Składniki aktywne: Klopidogrel
Plavix 75 mg tabletki powlekane
Ulotki do opakowań Plavix są dostępne dla wielkości opakowań:- Plavix 75 mg tabletki powlekane
- Plavix 300 mg tabletki powlekane
Dlaczego stosuje się Plavix? Po co to jest?
Plavix zawiera klopidogrel i należy do grupy leków zwanych lekami przeciwpłytkowymi. Płytki krwi to mikroskopijne elementy krwi, które zlepiają się podczas krzepnięcia krwi. Zapobiegając temu zlepianiu, leki przeciwpłytkowe zmniejszają ryzyko powstawania zakrzepów krwi (zjawisko zwane zakrzepicą).
Plavix jest przyjmowany przez osoby dorosłe w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi (skrzeplin) w stwardniałych naczyniach krwionośnych (tętnicach), procesowi znanemu jako zakrzepica miażdżycowa, który może powodować zdarzenia zakrzepowe w miażdżycy (takie jak udar, zawał serca lub śmierć). Plavix został przepisany w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi i zmniejszenia ryzyka tych ciężkich zdarzeń, ponieważ:
- masz stan znany jako stwardnienie tętnic (zwany również miażdżycą), e
- miałeś wcześniej zawał serca, udar lub stan znany jako choroba tętnic obwodowych, lub
- u pacjenta występował wcześniej silny ból w klatce piersiowej, zwany „niestabilną dusznicą bolesną” lub „zawałem mięśnia sercowego” (atak serca). Aby leczyć ten stan, lekarz mógł umieścić stent w zablokowanej lub zwężonej tętnicy w celu przywrócenia przepływu krwi.Lekarz mógł również przepisać kwas acetylosalicylowy (substancję znajdującą się w wielu lekach stosowanych w celu łagodzenia bólu i obniżania gorączki, np. zapobiegają krzepnięciu krwi),
- pacjent ma nieregularne bicie serca, stan zwany „migotaniem przedsionków” i nie może przyjmować leków znanych jako „doustne antykoagulanty” (antagoniści witaminy K), które zapobiegają tworzeniu się nowych zakrzepów i rozwojowi już istniejących. Powiedziano Ci, że „doustne antykoagulanty” są skuteczniejsze niż kwas acetylosalicylowy lub skojarzone stosowanie leku Plavix i kwasu acetylosalicylowego w leczeniu tego schorzenia. Jeśli nie możesz przyjmować „doustnych leków przeciwzakrzepowych” i nie masz zwiększonego ryzyka krwawienia, lekarz mógł przepisać Plavix z kwasem acetylosalicylowym.
Przeciwwskazania Kiedy nie należy stosować leku Plavix
Nie przyjmować leku Plavix
- Jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na klopidogrel lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
- Jeśli masz aktywne krwawienie, takie jak wrzód żołądka lub krwawienie w okolicy mózgu.
- Jeśli masz ciężką chorobę wątroby.
Jeśli uważasz, że którekolwiek z powyższych dotyczy Ciebie lub jeśli masz jakiekolwiek wątpliwości, skonsultuj się z lekarzem przed zastosowaniem leku Plavix.
Środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ważne przed przyjęciem leku Plavix
Jeśli wystąpi którakolwiek z sytuacji wymienionych poniżej, przed przyjęciem leku Plavix należy poinformować o tym lekarza:
- jeśli u pacjenta występuje ryzyko krwawienia, takie jak: - stan chorobowy stwarzający ryzyko krwawienia wewnętrznego (taki jak „wrzód żołądka) - choroba krwi powodująca skłonność do krwawienia wewnętrznego (krwawienie wewnątrz jakiejkolwiek tkanki, organu lub ciała stawu) - niedawny poważny uraz - niedawna operacja (w tym chirurgia stomatologiczna) - operacja (w tym chirurgia stomatologiczna) zaplanowana na najbliższe 7 dni
- jeśli u pacjenta wystąpił zakrzep w tętnicy mózgowej (udar niedokrwienny), który wystąpił w ciągu ostatnich 7 dni
- jeśli u pacjenta występuje choroba nerek lub wątroby
- jeśli kiedykolwiek wystąpiła alergia lub reakcja na jakikolwiek lek stosowany w leczeniu choroby
Podczas przyjmowania leku Plavix:
- Należy poinformować lekarza o konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego (w tym chirurgii stomatologicznej)
- Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi stan chorobowy (znany również jako zakrzepowa plamica małopłytkowa lub PTT), który obejmuje gorączkę i siniaki pod skórą w postaci czerwonych kropek, z lub bez niewyjaśnionego skrajnego zmęczenia, splątania, zażółcenia skóry lub oczu ( żółtaczka) (patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”)
- Jeśli skaleczysz się lub zranisz, zatrzymanie krwawienia może potrwać dłużej niż zwykle. Wynika to ze sposobu działania leku, ponieważ zapobiega on tworzeniu się zakrzepów krwi. W przypadku drobnych skaleczeń i urazów, takich jak skaleczenie się lub golenie, zwykle nie stanowi to problemu. Jeśli jednak pacjent obawia się krwawienia, powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”).
- Lekarz może zlecić badania krwi
Dzieci i młodzież
Nie należy podawać tego leku dzieciom, ponieważ nie jest skuteczny.
Interakcje Jakie leki lub pokarmy mogą zmienić działanie Plavix
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent przyjmuje, ostatnio przyjmował lub może przyjmować jakiekolwiek inne leki, nawet te wydawane bez recepty.
Niektóre leki mogą wpływać na stosowanie leku Plavix lub odwrotnie.
Należy dokładnie powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje:
- doustne leki przeciwzakrzepowe, leki zmniejszające krzepliwość krwi,
- niesteroidowy lek przeciwzapalny, ogólnie stosowany w leczeniu bolesnych i/lub zapalnych stanów mięśni lub stawów,
- heparyna lub jakikolwiek inny lek do wstrzykiwań stosowany w celu zmniejszenia krzepliwości krwi,
- omeprazol, esomeprazol lub cymetydyna, leki stosowane w leczeniu dolegliwości żołądkowych,
- flukonazol, worykonazol, cyprofloksacyna lub chloramfenikol, leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych lub grzybiczych,
- karbamazepina lub okskarbazepina, leki stosowane w leczeniu niektórych postaci padaczki,
- tyklopidyna, inne leki przeciwpłytkowe,
- selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (w tym między innymi fluoksetyna lub fluwoksamina), leki zwykle stosowane w leczeniu depresji,
- moklobemid, lek stosowany w leczeniu depresji.
Jeśli u pacjenta wystąpił silny ból w klatce piersiowej (niestabilna dusznica bolesna lub zawał serca), mógł zostać przepisany Plavix w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, substancją znajdującą się w wielu lekach stosowanych w celu łagodzenia bólu i obniżania gorączki. Sporadyczne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (nie więcej niż 1000 mg w ciągu 24 godzin) nie powinno na ogół powodować problemów, ale przedłużone stosowanie w innych okolicznościach należy omówić z lekarzem.
Plavix z jedzeniem i piciem
Plavix można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
Ostrzeżenia Ważne jest, aby wiedzieć, że:
Ciąża i karmienie piersią
Lepiej nie przyjmować tego leku w czasie ciąży.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że jest w ciąży, powinna powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie przed przyjęciem leku Plavix. Jeśli zajdziesz w ciążę podczas przyjmowania leku Plavix, natychmiast skonsultuj się z lekarzem, ponieważ nie zaleca się przyjmowania leku Plavix w czasie ciąży.
Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania tego leku. Jeśli karmisz piersią lub planujesz karmić piersią, przed zażyciem tego leku skonsultuj się z lekarzem.
Przed zażyciem jakiegokolwiek leku należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty.
Prowadzenie i używanie maszyn
Jest mało prawdopodobne, aby Plavix wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Plavix zawiera laktozę
Jeśli lekarz powiedział Ci, że masz „nietolerancję niektórych cukrów (np. laktozy), przed zażyciem tego leku skonsultuj się z lekarzem.
Plavix zawiera uwodorniony olej rycynowy
Może to spowodować rozstrój żołądka lub biegunkę.
Dawka, sposób i czas podawania Jak stosować Plavix: dawkowanie
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty.
W razie wątpliwości skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą. Jeśli u pacjenta wystąpił silny ból w klatce piersiowej (niestabilna dławica piersiowa lub zawał serca), lekarz może przepisać na początku leczenia 300 mg leku Plavix (1 tabletka 300 mg lub 4 tabletki po 75 mg). jedna tabletka 75 mg leku Plavix na dobę, przyjmowana doustnie z posiłkiem lub bez posiłku, o tej samej porze każdego dnia.
Plavix należy przyjmować tak długo, jak lekarz uzna to za konieczne.
Przedawkowanie Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Plavix
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Plavix
Skontaktuj się z lekarzem lub pogotowiem najbliższego szpitala ze względu na ryzyko zwiększonego krwawienia.
Pominięcie przyjęcia leku Plavix
Jeśli zapomnisz przyjąć dawkę, ale przypomnisz sobie o tym w ciągu 12 godzin od zwykłej pory, zażyj jedną tabletkę natychmiast, a następną o zwykłej porze.
Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, należy po prostu przyjąć zwykłą dawkę o zwykłej porze.Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.
W przypadku opakowań zawierających 7, 14, 28 i 84 tabletki można sprawdzić dzień przyjęcia ostatniej tabletki leku Plavix, sprawdzając kalendarz wydrukowany na blistrze.
Przerwanie stosowania leku Plavix
Nie należy przerywać leczenia, chyba że tak zaleci lekarz. Przed przerwaniem należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.
W przypadku dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Skutki uboczne Jakie są skutki uboczne Plavix?
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli:
- gorączka, oznaki infekcji lub silne osłabienie. Działania te mogą być spowodowane rzadkim spadkiem liczby niektórych komórek krwi
- objawy problemów z wątrobą, takie jak zażółcenie skóry i (lub) oczu (żółtaczka), z krwawieniem lub bez krwawienia, które objawia się pod skórą jako czerwone, punktowe kropki i (lub) splątanie (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”)
- obrzęk ust lub zaburzenia skórne, takie jak wysypka, świąd, pęcherze skórne. Mogą to być objawy reakcji alergicznej.
Najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym podczas stosowania leku Plavix jest krwawienie. Krwawienie może objawiać się krwawieniem z żołądka lub jelit, siniakami, siniakami (nietypowe krwawienie lub zasinienie pod skórą), krwawieniem z nosa, krwią w moczu. W kilku przypadkach krwawieniem do oka, krwotoku śródczaszkowego, płuc i stawów.
Jeśli wystąpi przedłużone krwawienie podczas przyjmowania leku Plavix
Jeśli skaleczysz się lub zranisz, zatrzymanie krwawienia może potrwać dłużej niż zwykle. Wynika to ze sposobu działania leku, ponieważ zapobiega on tworzeniu się zakrzepów krwi. W przypadku drobnych skaleczeń i urazów, takich jak skaleczenie się lub golenie, zwykle nie stanowi to problemu. Jednakże, jeśli pacjent obawia się krwawienia, powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
Inne skutki uboczne obejmują:
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 pacjentów):
Biegunka, ból brzucha, niestrawność lub zgaga.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 pacjentów):
Ból głowy, wrzód żołądka, wymioty, nudności, zaparcia, nadmiar gazów w żołądku lub jelitach, wysypka, swędzenie, zawroty głowy, mrowienie i drętwienie.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 1000 pacjentów):
Zawrót głowy.
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 pacjentów):
Żółtaczka silny ból brzucha z bólem pleców lub bez; gorączka, trudności w oddychaniu, czasami połączone z kaszlem; uogólnione reakcje alergiczne (na przykład rozległe uczucie gorąca z nagłym ogólnym złym samopoczuciem aż do omdlenia); obrzęk w jamie ustnej; pęcherze skóry; alergia skórna; ból w jamie ustnej (zapalenie jamy ustnej); spadek ciśnienia krwi; dezorientacja; halucynacje; ból stawu; ból mięśni; zmiany w smaku.
Ponadto lekarz mógł zauważyć zmiany w badaniach krwi i moczu.
Zgłaszanie skutków ubocznych
W przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Obejmuje to wszelkie możliwe działania niepożądane niewymienione w tej ulotce.
Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Zgłaszanie działań niepożądanych może pomóc w uzyskaniu większej ilości informacji na temat bezpieczeństwa tego leku.
Wygaśnięcie i przechowywanie
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Zapoznaj się z warunkami przechowywania wskazanymi na opakowaniu zewnętrznym. Jeśli Plavix jest dostarczany w blistrach z PVC/PVDC/aluminium, przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Jeżeli Plavix jest dostarczany w blistrach aluminiowych/aluminiowych, produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
Nie stosować tego leku, jeśli widoczne są oznaki zepsucia.
Nie należy wyrzucać żadnych leków do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa.Pomoże to chronić środowisko.
Skład i postać farmaceutyczna
Co zawiera Plavix
Substancją czynną jest klopidogrel. Każda tabletka zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu).
Pozostałe składniki to (patrz punkt 2 „Plavix zawiera laktozę” i „Plavix zawiera uwodorniony olej rycynowy”):
- Rdzeń tabletki: mannitol (E421), uwodorniony olej rycynowy, celuloza mikrokrystaliczna, makrogol 6000 i niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza,
- Otoczka tabletki: laktoza jednowodna (cukier mleczny), hypromeloza (E464), triacetyna (E1518), czerwony tlenek żelaza (E172), dwutlenek tytanu (E171)
- Środek polerujący: wosk Carnauba.
Jak wygląda Plavix i co zawiera opakowanie
Plavix 75 mg tabletki powlekane są okrągłe, obustronnie wypukłe, koloru różowego, z wytłoczoną liczbą „75” po jednej stronie i liczbą „1171” po drugiej stronie Plavix jest dostarczany w pudełkach tekturowych zawierających:
- 7, 14, 28, 30, 84, 90 i 100 tabletek w blistrze PVC/PVDC/aluminium lub blistrze aluminium/aluminium,
- 50x1 tabletek w blistrach PVC/PVDC/Aluminium lub perforowanych blistrach jednodawkowych z aluminium. Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
Ulotka pakietu źródłowego: AIFA (Włoska Agencja Leków). Treść opublikowana w styczniu 2016 r. Przedstawione informacje mogą być nieaktualne.
Aby mieć dostęp do najbardziej aktualnej wersji, warto wejść na stronę AIFA (Włoskiej Agencji Leków). Zastrzeżenie i przydatne informacje.
01.0 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
PLAVIX 75 MG TABLETKI POWLEKANE FOLIĄ
02.0 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
każda tabletka powlekana zawiera 3 mg laktozy i 3,3 mg uwodornionego oleju rycynowego.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
03.0 POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
Różowa, okrągła, dwustronnie wypukła grawerowana liczba „75” z jednej strony i „1171” z drugiej.
04.0 INFORMACJE KLINICZNE
04.1 Wskazania terapeutyczne
Zapobieganie zdarzeniom miażdżycowym
Klopidogrel jest wskazany w:
• Dorośli pacjenci z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), udarem niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) lub potwierdzoną chorobą tętnic obwodowych
• Dorośli pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym:
- ostry zespół wieńcowy bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamków Q), w tym pacjenci poddawani wszczepianiu stentu po przezskórnej interwencji wieńcowej w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA).
- ostry zespół wieńcowy z uniesieniem odcinka ST w związku z ASA u pacjentów z farmakoterapią kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego.
Zapobieganie incydentom zakrzepowo-miażdżycowym i zakrzepowo-zatorowym w migotaniu przedsionków
Klopidogrel w skojarzeniu z ASA jest wskazany w zapobieganiu incydentom miażdżycowo-zakrzepowym i zakrzepowo-zatorowym, w tym udarowi mózgu u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy mają co najmniej jeden czynnik ryzyka incydentów naczyniowych, nienadających się do leczenia antagonistami witaminy K. (AVK) i którzy mają niskie ryzyko krwawienia.
Więcej informacji znajduje się w sekcji 5.1.
04.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
• Dorośli i populacja starsza
Klopidogrel podaje się w pojedynczej dawce 75 mg na dobę.
U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:
- ostry zespół wieńcowy bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamków Q): Leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg, a następnie kontynuować w dawce 75 mg raz na dobę (w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) 75 mg -325 mg dziennie). Ponieważ wyższe dawki ASA są skorelowane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się, aby dawka ASA nie przekraczała 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został formalnie ustalony. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie przez okres do 12 miesięcy, a maksymalne korzyści zaobserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1).
- Ostry zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce 75 mg na dobę, zaczynając od dawki nasycającej 300 mg w skojarzeniu z ASA, z lekami trombolitycznymi lub bez. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat klopidogrel należy rozpoczynać bez dawki nasycającej. Terapię skojarzoną należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. W tym przypadku nie badano korzyści ze skojarzenia klopidogrelu z ASA powyżej czterech tygodni (patrz punkt 5.1).
U pacjentów z migotaniem przedsionków klopidogrel można podawać w pojedynczej dawce 75 mg na dobę. Leczenie ASA (75-100 mg na dobę) należy rozpocząć i kontynuować w skojarzeniu z klopidogrelem (patrz punkt 5.1).
W przypadku pominięcia dawki:
- w ciągu 12 godzin od zaplanowanego przyjęcia: pacjent powinien przyjąć dawkę natychmiast, a następną o zwykłej porze.
- jeśli minęło więcej niż 12 godzin: pacjent powinien przyjąć następną dawkę o zwykłej porze i nie powinien przyjmować dawki podwójnej.
• Populacja pediatryczna
Klopidogrel nie powinien być stosowany u dzieci ze względu na obawy dotyczące skuteczności. (patrz punkt 5.1)
• Niewydolność nerek
Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.4).
• Niewydolność wątroby
Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którzy mogą mieć skazę krwotoczną, jest ograniczone (patrz punkt 4.4).
Sposób podawania
Stosowanie doustne.
Tabletkę można przyjmować niezależnie od posiłków.
04.3 Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 2 lub 6.1.
• Ciężka niewydolność wątroby.
• Trwające krwawienia patologiczne, takie jak np. w obecności wrzodu trawiennego lub krwotoku śródczaszkowego.
04.4 Specjalne ostrzeżenia i odpowiednie środki ostrożności dotyczące stosowania
Krwawienia i patologie hematologiczne
Ze względu na ryzyko krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych, należy natychmiast rozważyć wykonanie pełnej morfologii krwi i (lub) innych odpowiednich badań, ilekroć podczas leczenia wystąpią objawy kliniczne sugerujące krwawienie (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których może występować zwiększone ryzyko krwawienia po urazie, zabiegu chirurgicznym lub w innych stanach patologicznych oraz u pacjentów leczonych ASA, heparyną, inhibitorami glikoprotein IIb/IIIa lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym COX -2 inhibitory lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) Pacjenci powinni być ściśle obserwowani pod kątem jakichkolwiek oznak krwawienia, w tym krwawienia utajonego, szczególnie w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia i (lub) po zabiegach kardiologicznych interwencje inwazyjne lub chirurgiczne. Nie zaleca się równoczesnego podawania klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych, ponieważ może to spowodować nasilenie krwawienia (patrz punkt 4.5).
Jeśli pacjent ma zostać poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, w przypadku którego działanie przeciwpłytkowe jest czasowo niewskazane, stosowanie klopidogrelu należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem.Przed poddaniem się jakimkolwiek operacjom i przed przyjęciem nowego.. Leki Pacjenci powinni poinformować swojego lekarza i stomatologa, że są leczony klopidogrelem. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i należy go stosować ostrożnie u pacjentów ze zmianami podatnymi na krwawienia (zwłaszcza w przewodzie pokarmowym i wewnątrzgałkowym).
Pacjentów należy pouczyć, że stosowanie klopidogrelu (w monoterapii lub w skojarzeniu z ASA) może przedłużyć krwawienie i że powinni informować lekarza o każdym nieprawidłowym krwawieniu (lokalizacja lub czas trwania), które może wystąpić.
Zakrzepowa plamica małopłytkowa (PTT)
Bardzo rzadko po zastosowaniu klopidogrelu, czasami po krótkiej ekspozycji, zgłaszano zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP), która charakteryzuje się małopłytkowością i mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną związaną z zaburzeniami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką.
TTP jest stanem potencjalnie śmiertelnym, który wymaga natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.
Nabyta hemofilia
Zgłaszano nabytą hemofilię po zastosowaniu klopidogrelu. W przypadku izolowanego wydłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) z trwającym krwawieniem lub bez niego należy rozważyć hemofilię nabytą.Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być leczeni przez lekarzy specjalistów.Leczenie klopidogrelem należy przerwać.
Niedawny udar niedokrwienny
Ze względu na brak danych nie można zalecać klopidogrelu w ciągu pierwszych 7 dni po ostrym udarze niedokrwiennym.
Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetyka: Gdy klopidogrel jest podawany w zalecanej dawce pacjentom ze słabym metabolizmem CYP2C19, tworzenie aktywnego metabolitu klopidogrelu jest zmniejszone, a wpływ na czynność płytek krwi jest niewielki.Dostępne są testy identyfikujące genotyp CYP2C19 pacjenta.
Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do aktywnego metabolitu przez CYP2C19, oczekuje się, że stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność tego enzymu doprowadzi do zmniejszenia farmakologicznego stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji jest niepewne. Jako środek ostrożności, należy odradzać jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (wykaz inhibitorów CYP2C19 patrz punkt 4.5; patrz także punkt 5.2).
Reakcje krzyżowe między tienopirydynami
Pacjentów należy zbadać pod kątem nadwrażliwości na tienopirydyny w wywiadzie (takie jak klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), ponieważ zgłaszano reakcje krzyżowe na tienopirydyny (patrz punkt 4.8 „Działania niepożądane”). Tienopirydyny mogą powodować umiarkowane do ciężkich reakcje alergiczne, takie jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe, takie jak małopłytkowość i neutropenia. Pacjenci, u których wcześniej wystąpiła reakcja alergiczna i (lub) hematologiczna na jedną tienopirydynę, mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia tej samej lub „innej reakcji” na inną tienopirydynę. Zaleca się monitorowanie objawów nadwrażliwości u pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny.
Niewydolność nerek
Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu klopidogrelu u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone, dlatego klopidogrel należy stosować u tych pacjentów ostrożnie (patrz punkt 4.2).
Niewydolność wątroby
Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu klopidogrelu jest ograniczone u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których może występować skaza krwotoczna, dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).
Substancje pomocnicze
Plavix zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem Lapp-laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować leku.
Ten lek zawiera uwodorniony olej rycynowy, który może powodować rozstrój żołądka i biegunkę.
04.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji
Doustne antykoagulanty: nie zaleca się jednoczesnego podawania klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych, ponieważ może to spowodować nasilenie krwawienia (patrz punkt 4.4). Chociaż podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie zmieniło farmakokinetyki S-warfaryny ani międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów długotrwale leczonych warfaryną, jednoczesne podawanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia. niezależny wpływ na hemostazę.
Inhibitory glikoproteiny IIb / IIIa: klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa (patrz punkt 4.4).
Kwas acetylosalicylowy (ASA) : ASA nie modyfikuje indukowanego przez klopidogrel hamowania agregacji płytek krwi indukowanej przez ADP; jednak klopidogrel nasila działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne podawanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie powodowało istotnego dalszego wydłużenia czasu krwawienia wywołanego klopidogrelem. Możliwe są interakcje farmakodynamiczne między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4). Jednak klopidogrel i ASA podawano jednocześnie przez okres do 1 roku (patrz punkt 5.1).
Heparyna: W badaniu klinicznym przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach po podaniu klopidogrelu modyfikacja dawki heparyny nie była konieczna ani nie zmienił się wpływ heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Możliwe są interakcje farmakodynamiczne między klopidogrelem i heparyną, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4).
Trombolityki: Bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych specyficznych dla fibryny lub niefibryny i heparyn badano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego.
Częstość występowania klinicznie istotnych krwawień była podobna do obserwowanej podczas podawania leków trombolitycznych i heparyny razem z ASA (patrz punkt 4.8).
NLPZ: w badaniu klinicznym przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu powodowało nasilenie utajonego krwawienia z przewodu pokarmowego.
Jednak ze względu na brak badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie jasne, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego w przypadku wszystkich NLPZ. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania NLPZ, w tym inhibitorów COX-2 i klopidogrelu (patrz punkt 4.4).
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): Ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania SSRI z klopidogrelem.
Inne terapie towarzyszące:
Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do aktywnego metabolitu przez CYP2C19, oczekuje się, że stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność tego enzymu doprowadzi do zmniejszenia farmakologicznego stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji jest niepewne. Jako środek ostrożności, należy odradzać jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Produkty lecznicze hamujące CYP2C19 obejmują omeprazol i esomeprazol, fluwoksaminę, fluoksetynę, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidynę, cyprofloksacynę, cymetydynę, karbamazepinę, oksykarbazepinę i chloramfenikol.
Inhibitory pompy protonowej (PPI)
Podawanie omeprazolu w pojedynczej dawce 80 mg/dobę oraz klopidogrelu jednocześnie iw odstępie 12 godzin zmniejszyło ekspozycję na aktywny metabolit o 45% (dawka nasycająca) i o 40% (dawka podtrzymująca). zmniejszenie hamowania agregacji płytek krwi o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca) podobne interakcje.
Zarówno w badaniach klinicznych, jak i obserwacyjnych zgłoszono sprzeczne dane dotyczące implikacji klinicznych tej interakcji farmakokinetycznej (PK)/farmakodynamicznej (PD) w odniesieniu do poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jako środek ostrożności, należy odradzać jednoczesne stosowanie omeprazolu i esomeprazolu (patrz punkt 4.4).
Mniejsze zmniejszenie ekspozycji na metabolity obserwowano w przypadku pantoprazolu i lanzoprazolu.
Stężenie aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszyło się o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca) podczas jednoczesnego leczenia pantoprazolem w dawce 80 mg raz na dobę. Wiązało się to ze zmniejszeniem średniego hamowania agregacji płytek odpowiednio o 15% i 11%. Wyniki te wskazują, że klopidogrel może być podawany z pantoprazolem.
Nie ma dowodów na to, że inne produkty lecznicze zmniejszające kwasowość żołądka, takie jak blokery receptora H2 (z wyjątkiem cymetydyny, która jest inhibitorem CYP2C19) lub leki zobojętniające sok żołądkowy, wpływają na działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu.
Inne leki:
Przeprowadzono kilka innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi równoczesnymi terapiami w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych.
Nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakodynamicznych, gdy klopidogrel podawano z atenololem lub nifedypiną w monoterapii lub w skojarzeniu. Ponadto jednoczesne podawanie fenobarbitalu lub estrogenu nie wpływało znacząco na aktywność farmakodynamiczną klopidogrelu.
Jednoczesne podawanie z klopidogrelem nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny i teofiliny. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie wpływają na wchłanianie klopidogrelu.
Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoinę i tolbutamid metabolizowane przez CYP2C9 można bezpiecznie podawać jednocześnie z klopidogrelem.
Oprócz opisanych powyżej informacji dotyczących określonych interakcji leków, nie przeprowadzono badań interakcji z klopidogrelem i niektórymi lekami powszechnie podawanymi pacjentom z miażdżycową chorobą zakrzepową. Jednak pacjenci włączeni do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali jednocześnie kilka leków, w tym leki moczopędne, beta-blokery, inhibitory ACE, blokery kanałów wapniowych, leki obniżające poziom cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe i antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa bez dowody klinicznie istotnych negatywnych interakcji.
04.6 Ciąża i laktacja
Ciąża
Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących narażenia na klopidogrel podczas ciąży, jako środek ostrożności lepiej jest nie stosować klopidogrelu podczas ciąży.
Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).
Czas karmienia
Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel przenika do mleka. Ze względów ostrożności nie należy kontynuować karmienia piersią podczas leczenia preparatem Plavix.
Płodność
W badaniach na zwierzętach klopidogrel nie wykazywał zaburzeń płodności.
04.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Klopidogrel nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
04.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Klopidogrel oceniano pod kątem bezpieczeństwa u ponad 44 000 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniach klinicznych, w tym ponad 12 000 leczonych przez 1 rok lub dłużej. W badaniu CAPRIE klopidogrel w dawce 75 mg/dobę był ogólnie porównywalny z ASA 325 mg/dobę, niezależnie od wieku, płci i rasy pacjentów.Klinicznie istotne działania niepożądane obserwowane w badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A są omówione poniżej.
Oprócz doświadczeń z badań klinicznych spontanicznie zgłaszano działania niepożądane.
Krwawienie jest najczęściej zgłaszaną reakcją zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, gdzie zgłaszano je głównie podczas pierwszego miesiąca leczenia.
W badaniu CAPRIE, zarówno u pacjentów leczonych klopidogrelem, jak i ASA, całkowita częstość występowania jakichkolwiek krwawień wyniosła 9,3%.Częstość ciężkich przypadków była podobna dla klopidogrelu i ASA.
W badaniu CURE nie było nadmiernego dużego krwawienia po klopidogrelu z ASA w ciągu 7 dni po pomostowaniu aortalno-wieńcowym u pacjentów, którzy przerwali leczenie na więcej niż 5 dni przed zabiegiem chirurgicznym. 9,6% dla klopidogrelu plus ASA i 6,3% dla placebo plus ASA.
W badaniu CLARITY zaobserwowano ogólny wzrost liczby krwawień w grupie klopidogrelu plus ASA w porównaniu z grupą placebo plus ASA. Częstość występowania poważnych krwawień była podobna we wszystkich grupach, a wynik ten był spójny we wszystkich podgrupach pacjentów zdefiniowanych na podstawie charakterystyki wyjściowej oraz rodzaju terapii fibrynolitycznej lub heparyny.
W badaniu COMMIT ogólny odsetek poważnych krwawień pozamózgowych lub krwawień mózgowych był niski i podobny w obu grupach.
W badaniu ACTIVE-A ogólny odsetek poważnych krwawień był wyższy w grupie klopidogrelu + ASA niż w grupie placebo + ASA (6,7% vs 4,3%). Duże krwawienia były głównie pochodzenia pozaczaszkowego w obu grupach (5,3% w grupie klopidogrel + ASA; 3,5% w grupie placebo + ASA), głównie w przewodzie pokarmowym (3,5% vs 1,8%). Nadmierne krwawienie śródczaszkowe obserwowano w grupie klopidogrelu + ASA w porównaniu z grupą placebo + ASA (odpowiednio 1,4% vs 0,8%). Nie było statystycznie istotnych różnic między grupami w częstości krwawień prowadzących do zgonu (1,1% w grupie klopidogrelu + ASA i 0,7% w grupie placebo + ASA) i udaru krwotocznego (odpowiednio 0,8% i 0,6%).
Tabela działań niepożądanych
W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych lub zgłaszane spontanicznie. Ich częstotliwość określa się za pomocą następujących konwencji: powszechne (≥1/100,
* Informacje dotyczące klopidogrelu z częstością „nieznana”.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, które występują po dopuszczeniu leku do obrotu, jest ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka leku. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania. „Załącznik V.
04.9 Przedawkowanie
Przedawkowanie klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i wynikających z tego powikłań krwotocznych. W przypadku zaobserwowania krwawienia należy rozważyć odpowiednie leczenie.
Nie jest znane antidotum na farmakologiczne działanie klopidogrelu.Gdy wymagana jest szybka korekta przedłużonego czasu krwawienia, przetoczenie płytek krwi może odwrócić działanie klopidogrelu.
05.0 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
05.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpłytkowe, z wyłączeniem heparyny.
Kod ATC: B01AC/04.
Mechanizm akcji
Klopidogrel jest prolekiem, jeden z jego metabolitów jest inhibitorem agregacji płytek krwi.
Aby wytworzyć aktywny metabolit, który hamuje agregację płytek, klopidogrel musi być metabolizowany przez enzymy CYP450.
Aktywny metabolit klopidogrelu selektywnie hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12, a w konsekwencji hamuje aktywację kompleksu glikoproteinowego GPIIb-IIIa za pośrednictwem ADP, a tym samym hamuje agregację płytek.
Ze względu na nieodwracalne wiązanie, płytki krwi wystawione na działanie klopidogrelu pozostają dotknięte przez resztę ich życia (około 7-10 dni), a powrót do prawidłowej czynności płytek następuje z przebiegiem zależnym od obrotu płytek. Agregacja płytek krwi indukowana przez agonistów innych niż ADP jest również hamowana przez blokowanie amplifikacji aktywacji płytek krwi z powodu uwolnionego ADP.
Ponieważ aktywny metabolit jest wytwarzany przez aktywność enzymów CYP450, z których niektóre są polimorficzne lub podlegają hamowaniu przez inne produkty lecznicze, nie u wszystkich pacjentów nastąpi odpowiednie hamowanie płytek krwi.
Właściwości farmakodynamiczne
Powtarzane dawki 75 mg dziennie powodowały wyraźne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek krwi od pierwszego dnia, hamowanie progresywnie narastało aż do ustabilizowania się między trzecim a siódmym dniem. W tym stanie stacjonarnym średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę wahał się od 40-60%. Agregacja płytek krwi i czas krwawienia stopniowo powracały do wartości wyjściowych, zwykle w ciągu 5 dni od zakończenia leczenia.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu oceniano w 5 badaniach z podwójnie ślepą próbą z udziałem ponad 88 000 pacjentów: badaniu CAPRIE porównującym klopidogrel i ASA oraz badania porównawcze CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A. w połączeniu z ASA i innymi standardowymi terapiami.
Świeży zawał mięśnia sercowego (MI), niedawno przebyty udar lub udokumentowana choroba tętnic obwodowych
W badaniu CAPRIE wzięło udział 19 185 pacjentów z zakrzepicą miażdżycową objawiającą się świeżym zawałem mięśnia sercowego (
Klopidogrel znacząco zmniejszył częstość występowania nowych zdarzeń niedokrwiennych (łączny „punkt końcowy” zawału mięśnia sercowego, udaru niedokrwiennego i zgonu naczyniowego) w porównaniu z ASA. (redukcja ryzyka względnego (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2 do 16,4]; p = 0,045), co odpowiada, na każde 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, 10 dodatkowym pacjentom [CI: 0 do 20], którzy byli zapobiec nowym zdarzeniom niedokrwiennym. Analiza całkowitej śmiertelności jako drugorzędowego punktu końcowego nie wykazała istotnej różnicy między klopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).
W „analizie podgrup przeprowadzonej w celu kwalifikacji patologii (zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i choroba tętnic obwodowych) korzyść okazała się bardziej spójna (osiągając istotność statystyczną przy p = 0,003) u pacjentów włączonych do badania z powodu choroby tętnic obwodowych (szczególnie u tych z wywiadem zawał mięśnia sercowego) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2) i mniej spójne (nieznamiennie różne od ASA) u pacjentów z udarem (RRR = 7,3%; CI: od - 5,7 do 18,7 [p = 0,258]). włączony do badania wyłącznie na podstawie niedawno przebytego zawału mięśnia sercowego, klopidogrel był liczbowo niższy, ale nie różnił się statystycznie od ASA (RRR = - 4,0%; CI: - 22,5 do 11,7 [p = 0,639]) Ponadto analiza podgrup według wieku wskazują, że korzyści ze stosowania klopidogrelu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat były mniejsze niż u pacjentów w wieku ≤75 lat.
Ponieważ badanie CAPRIE nie zostało zaprojektowane do oceny skuteczności w poszczególnych podgrupach, nie jest jasne, czy różnice we względnej redukcji ryzyka dla różnych warunków kwalifikujących są rzeczywiste, czy przypadkowe.
Ostry zespół wieńcowy
Badanie CURE przeprowadzono u 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamków Q), u których w ciągu 24 godzin wystąpił ostatni epizod bólu w klatce piersiowej lub objawy zgodne z niedokrwieniem. Od pacjentów wymagano zmian w EKG odpowiadających nowemu niedokrwieniu lub podwyższeniu poziomu enzymów sercowych lub troponiny I lub T co najmniej 2 razy w stosunku do górnej granicy normy. 6259) lub placebo (N = 6303), oba podawane w skojarzeniu z ASA (75-325 mg raz na dobę) i innymi standardowymi terapiami Pacjenci byli leczeni przez okres do jednego roku.W badaniu CURE 823 pacjentów (6,6%) otrzymywało jednocześnie terapię antagonistów receptora GPIIb/IIIa Heparynę podawano u ponad 90% pacjentów, a względny odsetek Równoczesne leczenie heparyną nie miało istotnego wpływu na wynik między klopidogrelem a placebo.
Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar) wyniosła 582 (9,3%) w grupie klopidogrelu i 719 (11,4%) w grupie placebo, przy względnym zmniejszeniu ryzyka o 20% (95%). CI 10% do 28%; p = 0,00009) dla grupy klopidogrelu (17% względne zmniejszenie ryzyka u pacjentów leczonych zachowawczo, 29% podczas przezskórnej angioplastyki wieńcowej (PTCA) ze stentem lub bez i 10% podczas pomostowania aortalno-wieńcowego przeszczep (CABG) Nowym zdarzeniom sercowo-naczyniowym (pierwszorzędowy punkt końcowy) zapobiegano przy względnej redukcji ryzyka o 22% (CI: 8,6 do 33,4), 32% (CI: 12,8 do 46,4), 4% (CI: -26,9 do 26,7), 6% (CI: -33,5 do 34,3) i 14% (CI: -31,6 do 44,2) podczas przedziałów badania odpowiednio 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12 miesięcy. oprócz 3 miesięcznej kuracji, os podawane w grupie klopidogrelu + ASA nie uległo dalszemu zwiększeniu, podczas gdy ryzyko krwotoku utrzymywało się (patrz punkt 4.4).
Zastosowanie klopidogrelu w CURE wiązało się ze zmniejszeniem konieczności leczenia trombolitycznego (RRR = 43,3%; CI: 24,3% do 57,5%) oraz inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Liczba pacjentów, u których wystąpił jednocześnie pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar lub niedokrwienie oporne na leczenie) wyniosła 1035 (16,5%) w grupie klopidogrelu i 1187 (18,8%) w grupie placebo, przy względnym zmniejszeniu ryzyka o 14 % (95% CI 6% do 21%, p = 0,0005) dla grupy klopidogrelu. Ta korzyść była głównie determinowana przez statystycznie znamienne zmniejszenie „częstości zawałów mięśnia sercowego” [287 (4,6%) w grupie klopidogrelu i 363 ( 5,8%) w grupie placebo] Nie stwierdzono wpływu na częstość ponownych hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.
Wyniki uzyskane w populacjach o różnej charakterystyce (np. niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamków Q, niski lub wysoki poziom ryzyka, cukrzyca, potrzeba rewaskularyzacji, wiek, płeć itp.) okazały się zgodne z wynikami „Pierwotnego W szczególności w analizie post hoc 2172 pacjentów (17% całkowitej populacji badania CURE), którzy przeszli implantację stentu (Stent-CURE), dane wykazały istotne RRR wynoszące 26,2% na korzyść klopidogrelu. w porównaniu z placebo dla współpierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar) i istotne RRR wynoszące 23,9% dla drugiego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar lub niedokrwienie) Ponadto profil bezpieczeństwa klopidogrelu w tym podgrupa pacjentów nie wykazała żadnych szczególnych problemów, dlatego wyniki uzyskane w tej podgrupie są zgodne z wynikami ogólnymi. ssivi badania.
Obserwowana korzyść ze stosowania klopidogrelu była niezależna od stosowania innych ostrych i długotrwałych terapii sercowo-naczyniowych (takich jak heparyna/LMWH, antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa, leki hipolipemizujące, beta-adrenolityki i inhibitory ACE). niezależnie od dawki ASA (75-325 mg raz na dobę).
U pacjentów z ostrym MI z uniesieniem odcinka ST, bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu oceniano w 2 randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, CLARITY i COMMIT.
Do badania CLARITY włączono 3491 pacjentów, którzy zgłosili się w ciągu 12 godzin od wystąpienia MI z uniesieniem odcinka ST i byli kandydatami do leczenia trombolitycznego.Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka wysycająca 300 mg, a następnie 75 mg/dobę), n = 1752) lub placebo (n = 1739), oba w skojarzeniu z ASA (dawka wysycająca 150 do 325 mg, a następnie 75-162 mg/dobę), lek fibrynolityczny i, w razie potrzeby, heparyna. wystąpienie jednego z następujących zdarzeń: niedrożność tętnicy związana z zawałem, stwierdzona podczas koronarografii przed wypisem lub zgon lub nawrót MI przed koronarografią. MI do dnia 8. lub do wypisu ze szpitala.Populacja pacjentów obejmowała 19,7% kobiet i 29,2% pacjentów podmioty w wieku ≥ 65 lat. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (swoista fibryna: 68,7%, nieswoista fibryna: 31,1%), 89,5% heparyna, 78,7% beta-adrenolityki, 54,7% inhibitory ACE i 63% statyny.
Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiła 15% (15,0%) u pacjentów w grupie klopidogrelu i 21,7% u pacjentów w grupie placebo, przy bezwzględnym zmniejszeniu o 6,7% i zmniejszeniu ryzyka o 36% na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; grupy związane z zawałem serca Ta korzyść była spójna we wszystkich wcześniej określonych podgrupach, w tym wieku i płci, lokalizacji zawału i rodzaju podgrup fibrynolitycznych lub stosowanej heparyny.
Do badania COMMIT z układem czynnikowym 2x2 włączono 45 852 pacjentów, którzy zgłosili się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów zawału mięśnia sercowego, z potwierdzeniem nieprawidłowości w zapisie EKG (np. uniesienie odcinka ST, obniżenie odcinka ST lub zablokowanie). Lewa gałąź). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg/dobę, n = 22,961) lub placebo (n = 22,891) w skojarzeniu z ASA (162 mg/dobę) przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala. pierwsze wystąpienie nawrotu serca, udaru mózgu lub zgonu.Populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów w wieku ≥ 60 lat (26% ≥ 70 lat) i 54,5% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne.
Klopidogrel znacząco zmniejszył względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p = 0,029), a względne ryzyko połączenia ponownego zawału serca, udaru mózgu lub zgonu o 9% (p = 0,002), przy bezwzględnej redukcji o 0,5 odpowiednio % i 0,9%. Ta korzyść była zgodna z wiekiem, płcią i stosowaniem lub innymi środkami fibrynolitycznymi i była obserwowana już w ciągu pierwszych 24 godzin.
Migotanie przedsionków
Badania ACTIVE-W i ACTIVE-A, odrębne badania w ramach programu ACTIVE, obejmowały pacjentów z migotaniem przedsionków (AF), którzy posiadali co najmniej jeden czynnik ryzyka zdarzeń naczyniowych. Na podstawie kryteriów rekrutacyjnych lekarze włączali pacjentów do badania ACTIVE-W, jeśli kwalifikowali się do leczenia antagonistami witaminy K (AVK) (takimi jak warfaryna). Badanie ACTIVE-A obejmowało pacjentów, którzy nie mogli otrzymać leczenia AVK, ponieważ nie byli w stanie lub nie chcieli poddać się leczeniu.
W badaniu ACTIVE-W wykazano, że leczenie przeciwzakrzepowe antagonistami witaminy K było skuteczniejsze niż leczenie klopidogrelem i ASA.
ACTIVE-A (n = 7554) to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie porównujące klopidogrel 75 mg/dobę + ASA (N = 3772) z placebo + ASA (N = 3782). Zalecana dawka ASA wahała się od 75 do 100 mg/dobę. Pacjenci byli leczeni przez okres do 5 lat.
Pacjenci przydzieleni losowo do programu ACTIVE musieli mieć udokumentowane AF, m.in. Stałe AF lub co najmniej 2 epizody przerywanego AF, które wystąpiły w ciągu ostatnich 6 miesięcy i musiały mieć co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka:
• wiek ≥ 75 lat lub
• wiek od 55 do 74 lat e
- cukrzyca wymagająca farmakoterapii
- przebyty zawał serca lub udokumentowana choroba wieńcowa serca;
• jest leczony z powodu nadciśnienia układowego;
• przebyty udar, przemijający napad niedokrwienny (TIA) lub zatorowość systemowa poza OUN;
• dysfunkcja lewej komory z frakcją wyrzutową lewej komory
• udokumentowana obwodowa arteriopatia zarostowa.
Średni wynik CHADS2 wyniósł 2,0 (zakres 0-6).
Główne kryteria wykluczenia pacjentów obejmowały chorobę wrzodową udokumentowaną w ciągu ostatnich 6 miesięcy; poprzedni krwotok śródmózgowy; znaczna małopłytkowość (liczba płytek krwi
Siedemdziesiąt trzy procent (73%) pacjentów włączonych do badania ACTIVE-A nie kwalifikowało się do przyjęcia AVK po ocenie medycznej, niezdolności do przestrzegania INR (Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany), predyspozycji do upadku lub doznania urazu głowy lub specyficznego krwawienia ryzyko, w przypadku 26% pacjentów decyzja lekarza opierała się na niechęci pacjenta do VKA.
41,8% badanej populacji stanowiły kobiety. Średnia wieku wynosiła 71 lat, 41,6% pacjentów było w wieku ≥75 lat.Łącznie 23% pacjentów było leczonych lekami przeciwarytmicznymi, 52,1% beta-adrenolitykami, 54,6% inhibitorami ACE i 25% statynami.
Liczba pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy (czas do pierwszego udaru, zawału mięśnia sercowego, zatorowości pozaośrodkowej lub zgonu naczyniowego) wyniosła 832 pacjentów (22,1%) w grupie klopidogrelu + ASA i 924 pacjentów (24,4%) w grupie placebo + ASA (redukcja ryzyka względnego 11,1%; 95% CI 2,4% -19,1%; p = 0,013), głównie ze względu na dużą redukcję udar wystąpił u 296 pacjentów (7,8%) leczonych klopidogrelem + ASA i 408 pacjentów (10,8%) leczonych placebo + ASA (redukcja ryzyka względnego 28,4%; 95% CI, 16,8% -38,3%; p = 0,00001).
Populacja pediatryczna
W badaniu nad dawką inkrementacyjną 86 noworodków lub niemowląt do 24. miesiąca życia z ryzykiem zakrzepicy (PICOLO) oceniano klopidogrel w kolejnych dawkach 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg u noworodków i niemowląt oraz 0,15 mg/kg tylko u noworodków. Dawka 0,2 mg/kg osiągała średnie procentowe hamowanie 49,3% (agregacja płytek wywołana przez 5 mcM ADP), porównywalne do tej u dorosłych, którzy otrzymywali Plavix 75 mg/dobę. ), 906 pacjentów pediatrycznych (noworodków i niemowląt) z osłabioną wrodzoną sinicą serca z ogólnoustrojowym przeciekiem w tętnicy płucnej zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 0,2 mg/kg (n = 467) lub placebo (n = 439) z równoczesnym leczeniem podstawowym do czasu II fazy chirurgicznej.Średni czas między implantacją paliatywnej przecieku a pierwszym podaniem badanego leku wynosił 20 dni. Około 88% pacjentów otrzymywało jednocześnie ASA (od 1 do 23 mg/kg/dobę).Nie było istotnej różnicy między grupami pod względem złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego zgonu, zakrzepicy przetoki lub powiązanej interwencji sercowej przed 120. dniem życia po uważane za zakrzepowe (89 [19,1%] w grupie klopidogrelu i 90 [20,5%] w grupie placebo) (patrz punkt 4.2). nie było istotnej różnicy w częstości krwawień między grupami. W długoterminowej obserwacji bezpieczeństwa tego badania, 26 pacjentów z zastawką nadal założoną w wieku jednego roku otrzymywało klopidogrel do 18 miesiąca życia. Podczas tego długiego okresu obserwacji nie zauważono żadnych obaw dotyczących bezpieczeństwa.
Badania CLARINET i PICOLO przeprowadzono przy użyciu gotowego roztworu klopidogrelu. W badaniu względnej biodostępności u dorosłych klopidogrel w postaci roztworu wykazywał porównywalny stopień wchłaniania i nieco większą szybkość wchłaniania głównego (nieaktywnego) krążącego metabolitu niż licencjonowana tabletka.
05.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po pojedynczych i wielokrotnych dawkach doustnych 75 mg/dobę klopidogrel jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie leku jako takiego w osoczu (około 2,2-2,5 ng/ml po pojedynczej dawce doustnej 75 mg) występuje około 45 minut po podaniu. Wchłanianie wynosi co najmniej 50% na podstawie wydalania z moczem metabolitów klopidogrelu.
Dystrybucja
w vitrilub klopidogrel i jego główny (nieaktywny) metabolit wiążą się odwracalnie z białkami osocza ludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). Więź nie jest nasycalna in vitro w szerokim zakresie stężeń.
Biotransformacja
Klopidogrel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. In vitro I in vivoklopidogrel jest metabolizowany przez dwa główne szlaki metaboliczne: jeden, w którym pośredniczy esteraza prowadząca do hydrolizy do jego nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (85% krążących metabolitów) i drugi, w którym uczestniczy wiele cytochromów P450. Klopidogrel jest najpierw metabolizowany do pośredniego metabolitu 2-okso -klopidogrel Późniejsze przekształcenie 2-oksoklopidogrelu, metabolitu pośredniego, prowadzi do powstania aktywnego metabolitu, pochodnej tiolowej klopidogrelu. In vitro w tym szlaku metabolicznym pośredniczą CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Wyizolowany aktywny metabolit tiolowy w vitrilub wiąże się szybko i nieodwracalnie z receptorami płytkowymi, co w konsekwencji hamuje agregację płytek.
Po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 300 mg klopidogrelu, Cmax aktywnego metabolitu było dwukrotnie wyższe niż po podaniu dawki podtrzymującej 75 mg przez 4 dni. Cmax obserwuje się około 30 do 60 minut po podaniu.
Eliminacja
U ludzi po doustnym podaniu klopidogrelu znakowanego węglem 14C około 50% jest wydalane z moczem, a około 46% z kałem w ciągu 120 godzin po podaniu.Po podaniu pojedynczej dawki 75 mg klopidogrel ma okres półtrwania wynoszący około 6 Okres półtrwania w fazie eliminacji głównego krążącego (nieaktywnego) metabolitu wynosi osiem godzin po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki.
Farmakogenetyka
CYP2C19 bierze udział w tworzeniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i pośredniego metabolitu 2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu i działanie przeciwpłytkowe mierzone metodami agregacji płytek ex vivo, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.Allel CYP2C19*1 jest odpowiedzialny za w pełni funkcjonalny metabolizm, podczas gdy allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 nie działają. u Azjatów (99%) Inne allele związane z brakiem lub zmniejszonym metabolizmem są rzadsze i obejmują CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 i * 8. Osoby o słabym metabolizmie będą posiadały dwa niefunkcjonujące allele Opublikowane częstości dla CYP2C19 genotypy należące do osób słabo metabolizujących wynoszą około 2% dla rasy kaukaskiej, 4% dla rasy czarnej i 14% dla chińskiego. Dostępne są testy do identyfikacji genotypu CYP2C19 pacjenta.
W badaniu krzyżowym 40 zdrowych osób, po 10 osób z każdej z 4 grup metabolizujących CYP2C19 (bardzo szybko, intensywnie, średnio i wolno), oceniano odpowiedź farmakokinetyczną i przeciwpłytkową po zastosowaniu 300 mg klopidogrelu, a następnie 75 mg/dobę i 600 mg, a następnie 150 mg/dobę przez 5 dni (stan stacjonarny) dla każdej grupy. Nie było istotnej różnicy w ekspozycji na aktywny metabolit i średnim hamowaniu agregacji płytek (PAH) między osobami o bardzo szybkim, intensywnym i średnim metabolizmie. Odpowiedź przeciwpłytkowa po schemacie dawkowania 300 mg / 75 mg klopidogrelu była zmniejszona u osób słabo metabolizujących ze średnim PAH (5 μM ADP) o 24% (24 godziny) i 37% (dzień 5) w porównaniu z „ PAH stwierdzanym u osób intensywnie metabolizujących 39% (24 godziny) i 58% (dzień 5), a u osób średnio metabolizujących 37% (24 godziny) i 60% (dzień 5).
Gdy osoby słabo metabolizujące otrzymywały schemat dawkowania 600 mg/150 mg, ekspozycja na aktywny metabolit była wyższa niż ekspozycja obserwowana w grupie klopidogrelu 300 mg/75 mg. Ponadto PAH wyniosło 32% (24 godziny) i 61% (dzień 5), wartość wyższa niż obserwowana w grupie osób słabo metabolizujących leczonych schematem dawkowania 300 mg/75 mg i była podobna do pozostałych grup osób metabolizujących z udziałem CYP2C19 leczonych dawką 300 mg/75 mg Wyniki badań klinicznych nie pozwoliły ustalić odpowiedniej dawki dla tej populacji pacjentów.
Zgodnie z powyższymi wynikami, metaanaliza obejmująca 6 badań obejmujących łącznie 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie stacjonarnym wykazała zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit o 28% w przypadku osób o pośrednim metabolizmie i 72% w przypadku osób słabo metabolizujących. podczas gdy hamowanie agregacji płytek krwi (5 μM ADP) zmniejszyło się z różnicami w PAH wynoszącymi odpowiednio 5,9% i 21,4% w porównaniu z osobami intensywnie metabolizującymi.
Wpływ genotypu CYP2C19 na wyniki kliniczne u pacjentów leczonych klopidogrelem nie był oceniany w prospektywnych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. Istnieje jednak szereg retrospektywnych analiz oceniających ten wpływ u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla których dostępne są wyniki dotyczące genotypu : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) i ACTIVE-A (n = 601) oraz liczba opublikowanych kohort studia.
W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w 3 badaniach kohortowych (Collet, Sibbing, Giusti) połączona grupa pacjentów z umiarkowanym i powolnym metabolizmem wykazała większą częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie. do osób intensywnie metabolizujących.
W badaniu CHARISMA oraz w badaniu kohortowym (Simon) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń tylko u osób słabo metabolizujących w porównaniu z osobami intensywnie metabolizującymi.
W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń w oparciu o status metabolizmu.
Żadna z tych analiz nie miała odpowiedniej wielkości, aby wykryć różnice w wynikach u osób słabo metabolizujących.
Populacje specjalne
Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu jest nieznana w tych specjalnych populacjach.
Niewydolność nerek
Po wielokrotnych dawkach dobowych 75 mg/dobę klopidogrelu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min) hamowanie agregacji płytek wywołanej przez ADP było mniejsze (25%) niż obserwowane u osób zdrowych, wydłużenie czasu krwawienia było podobne do obserwowanego u zdrowych osób, które otrzymywały klopidogrel 75 mg na dobę. Ponadto tolerancja kliniczna była dobra u wszystkich pacjentów.
Niewydolność wątroby
Po wielokrotnych dawkach klopidogrelu 75 mg/dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby hamowanie agregacji płytek wywołanej przez ADP było podobne do obserwowanego u zdrowych osób.
Średnie wydłużenie czasu krwawienia również było podobne w obu grupach.
Wyścigi
Częstość występowania alleli CYP2C19 prowadzących do zmniejszonej i pośredniej aktywności metabolicznej CYP2C19 zależy od rasy/pochodzenia etnicznego (patrz Farmakogenetyka). Z piśmiennictwa dostępne są ograniczone dane dotyczące populacji azjatyckich umożliwiające ocenę klinicznego wpływu genotypowania tego CYP na zdarzenia kliniczne.
05.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nieklinicznych na szczurach i pawianach najczęściej obserwowanym działaniem była zmiana parametrów wątrobowych, która występowała w przypadku dawek co najmniej 25 razy większych niż odpowiadająca im dawka kliniczna 75 mg/dobę podawana ludziom i była konsekwencją wpływ na enzymy metaboliczne wątroby. Nie obserwowano wpływu klopidogrelu na wątrobowe enzymy metaboliczne u ludzi w dawkach terapeutycznych.
U szczurów i pawianów po podaniu bardzo dużych dawek zgłaszano słabą tolerancję żołądka (zapalenie żołądka, nadżerki żołądka i (lub) wymioty).
Nie zaobserwowano działania rakotwórczego po podawaniu klopidogrelu myszom przez 78 tygodni i szczurom przez 104 tygodnie do dawki 77 mg/kg/dobę (odpowiadającej co najmniej 25-krotności ekspozycji występującej przy dawce klinicznej 75 mg/dobę). w ludziach).
Klopidogrel oceniany w serii badań genotoksyczności w witro i w vivlub nie wykazywał żadnej aktywności genotoksycznej.
Klopidogrel nie wykazywał żadnego wpływu na płodność samców i samic szczurów i nie wykazywał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. Po podaniu szczurom w okresie laktacji klopidogrel powodował niewielkie opóźnienie w rozwoju potomstwa. Specyficzne badania farmakokinetyczne przeprowadzone ze znakowanym klopidogrelem wykazały, że główny związek i jego metabolity przenikają do mleka. W związku z tym nie można wykluczyć bezpośredniego (łagodna toksyczność) lub pośredniego (słaba smakowitość).
06.0 INFORMACJE FARMACEUTYCZNE
06.1 Zaróbki
Jądro:
mannitol (E421);
makrogol 6000;
celuloza mikrokrystaliczna;
Uwodorniony olej rycynowy;
niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza.
Powłoka:
hypromeloza (E464);
monohydrat laktozy;
triacetyna (E1518);
dwutlenek tytanu (E171);
czerwony tlenek żelaza (E172).
Środek do polerowania:
wosk karnauba.
06.2 Niekompatybilność
Nieistotne.
06.3 Okres ważności
3 lata.
06.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
W blistrach PVC/PVDC/Aluminium przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
W blistrach aluminium/aluminium ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
06.5 Rodzaj opakowania bezpośredniego i zawartość opakowania
Blistry PVC/PVDC/aluminium lub blistry aluminium/aluminium w pudełku tekturowym zawierającym 7, 14, 28, 30, 84, 90 i 100 tabletek powlekanych.
Blistry PVC/PVDC/aluminium lub perforowane blistry aluminiowe jednodawkowe w pudełku tekturowym zawierającym 50x1 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie rozmiary opakowań mogą być wprowadzone na rynek.
06.6 Instrukcje użytkowania i obsługi
Niewykorzystany lek i odpady pochodzące z tego leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
07.0 PODMIOT POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paryż
Francja
08.0 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU / 1/98/069 / 001a - Pudełko zawierające 28 tabletek powlekanych w blistrze PVC / PVDC / Al
034128013
EU / 1/98/069 / 001b - Pudełko zawierające 28 tabletek powlekanych w blistrze aluminiowo-aluminiowym
EU / 1/98/069 / 002a - Pudełko zawierające 50x1 tabletek powlekanych w blistrze PVC / PVDC / Al
034128025
EU / 1/98/069 / 002b - Pudełko zawierające 50x1 tabletek powlekanych w blistrze aluminiowo-aluminiowym
EU / 1/98/069 / 003a - Pudełko zawierające 84 tabletki powlekane w blistrach PVC / PVDC / Al
034128037
EU / 1/98/069 / 003b - Pudełko zawierające 84 tabletki powlekane w blistrze aluminiowo-aluminiowym
EU / 1/98/069 / 004a - Pudełko zawierające 100 tabletek powlekanych w blistrze PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 004b - Pudełko zawierające 100 tabletek powlekanych w blistrze aluminiowo-aluminiowym
EU / 1/98/069 / 005a - Pudełko zawierające 30 tabletek powlekanych w blistrze PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 005b - Pudełko zawierające 30 tabletek powlekanych w blistrze aluminiowo-aluminiowym
EU / 1/98/069 / 006a - Pudełko zawierające 90 tabletek powlekanych w blistrze PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 006b - Pudełko zawierające 90 tabletek powlekanych w blistrze aluminiowo-aluminiowym
EU / 1/98/069 / 007a - Pudełko zawierające 14 tabletek powlekanych w blistrze PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 007b - Pudełko zawierające 14 tabletek powlekanych w blistrze aluminiowo-aluminiowym
EU / 1/98/069 / 011a - Pudełko zawierające 7 tabletek powlekanych w blistrze PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 011b - Pudełko zawierające 7 tabletek powlekanych w blistrze aluminiowo-aluminiowym
09.0 DATA PIERWSZEGO ZEZWOLENIA LUB PRZEDŁUŻENIA ZEZWOLENIA
Data pierwszego zezwolenia: 15 lipca 1998 r.
Data ostatniego odnowienia: 15 lipca 2008
10.0 DATA ZMIAN TEKSTU
DCCE Październik 2015
