni dla dawki 2 wynosi 1000 mg. Cmax było od 16 do 19%, wyższe po drugiej infuzji w porównaniu do pierwszego wlewu dla obu dawek.
Farmakokinetykę rytuksymabu oceniano po dwóch i.v. 500 mg i 1000 mg po ponownym przetworzeniu w drugim cyklu. Średnie Cmax rytuksymabu w surowicy po pierwszej infuzji wahało się od 170 do 175 µg/ml dla dawki 2 x 500 mg i od 317 do 370 µg/ml dla dawki 2 x 1000 mg. Po drugim wlewie średnia wartość Cmax wynosiła 207 µg/ml dla dawki 2 x 500 mg i od 377 do 386 µg/ml dla dawki 2 x 1000 mg. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji po drugim wlewie, po drugim cyklu, wynosił 19 dni dla dawki 2 x 500 mg i od 21 do 22 dni dla dawki 2 x 1000 mg. Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu były porównywalne w dwóch cyklach leczenia.
Parametry farmakokinetyczne w populacji osób z niewystarczającą odpowiedzią na przeciwciała TNF, poddane takiemu samemu schematowi dawkowania (2 x 1000 mg iv, w odstępie 2 tygodni), były podobne ze średnim maksymalnym stężeniem w surowicy wynoszącym 369 mcg/ml i „pół- życie” średni terminal 19,2 dni.
Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej danych pochodzących od 97 pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń, którzy otrzymywali 375 mg/m2 produktu MabThera raz w tygodniu przez cztery tygodnie, średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił 23 dni (zakres 9 do 49 dni). Średni klirens i objętość dystrybucji rytuksymabu wynosiły odpowiednio 0,313 l/dobę (zakres 0,116 do 0,726 l/dobę) i 4,50 l (zakres 2,25 do 7,39 l). Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu u tych pacjentów wydają się podobne do tych obserwowanych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wykazano, że rytuksymab jest wysoce specyficzny dla antygenu CD20 na komórkach B. Badania toksyczności na małpach cynomolgus nie wykazali żadnych efektów innych niż spodziewane farmakologiczne zmniejszenie liczby limfocytów B w krwi obwodowej i tkance węzłów chłonnych.
Badania toksyczności ewolucyjnej przeprowadzono na małpach cynomolgus w dawkach do 100 mg/kg (leczenie w 20-50 dniach ciąży) i wykazały, że nie ma dowodów na toksyczność rytuksymabu na płód. farmakologię, która utrzymywała się aż do porodu i była związana ze zmniejszonymi poziomami IgG u dotkniętych chorobą noworodków.
Nie przeprowadzono standardowych testów w celu zbadania mutagenności, ponieważ testy te nie dotyczą tej cząsteczki. Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu określenia potencjalnego działania rakotwórczego rytuksymabu.
Nie przeprowadzono żadnych specjalnych badań w celu określenia wpływu rytuksymabu na płodność. Ogólnie w badaniach toksyczności na małpachcynomolgus nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na męskie lub żeńskie narządy rozrodcze.
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Cytrynianu sodowego
Polisorbat 80
Chlorek sodu
Wodorotlenek sodu
Kwas chlorowodorowy
Woda do wstrzykiwań
06.2 Niekompatybilność
Nie zaobserwowano niezgodności pomiędzy produktem MabThera a workami z polichlorku winylu lub polietylenu lub sprzętem do infuzji.
06.3 Okres ważności
30 miesięcy
Roztwór preparatu MabThera przygotowany do infuzji jest stabilny fizycznie i chemicznie przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, a następnie przez 12 godzin w temperaturze pokojowej.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie natychmiast zużyty, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem i zwykle nie należy ich przekraczać. 24 godziny w temperaturze między 2°C a 8°C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania po rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Fiolki z przezroczystego szkła typu I z korkiem z gumy butylowej zawierające 100 mg rytuksymabu w 10 ml. Opakowania po 2 fiolki.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
MabThera jest dostarczana w sterylnych, nie zawierających konserwantów, niepirogennych fiolkach jednorazowego użytku.
Zaaspirować w sterylnych warunkach wymaganą ilość produktu MabThera i rozcieńczyć do obliczonego stężenia 1 do 4 mg/ml rytuksymabu do worka infuzyjnego zawierającego sterylny, niepirogenny roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. ) lub 5% D-glukozy w wodzie. Aby wymieszać roztwór, powoli odwróć worek, aby uniknąć spienienia. Należy zadbać o zapewnienie sterylności przygotowanych roztworów. Ponieważ produkt leczniczy nie zawiera konserwantów przeciwdrobnoustrojowych ani środków bakteriostatycznych, należy przestrzegać technik aseptycznych. Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy przed podaniem sprawdzić wizualnie pod kątem obecności cząstek lub przebarwień.
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Roche Rejestracja ograniczona
6 Droga Sokoła
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Wielka Brytania
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
UE / 1/98/067/001
033315019
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 2 czerwca 1998 r.
Data ostatniego przedłużenia: 2 czerwca 2008 r.
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
11.0 W PRZYPADKU RADIOLEKÓW KOMPLETNE DANE DOTYCZĄCE WEWNĘTRZNEJ DOZYMETRII PROMIENIOWANIA
12.0 DLA RADIOLEKÓW, DODATKOWE INSTRUKCJE SZCZEGÓŁOWE DOTYCZĄCE PRZYGOTOWAWCZEGO PRZYGOTOWANIA I KONTROLI JAKOŚCI
